Imunologia dos Transplantes

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Módulo 105 - Mecanismos de Agressão e Defesa
Tutorial 8
Objetivos: Imunologia do Transplante e Mecanismos de Rejeição; Imunologia dos Tumores
1- Imunologia do Transplante
- Transplante é a substituição de órgãos e tecidos que não funcionam por órgãos e tecidos saudáveis
- É o processo de retirada de cels, tecidos ou órgãos (enxertos), de um indivíduo e a sua inserção em outro
- Se o enxerto é inserido em sua localização anatômica habitual, é chamado de transplante ortópico, se inserido em um local diferente, é chamado de heterotópico
- A transfusão é o transplante de cels sanguíneas circulantes ou de plasma de um indivíduo para outro
- O transplante de um indivíduo para outro não geneticamente idêntico leva à rejeição do transplante devido a uma resposta imune adaptativa
- A rejeição tem sido a principal barreira para o sucesso dos transplantes de tecidos
- Reação inflamatória, é a chamada rejeição
- O processo tinha características de memória e especificidade e era mediado por linfs. Por exemplo, a rejeição ocorre entre 7 a 14 dias após o primeiro transplante de um doador para um recebedor e mais rapidamente depois do segundo transplante entre os mesmos indivíduos correspondentes, indicando que o receptor desenvolva uma memória ao tecido exertado
- O processo de rejeição é imunologicamente específico
- A habilidade de rejeitar rapidamente um transplante pode ser transferida com linfs de um hospedeiro sensibilizado para um virgem
- Enxerto Autólogo: enxerto transplantado para si mesmo
- Enxerto Singênico: enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente idênticos
- Enxerto Alogênico (Aloenxerto): enxerto transplantado entre dois indivíduos geneticamente diferentes da mesma espécie
- Enxerto Xenogênico (Xenoenxerto): enxerto transplantado entre indivíduos entre indivíduos de espécies diferentes
- As molecs estranhas nos aloenxertos são chamadas de aloantígenos e aquelas nos xenoenxertos são xenoantígenos
- Os linfs e ac's que reagem com aloantígenos e xenoantígenos são chamados de alorreativos ou xenorreativos
- A imunologia dos transplantes é importante por diversos motivos
> Primeiro, a rejeição imunológica ainda é um dos principais problemas no transplante clínico
> Segundo, a resposta imunológica a molecs alogênicas tem sido um modelo útil para o estudo dos mecanismos de ativação de linfs
> Terceiro, terapias imunossupressoras são úteis para uma variedade de doenças imunes e inflamatórias foram testadas e comprovadas como eficazes ao tratamento da rejeição do enxerto
1.1. Resposta Imune aos Enxertos Alogênicos
- Aloantígeno desencadeiam respostas imunes cels e humorais
- Reconhecimento de Aloantígenos 
> É determinado por genes polimórficos, que são genes de histocompatibilidade e diferem entre os diferentes membros de uma espécie
> Todos os animais de uma linhagem consanguínea são geneticamente idênticos
> As regras básicas da imunologia dos transplantes são as seguintes: 
• Enxertos transplantados entre os indivíduos geneticamente idênticos nunca são rejetiados
• Enxertos transplantados entre indivíduos geneticamente diferentes de uma espécie são quase sempre rejeitados
• A prole de um cruzamento entre duas diferentes linhagens puras tipicamente, um animal (AxB)F1 não rejeitará enxertos de um animal de linhagem A ou B. Esta regra é violada no transplante de medula óssea
• Um enxerto de um cruzamento entre duas linhagens puras e diferentes é quase sempre rejeitado. Ou seja, um enxerto de um animal (AxB)F1 será rejeitado por animais de linhagem A ou B
> As molecs nos enxertos, responsáveis pelo desencadeamento da rejeição, devem ser polimórficas e sua expressão é codominante. Polimórfico porque estes ag's de enxerto diferem entre os indivíduos de uma espécie ou entre diferentes linhagens puras de animais
> Animais (AxB)F1 expressam tanto os alelos A e B como consideram os tecidos A e B próprios, enquanto animais puros A ou B expressam apenas um alelo e consideram tecidos (AxB)F1 como parcialmente estranhos
> As molecs responsáveis pelas reações de rejeição forte são as molecs do MHC
> Os genes MHC são base genética subjacente à rejeição do enxerto
> Transplantes de tecidos entre qualquer par de indivíduos, exceto gêmeos univitelinos, serão rejeitados porque as molecs de MHC são expressos em quase todos os tecidos
> O papel das molecs MHC como consequência do reconhecimento de ag's da cel T
> Molecs alogênicas do MHC de um enxerto podem ser apresentados para o reconhecimento pelas cels T do receptor por duas vias diferentes, chamadas direta e indireta
> As cels T do receptor de um enxerto reconhecem molecs do MHC intactas e não processadas no enxerto, e isto é chamado de apresentação direta de aloantígenos
> Às vezes, cels T receptoras reconhecem as molecs do MHC do receptor, essa é a apresentação indireta
> Apresentação Direta de Aloantígenos MHC
• Uma molec do MHC intacta é exposta por cels apresentadoras de antígeno (APC) no enxerto e reconhecidas por cels T receptoras sem a necessidade de APC hospedeitos
• A estrutura de todos os TCR é tendenciosa para reconhecer molecs do MHC, mesmo antes da seleção no timo
>> Os genes do TCR evoluíram para codificar uma estrutura de proteína de proteína que tem alguma afinidade intrínseca, pelas molécs do MHC
>> A seleção negativa no timo, tbm elimina as cels T com alta afinidade pelo MHC próprio, mas não elimina as cels T que se ligam a molecs alogênicas do MHC pelo fato de estas molecs não estarem presentes no timo
• A estrutura de uma molec do MHC alogênica é similar ao MHC próprio para que mtas cels T restritas ao MHC próprio reconheçam a molec do MHC estranha 
>> O alorreconhecimento direto é um exemplo de uma reação imunológica cruzada
• Muitos peptídeos podem combinar com uma única molec de MHC e expandir ainda mais o número de cels T que podem reconhecer estas combinações
• Todas as molecs MHC em um APC doador serão estranhas e serão reconhecidas por cels T alorreativas 
• O alorreconhecimento direto pode gerar cels T CD4 e CD8 que reconhecem antígenos do enxerto e contribuem para a rejeição
> Apresentação Indireta de Aloantígenos
• Molecs do MHC do doador são capturadas e processadas por APC receptoras que entram nos enxertos, e peptídeos derivados das molecs alogênicas do MHC são apresentadas em associação com molecs do MHC próprias 
• Peptídeos das molecs alogênicas do MHC são expostos por APCs dos hospedeiros e reconhecidos por cels T como antígenos proteicos estranhos convencionais
• As molecs do MHC são as proteínas mais polimórficas do genoma, cada molec do MHC alogênica pode gerar múltiplos peptídeos estranhos, cada um senddo reconhecido por cels T diferentes
• Essa apresentação pode resultar no alorreconhecimento por cels T CD4 porque o aloantígeno é adquirido pelas APC do hospedeiro principalmente pela via endossômica vesicular e é apresentado por molecs do MHC de classe II
• Este fenômeno é onde as cels dendríticas ingerem antígenos de outra molec, do enxerto, e apresentam estes antígenos em molecs MHC de classe I para ativar ou "gerar" linfs T CD8
• A apresentação indireta de ag's pode contriir para a rejeição tardia de aloenxertos
• Os antígenos polimórficos induzem reações de rejeição fracas ou mais lentas do que as molecs do MHC e são chamados de antígenos de histocompatibilidade secundários
- Ativação de Linfs Alorreativos
> Aloenxertos estimulam respostas de cels T e B
> Reconhecimneto de Aloantígenos por Cels T
• A resposta da cel T a um enxerto de órgão pode ser iniciada nos linfs que drenam o enxerto
• Linfs virgens trafegam através do linfonodo e encontram esses aloantígenos e são induzidos a proliferar e a se diferenciar em cels efetoras. Esse processo é às vezes chamado de sensibilização a aloantígenos. Cels T efetoras migram de volta para dentro do enxerto e mediam a rejeição
• Até 1% a 2% das cels T de um indivíduo são capazes de reconhecer e responder a uma única molec do MHC estranha, e esta alta frequência de cels T reativas com molecs alogênicas
do MHC é uma razão para os aloenxertos desencadearem fortes respostas imunes
• Muitas das cels T que respondem a uma molec alogênica do MHC são cels T de memória 
> Funções Efetoras de Cels T Alorreativas
• Cels T alorreativas CD4 e CD8 que são ativados por aloantígenos de enxerto causam rejeição por mecanismos distintos
• Os tecidos são danificados por meio de inflamação mediada por citocina
• Somente CTL que são geradas por reconhecimento direto de MHC alogênico podem matar cels de enxerto, enquanto as CTL ou cels T aux geradas por reconhecimento alogênico direto ou indireto podem causar danos mediados por citocina aos enxertos
1.2. Mecanismos de Rejeição 
- Cels T CD4 e CD8 alorreativas e aloanticorpos são capazes de mediar a rejeição de aloenxertos. Estes causam rejeição por diferentes mecanismos
1.2.1. Rejeição Hiperaguda 
> Se caracteriza pela oclusão trombótica da vasculatura do enxerto que se inicia minutos ou horas após a anastomose entre os vasos sanguíneos do hospedeiro e do enxerto, e é mediada por ac's preexistentes na circulação do hospedeiro que se ligam aos antígenos endoteliais do doador 
> A ligação de ac's ao endotélio ativa o complemento, isso leva à lesão celular endotelial e à exposição de proteíns da membrana basal subendotelial que ativam as plaquestas
> Esses processos contribuem para trombose e oclusão vascular e o órgão enxertado sofre lesão isquêmica irreversível
> A rejeição hiperaguda causada por ac's naturais é a maior barreira ao xenotransplante e limita o uso de órgãos animais para o transplante humano
1.2.2. Rejeição Aguda 
> É um processo de lesão do parênquima do enxerto e dos vasos sanguíneos mediada por cels T alorreativas e anticorpos
> Cels T efetoras alorreativas e anticorpos levam tempo para ser gerados a partir de cels T virgens ou memória em respouso em resposta ao enxerto
> Embora os padrões de rejeição aguda sejam divididos em celular, mediados por cels T, e humoral, mediados por anticorpos, ambos geralmente coexistem em um órgão que rejeita agudamente
> Rejeição Celular Aguda
• É a morte de cels do enxerto mediada por CTL
• São infiltrados de linfs que invadem e destroem componentes do enxerto
• Além da morte direta das cels do enxerto por CTL, cels T CD4 aux ativadas e CTL produzem citocinas que recrutam e ativam cels inflamatórias, que tbm lesam o enxerto
> Rejeição Aguda Mediada por Anticorpos
• Aloanticorpos causam rejeição aguda ao se ligar a aloantígenos, principalmente molecs HLA, em cels endoteliais vasculares, causando lesão endotelial e trombose intravascular que resulta na destruição do enxerto
• O padrão histológico dessa rejeição aguda é uma necrose transmural da parede dos vasos do enxerto com inflamação aguda
1.2.3. Rejeição Crônica
> A principal causa de falha dos aloenxertos de órgão vascularizados tem sido a rejeição crônica
> Uma lesão dominante da rejeição crônica em enxertos vascularizados é a oclusão arterial como consequênica da proliferação de cels musculares lisas da íntima e os enxertos falham no fim , principalmente devido ao dano isquêmico resultante
> As alterações arteriais são as vasculopatias de enxerto ou arteriosclerose acelerada de enxerto
> A patogênese das lesões ainda é pouco compreendida, mas é provável que envolva uma combinação de processos imunológicos e não imunológicos
1.3. Prevenção e Tratamento da Rejeição a Aloenxertos
- Se o receptor de um aloenxerto apresenta um sistema imunológico funcionante, o transplante resulta em alguma forma de rejeição
- A imunossupressão é utilizada para retardar a rejeição ou minimizar a força da reação alogênica específica
- Imunossupressores para Prevenir ou Tratar a Rejeição do Aloenxerto
> Inibidores de vias sinalizadoras de Cels T 
> Antimetabólitos
• Toxinas metabólica que destroem as cels T em proliferação são usadas em combinação com outros fármacos para tratar a rejeição de enxertos
> Bloqueio de função ou esgotamento de anticorpos antilinfóciticos
• Anticorpos que reagem com estruturas de superfície das cels T e esgotam ou inibem as cels T são usados para tratar episódios de rejeição aguda
> Bloqueio Coestimulatório
• Fármacos que bloqueiam as rotas coestimuladoras das cels T reduzem a rejeição aguda de aloenxerto
> Fármacos que focam aloanticorpos e cels B alorreativas
> Fármacos Antiinflamatórios
• Agentes antiinflamatórios, especificamente os corticosteroides, são frequentemente usados para reduzir a reação inflamatória a aloenxertos de órgãos
> Inibidores da Migração de Leucócitos
> Os protocolos imunossupressores atuais melhoraram muito a sobrevida de enxertos
> A terapia imunossupressora leva a uma maior suscetibilidade a vários tipos de infecções intracelulares e tumores associados a vírus
> O maior objetivo da imunossupressão é reduzir a geração e função de cels T aux e CTL, que medeiam a rejeição celular aguda
> Métodos para Reduzir a Imunogeneicidade de Aloenxertos
• No transplante humano, a principal estratégia para reduzir a imunogeneicidade de enxertos tem sido minimizar as diferenças aloantigênicas entre o doador e o receptor
• Exemplo é a tipagem sanguínea ABO; a determinação de alelos de HLA de tipagem de tecidos
• Para evitar a rejeição hiperaguda, os antígenos dos sanguíneos ABO do doador do enxerto são selecionados para serem compatíveis aos do receptor
• No transplante reanl, quanto maior o número de alelos do MHC compatíveis entre o doador e o receptor, melhor será a sobrevida do enxerto
• Pacientes que necessitam de aloenxertos tbm são testados contra a presença de anticorpos pré-formados contra molecs MHC do doador ou outros antígenos da superfície celular
• Dois tipos de testes são feitos
>> Painel de anticorpos reativos
>> Testes de compatibilidade cruzada
> Métodos para Induzir a Tolerânica Específicas ao Doador
• A rejeição de aloenxertos pode ser prevenida, tornando-se o hospedeiro tolerante aos aloantígenos do enxertos
• A tolerância a um aloenxerto inclui os mesmos mecanismos envolvidos na tolerância a antígenos próprios, ou seja, anergia, deleção ou supressão ativa de cels T alorreativas
• Diversas estratégias estão sendo testadas para induzir tolerância doador-específico em receptores de aloenxertos
>> Bloqueio coestimulatório> reconhecimento de aloantígeno na ausência de coestimulação leva à tolerância de cel T
>> Quimerismo hematopoiético> se as cels transfundidas do doador ou a patogênese das cels sobreviver por longos períodos no receptor, o receptor torna-se uma quimera
>> Transferência ou indução de cels T reguladoras> tentativas de gerar cels T reguladoras específicas ao doador e de transferí-las para receptoras de enxerto estão em curso
1.4. Transplante Xenogênico 
- O uso de transplantes de órgãos sólidos é muito limitado pela pouca disponibilidade de doadores de órgãos
- A possibilidade de transplante de órgãos de outros mamíferos, tais como porcos, em receptores humanos tem atraído grande interesse
- Uma grande barreira imunológica ao transplante xenogênico é a presença de ac's naturais que causam rejeição hiperaguda
- 95% dos primatas apresentam ac's IgM naturais que reagem com os determinantes de carboidratos expressos pelas cels de espécies que são evolutivamente distantes, como o porco
- Combinações de espécies que geram anticorpos naturais uma contra a outra são chamados de discordantes
- Ac's naturais contra xenoenxertos induzem a rejeição hiperaguda pelos mesmos mecanismos de aloenxertos
- Estes mecanismos são a geração de pró-coagulantes de cles endoteliais e substâncias de agregação plaquetária, associados à perda de mecanismos anticoagulantes endoteliais
- Mesmo quando se previne a reeição hiperaguda, os xenoenxertos são frequentemente lesados por uma ofrma de rejeição vascular aguda
- Os xenoenxertos tbm podem ser rejeitados por respostas imunológicas contra xenoantígenos mediadas por cels T
1.5. Transfusão Sanguínea
- A transfusão sanguínea é uma forma de transplante na qual o sangue total ou cels sanguíneas de um ou mais indivíduos são
transferidos por via endovenosa para a circulação de um hospedeiro
- Tranfusões são realizadas para substituir o sg perdido por hemorragia ou para corrigir defeitos causados pela produção inadequada de cels sanguíneas
- A principal barreira ao sucesso das transfusões é a resposta imunológica contra molecs que diferem entre indivíduos
- Ag's ABO são expressos em todas as cels
- Indivíduos que não tem um ag específico de um grupo sanguíneo produzem ac's IgM naturais contra aquele ag
- Reações de transfusão são provocadas pelo complemento e podem causar perigo de vida
- A transfusão através de uma barreira ABO pode desencadear uma reação hemolítica imediata, resultando em lise intravascular das hemácias, e fagocitose extensiva dos eritrócitos pelos macrófagos do fígado e do baço
- A hemoglobina é liberada das hemácias que sofrem lise em qtds que podem ser tóxicas às cels renais
- Pode ocorrer febre alta, choque e coagulação instravascular disseminada, sugestivos de liberação maciça de citocinas
1.6. Transplante de Medula
- É realizado usando um inóculo de cels da medula óssea coletadas por aspiração
- Cels tronco hematopoiéticas tbm podem ser purificadas do sg de doadores após o tratamento com fatores estimuladores de colônias que mobilizam cels tronco da medula óssea
- Após o transplante, as cels tronco repovoam a medula óssea do receptor e se diferenciam e mtodas as linhagens hematopoiéticas. 
- O transplante de medula é considerado separadamente porque mtas características únicas deste tipo de enxerto não são encontradas no transplante de órgãos sólidos
- Cels-tronco alogênicas hematopoieticas são rejeitadas mesmo por um hospedeiro minimamente imunocompetente e, portanto, o receptor e o doador devem ter sua compatibilidade cuidadosamente testadas para todos os loci polimórficos do MHC
- Além dos mecanismos imunológicos adaptativos, cels-troncos do sistema hematopoietico tbm podem ser rejeitados por cels NK