SNA: Parassimpático

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Introdução
2 divisões: Simpático e parassimpático (+ entérico, não abordado)
Parassimpático:
Posição: crânio-sacral
Gânglios: próximos aos órgãos
Fibras:
Pré: longa
Pós: curta
Neurotransmissores: colinérgico
Pré: acetilcolina
Pós: acetilcolina
Simpático:
Posição: tóraco-lombar
Gânglios: próximas à medula
Exceção: adrenal
Fibras:
Pré: curta
Pós: longa
Neurotransmissores: adrenérgico
Pré: acetilcolina
Pós: noradrenalina
Exceção: glândulas sudoríparas -> acetilcolina
Tecidos:
Maioria: ambos os sistemas com funções antagônicas
Exceções:
Apenas um sistema
Simpático: pele, tecido adiposo, fígado e vasos sanguíneos
Parassimpático: músculo ciliar do olho, musculatura brônquica (embora seja sensível a adrenalina) e musculatura lisa gastrointestinal
Ambos os sistemas com funções complementares
Pênis:
Simpático: ejaculação
Parassimpático: ereção
Glândulas salivares:
Simpático: saliva espessa (“boca seca”)
Parassimpático: saliva fluida
Parassimpático
Neurotransmissão
Metabolismo da ACh
Relação estrutura-função:
ACh = acetil + éster + (CH2)2 + amônio
Éster: facilmente hidrolisado pela AChE
Amônio: positivo, facilitando a ligação com a AChE
Síntese: a partir dos precussores colina e acetil-coA
Colina: micronutriente essencial que faz parte do complexo B de vitaminas
Captada do meio extracelular por meio do transportador colina transferase
Obs: esse transportador pode operar no sentido oposto, levando a um extravasamento de ACh
Acetil-coA: formada nas mitocôndrias pelo metabolismo energético
Colina + Acetil-coA: síntese de ACh por meio da enzima colina acetiltransferase (CAT)
Armazenamento:
Entra nas vesículas por meio do transportador vesicular para:
Regular a sua liberação
Garantir uma resposta rápida
Exocitose:
Despolarização da membrana: influxo de Na+ ou efluxo de K+
Ativação: canais de Ca2+ dependentes de voltagem
Ativação: proteínas SNARE
A sinaptotagmina liga-se ao Ca2+ e ativa e sinaptobrevina, ambas ligadas à vesícula
A vesícula ancora-se à sintaxina, presente na membrana, por meio da SNAP 25
Fenda sináptica:
Receptores:
Pré-sinápticos: feedback –
Mecanismo: ativa o receptor M2, o qual aciona uma proteína Gi que reduz o influxo de Ca2+
Pós-sinápticos: ativação
Acetilcolinesterase: ação muito rápida!
Localização: nas membranas pré e pós sinápticas
Destino dos produtos:
Colina: volta aos neurônios
Acetato: depurado
Intervindo na neurotransmissão:
Bloqueio de transportadores:
Colina-transferase: Hemicolínico*
Vesicular: Vesamicol* (ambos sem aplicação clínica*)
Proteínas SNARE:
Degradação de sinaptobrevina, sintaxina e SNAP 25: Toxina botulínica
Inibidores da AChE:
Anticolinesterásicos (Fisostigmina)
Antagonistas de receptores: 
Nicotínicos: Curare
Muscarínicos: Atropina
Receptores Muscarínicos:
Vias de sinalização
“Ímpares”: M1, M3 e M5
Cascata: 
Gq -> ativa PLC -> quebra PiP 2 em:
Ip3 (hidrossolúvel): segue para o citosol, onde segue para o retículo endoplasmático e promove a liberação de Ca2+
DAG (lipossolúvel): ativa a PKC, a qual fosforila e abre canais de Ca2+
Efeito:
Aumento da [Ca2+]i e ativação dos alvos
“Pares”: M2 e M4
Cascata: 
Gi -> inibe a adenilato ciclase -> redução de AMPc -> inativa a PKA, o que:
Fecha os canais de Ca2+ e reduzem seu influxo
Aumenta seu armazenamento pelo SERCA (canal do retículo endoplasmático)
Efeito:
Redução da [Ca2+]i e inativação dos alvos
Localizações e funções:
M1 (“neuronais”): + 
SNC (+++): excitação -> melhora da cognição
Sua disfunção está associada à demência
Neurônios periféricos (+): excitação
Células parietais/estômago (+): secreção de HCl
Mecanismo: redução da condutância ao K+
M2 (“cardíacos”): -
Coração (- -): redução do cronotropismo e do inotropismo
SNC (-): depressão -> tremor e hipotermia
Neurônio pré-sináptico centrais e periféricos (-): mecanismo de feedback –
Modulação pré-sináptica homotrópica -> A ACh impede a sua própria liberação
Mecanismo: aumento da condutância ao K+ e redução da mesma ao Ca2+
M3 (“glandulares/do músculo liso”): +
Glândulas exócrinas (++): secreção fluida
Músculo liso (++): contração
Tratos genitourinário, gastrointestinal, respiratório e olhos (mm. ciliares e constritor da pupila)
M. ciliar: acomodação do cristalino necessário para enxergar objetos próximos
M. constritor da pupila: miose e redução da pressão intraocular (aumenta a drenagem para o canal de Schlemm)
Agonista de M3 usado no tratamento de glaucoma
Endotélio (+): produção de NO
Mecanismo: aumento da [Ca2+]i
M4 e M5: - e +, respectivamente
SNC: depressão e excitação, respectivamente
Neurônio pré-sináptico: 
M4: feedback –
E o M5 ???
Considerações especiais:
SNC:
Temos 2 receptores que causam excitação (M1 e M5) e 2 que causam depressão (M2 e M4); contudo, predomina a excitação, pois o receptor M1 é amplamente distribuído pelo SNC
Vasos sanguíneos:
Tanto o endotélio quanto o músculo liso possuem receptores M3, mas possuem efeitos finais antagônicos
Endotélio: produção de NO e vasodilatação
Músculo liso: vasoconstrição
Contudo, predomina a resposta do endotélio, pois a ACh “acha” primeiro seus receptores (considerando uma liberação intravascular), gerando uma vasodilatação
Pacientes com disfunção endotelial -> ainda ocorre uma vasodilatação, mesmo que menos intensa
Os vasos sanguíneos NÃO possuem INERVAÇÃO PARASSIMPÁTICA
Sinalização celular:
M1 e M3: regulam a secreção de citocinas por linfócitos e outras células
M2 e M4: regulam a proliferação celular em diferentes situações
Agonistas muscarínicos
Alcalóides naturais: muscarina e pilocarpina
Ésteres de colina: 
Características:
São colinomiméticos, ou seja, alcaloides naturais modificados
Interagem com TODOS os receptores muscarínicos
Efeitos terapêuticos:
TGI e bexiga: Betanecol
Íleo paralítico pós-operatório
Retenção urinária pós-operatória ou por neuropatia diabética
Glândulas salivares: Pilocarpina
Xerostomia após tratamento radioterápico
Boca seca por baixa produção de saliva e mau hálito
Oftamologia: Pilocarpina
Reverter midríase pós-cirúrgica, causando miose rápida
Glaucoma: facilitar a drenagem do humor aquoso por contração dos músculos ciliar e esfíncter da pupila
Efeitos adversos:
M2: bradicardia e hipotensão
M3: 
Sudorese e lacrimejamento
Broncoespasmo
Contrações da bexiga
Cólicas intestinais e uterinas
Miose
Antagonistas muscarínicos:
Efeitos:
Inibição de secreções: M3
Deixa a pele e a boca muito secas
Aumento da frequência cardíaca: M2
Taquicardia moderada (80 – 90 bpm) por inibição do tônus vagal
Efeito mais pronunciado em pessoas jovens
Não afeta a pressão arterial
Efeitos oculares: M3
M. constritor da pupila (atropina): midríase e aumento da pressão intraocular
NÃO pode ser usado por pessoas que possuem glaucoma!
M. ciliar (atropina): cicloplegia (paralisia da acomodação) 
Efeitos sobre o trato gastrointestinal: M3 e M1
M3 (Atropina): Pequena redução da motilidade, quando esta está aumentada em condições patológicas (cólica)
M1 (Pirenzepina): inibição da secreção gástrica sem afetar outros sistemas
Efeitos sobre demais músulos lisos: M3
Árvore brônquica (atropina): impede a bronconstrição reflexa durante anestesia
Trato urinário: pequeno relaxamento, que facilita a diurese em pacientes com hipertonia da bexiga 
Efeitos sobre o SNC: M1, M2, M4 e M5
Excitatórios: inquietação, agitação, desorientação, aumento da temperatura corporal...
Intoxicação com atropina (ingestão de beladona): revertido com anticolinesterásicos (fisostigmina)
Usos terapêuticos:
Intoxicação com anticolinesterásicos: Atropina
Aliviar cólica (genitourinária, uterina ou renal): antiespasmódicos como a Escopolamina (Buscopan®)
Outros: não citados na aula
Adjuvante de anestesias (prevenção da contração e secreção brônquicas): Atropina
Broncodilatação em asma e bronquite: Tiotrópico
Midríase para exame oftalmoscópico: Tropicamida
Incontinência urinária (relaxamento da bexiga): Darifenacina
Antiespasmódicos:
Radiologia e endoscopia: Hioscina
Síndrome do cólon irritável ou doença diverticular do cólon: Dicicloverina
Bradicardia sinusal pós-infarto: Atropina
Efeitos adversos:
Taquicardia
Boca seca
Constipação
Midríase
Receptores Nicotínicos
Localização:
Junção neuromuscular
Neurônio pré-sináptico: mecanismo de feedback + (estimula sua própria liberação)
Neurônio pós-sináptico: contração muscular
Gânglios simpáticos, parassimpáticos e adrenal
Neurônios pós-sináptico: liberação de NOR, adrenalina ou ACh
SNC
Neurônio pré-sináptico: modula positiva ou negativamente a liberação de diversos neurotransmissores, como glutamato e dopamina
Estrutura
Pentâmero: a-b-d-a-y
Subunidades alpha: conservadas e onde se localiza o sítio de ligação
São necessárias 2 moléculas de Ach para ativar o canal
2 tipos:
Nm: placa motora do músculo esquelético
Nn: SNC, gânglios e suprarrenal
Aspectos funcionais:
São: canais iônicos (Na+) regulados por ligante (ACh)
Mecanismo: despolarizam a membrana (ppt ou PEPS) e ativam canais iônicos regulados por voltagem
Junção neuromuscular: potencial de placa motora (ppt)
Gânglios e SNC: potencial pós-sináptico excitaório (PEPS) rápido
Bloqueio por despolarização: a estimulação contínua de um receptor nicotínico muda a sua conformação para o estado inativo
Nesse caso, o agonista passa a atuar como um bloqueador despolarizamte
Seletividade: NÃO há diferença de seletividade da Ach por receptores nicotínicos e muscarínicos
Libração IV de Ach: ativa primeiro os muscarínicos por encontra-los primeiro
Bloqueadores ganglionares: não citados na aula!
Seletividade: atuam sobre os receptores nicotínicos neuronais (Nn) periféricos
Efeitos: bloqueiam todos os gânglios entéricos e autônomos
Hipotensão: vasodilatação acentuada, perda dos reflexos cardiovasculares
Hipotensão postural: queda abrupta da PA em posição ortostática por perda do reflexo venoconstritor
Hipotensão pós-exercício físico: que da PA após exercício físico por não ocorrer a adaptação dos leitos vasculares ao exercício (vasodilatação dos músculos acompanhada de vasoconstrição em outros locais)
Outros: inibição das secreções (gástrica, sudorípara e lacrimal), paralisia gastrintestinal e comprometimento da micção
Uso clínico:
Hipotensão durante cirurgias: Trimetafana
Bloqueadores neuromusculares:
Despolarizantes: Suxametônio
Mecanismo: agonistas nicotínicos eficientes e resistentes à degradação por AchE, os quais levam à inativação do canal
Efeitos:
1º: fasciculação (contração muscular generalizada e descoordenada), seguida de...
Obs: quanto maior o grau de fasciculação maior a dor pós-operatória
2º: ...paralisia tetânica e, depois, flácida
Uso terapêutico:
Relaxamento muscular por curto período
Pequenas manobras ortopédicas
Intubações
Efeitos adversos:
Parassimpaticomiméticos:
Aumento da pressão intraocular
Bradicardia
Hipercalemia: em pacientes que sofreram desnervações por lesões ou queimaduras
Pode gerar arritmia ventricular e até parada cardíaca!
Condições hereditárias raras:
Paralisia prolongada
Hipertermia maligna
Não despolarizantes: Tubocurarina e Pancurônico
Mecanismo: antagonistas competitivos dos receptores nicotínicos pós-sinápticos (e de autorreceptores pré-sinápticos facilitadores, não citado na aula)
Efeitos: paralisia flácida
Primeiramente, músculos extrínsecos dos olhos (diplopia), músculos da face, dos membros e da faringe (disfagia)
Os últimos são os da respiração, sendo também os primeiros a se recuperarem
NÃO afetam nem a consciência nem a percepção da dor
Uso terapêutico:
Relaxamento muscular por longos períodos
Grandes manobras ortopédicas
Intubações e ventilações prolongadas
Cirurgias de grande porte (complemento da anestesia)
Indução de eutanásia
Fim da ação: combinação de Neostigmina e Atropina
Aumentar a [ACh] e impedir efeitos colaterais parassimpaticomiméticos
Efeitos adversos:
Tubocurarina: hipotensão
Bloqueio de gânglios simpáticos
Liberação de histamina por mastócitos
Pancurônico: taquicardia
Bloqueio de M2
Comparação: despolarizantes x não despolarizantes
Anticolinesterásicos:
Despolarizantes: aumentam seus efeitos
Não despolarizantes: diminuem seus efeitos
Paralisia: 
Despolarizantes: precedida de fasciculação
Não despolarizante: sem fasciculação
Fadiga tetânica (incapacidade de manter o tônus):
Despolarizante: não ocorre
Não despolarizante: ocorre por atuar em receptores pré-sinápticos que mediam feedback +
Duração da ação:
Despolarizante: curta
Não despolarizante: longa
Fármacos que interferem no metabolismo de ACh
Toxina Botulínica
Mecanismo: degradação das proteínas SNARE, impedindo a exocitose
SNARE: sinaptotagmina, sinaptobrevina e SNAP 25
Aspectos funcionais:
As injeções precisam ser repetidas a cada poucos meses
Possui caráter imunogênico, podendo perder sua eficácia após repetidas doses
Existe risco de paralisia muscular generalizada se ocorrer a sua disseminação sistêmica
Uso terapêutico:
Estrabismo 
Bruxismo tensional: ranger dos dentes por contração tônica da musculatura mastigatória (masseter)
Cefaleia tensional: dor de cabeça por contração tônica da musculatura do pescoço e do ombro; comum em situações de estresse
Tique
Hiperhidrose: sudorese excessiva
Outros: não citados na aula
Sialorreia: secreção salivar excessiva
Incontinência urinária: causada por hipertonicidade da bexiga 
Espasticidade: tônus muscular excessivo 
Blefaroespasmo: espasmo persistente e incapacitante da pálpebra
Uso estético: Botox®
“Esconder as linhas da idade”: alivia o tônus da musculatura mímica
Doença clínica: Botulismo
Início: 
Sinais
Comprometimento da fala -> + comum
Boca seca
Midríase
Retenção urinária
Ptose palpebral
Constipação
Tratamento: 
Antitoxina ou soro polivalente
Respiração artificial
Lavagem gastrintestinal
Final: sinais e tratamento
Fraqueza da musculatura respiratória e dos membros
Mesmo tratamento
Paralisia destas musculaturas
Óbito
Anticolinesterásicos: Neostigmina, Fisostigmina e Rivostigmina
Citados abaixo:
Anticolinesterásicos:
AchE:
Estrutura: é uma serina hidrolase com um sítio ativo dividido em duas regiões
Catalítica: catalisa reação de acetilação, transferindo o grupo acetil da ACh para a serina da AChE, gerando colina livre
Aniônica: importante para a velocidade da ligação da Ach com o sítio catalítico (possui carga -, enquanto a Ach possui carga +)
2 tipos: acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE)
AChE: 
nas sinapses colinérgicas, tanto na forma fixa quanto na solúvel
No LCR
BuChE: ampla distribuição
Fixa: fígado, pele, cérebro e musculatura lisa do TGI
Solúvel: plasma
Agentes anticolinesterásicos:
Curta duração: Edrofônio
Mecanismo: liga-se fraca e reversivelmente ao sítio aniônico da AChE
Uso terapêutico: diagnóstico da Miastenia gravis
Confirmado se houver reversão da ptose palpebral após sua administração
Média duração: Neostigmina, Fisostigmina e Rivostigmina
Mecanismo: transferem um grupo carbamoil, e não acetil, à serina do sítio catalítico, o qual é hidrolisado lentamente, inutilizando temporariamente a AChE
Uso terapêutico: tratamento sintomático da Miastenia gravis
Melhora a mobilidade e o bem-estar do paciente
Particularidades:
Neostigmina (1ª geração)
Ação: 2 a 4 horas
Possui carga +:
Rápida ação
Hidrossolúvel
Baixa distribuição no SNC
Outras aplicações: 
Reversão de paralisia pós-cirurgica (bloqueadores não despolarizantes)
Distúrbios que envolvem a depressão da atividade do músculo liso (íleo paralítico)
Fisostigmina (2ª geração);
Ação: 8 a 12 horas
Sem carga +:
Ação lenta
Lipossolúvel
Ação no SNC: tóxica
Outras aplicações: glaucoma
Rivastigmina
Ação: 12 horas
Sem carga +:
Lipossolúvel
Ação no SNC
Outras aplicações: Alzheimer
Irreversíveis: Organofosforados e gás Sarin
Mecanismo: fosforila o grupo serina do sítio catalítico, a qual é uma ligação covalente e, portanto, difícil de ser hidrolisada, sendo necessária a síntese denovo da AChE
Pesticidas: Organofosforados
São pesticidas (hoje proibidos)
São muito
lipossolúveis: fácil absorção e intoxicação
Fosforila o sítio catalítico, fazendo uma ligação P-O, difícil de ser quebrada
Efeitos:
Miose: visão turva
Contração da bexiga: micção
Pulmão: broncoconstrição
Músculos: cãimbra e paralisia tetânica
Contração de vísceras pélvicas e abdominais: cólica
Glândulas salivares: baba
Glândulas sudoríparas: sudorese
Tratamento:
Diagnóstico: história, sinais e sintomas
Terapia:
Manutenção dos sinais vitais
Atropina parenteral (reverte efeitos muscarínicos)
Pralidoxina: reativação da AchE por remover o grupo fosfato
Gases dos nervos: Sarin
Produzidas pela Alemanha durante a 2ª Guerra Mundial
É incolor e inodoro
Mecanismo: 
Dessensibilização da musculatura respiratória e broncoconstrição