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Imunologia contra tumores

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Imunologia contra tumores
O QUE É UM TUMOR?  Tumor(neoplasia) é um termo usado para designar uma proliferação celular anormal, excessiva e descoordenada, que não cessa quando o estímulo inicial termina.
Glossário : 
Morbilidade: taxa de portadores de tal doença 
Sarcoma: tumor maligno
Isogênico: indivíduos geneticamente semelhantes 
Carcinógeno: substancia com potencial cancerígeno 
Excisado: cortado/extraído 
Vírus oncogenicos: são vírus com a capacidade de transformar a célula para infectar uma célula de tumor
CTL: Linfócitos T citotóxicos
Oncogenes: denominação dada aos genes relacionados com o surgimento de tumores, sejam malignos ou benignos, bem como genes que quando deixam de funcionar normalmente, transformam uma célula normal numa célula cancerosa.
Genes supressores:  é um gene que reduz a probabilidade de uma célula num organismo multicelular se tornar um tumor.
Melanomas: tipo de câncer que atinge o tecido epitelial, mais especificamente a pele. 
Aspectos gerais da imunidade tumoral :
-Características fundamentais para a compreensão da imunidade tumoral-
Tumores estimulam respostas imunológicas especificas adaptativas: Experimentos comprovam que apesar de as células tumorais serem derivadas de células do hospedeiro, os tumores provocam respostas imunológicas. Estudos histopatológicos mostram que muitos tumores são circundados por infiltrados de células mononucleares compostos por linfócitos T, células NK e macrofados, e que linfócitos e macrófagos ativados encontram-se presentes nos linfonodos, drenando os locais de crescimento tumoral. 
 A primeira demonstração experimental de que tumores são capazes de induzir respostas imunológicas protetoras veio de estudos de tumores transplantados. 
1-) Um sarcoma pode ser induzido em um camundongo isogênico pincelando-se sua pele com um carcinógeno. Se o tumor induzido por MCA( carcinógeno químico metilcolantreno) por excisado e transplantado em outro camundongo sisgenico, o tumor cresce.
2-) Se o tumor for transplantado de volta para o hospedeiro original, o tumor vai ser rejeitado.
3-) Células T do animal portador do tumor podem transferir a imunidade protetora contra o tumor para outro animal livre de tumores.
 Respostas imunológicas contra tumores apresentam as características químicas que definem a imunidade adquirida.
As respostas imunológicas frequentemente falham na prevenção do crescimento de tumores, e algumas razoes para que a imunidade antitumoral não consiga erradicar as células transformadas são as seguintes: 
1-) Por as células tumorais derivarem do próprio hospedeiro e se parecerem com as células normais. Com isso, a maioria dos tumores tende a ser fracamente imunogênica. Muitos tumores espontâneos provocam imunidade fraca ou mesmo indetectável.
2-) Rápido crescimento e disseminação de tumor que podem superar o sistema imunológico de controlar eficazmente um tumor, o que exige que todas as células malignas sejam eliminadas.
3-) Pelo fato de muitos tumores terem mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do hospedeiro.
Resumindo, a existência de imunidade antitumoral especifica implica que tumores devem expressar antígenos que são reconhecidos pelo hospedeiro.
Antígenos tumorais 
 Vários antígenos tumorais foram identificados em canceres humanos e animais. Para haver imunidade antitumoral, deve haver antígenos específicos.
 Antígenos tumorais foram identificados em humanos, mas os métodos usados neste caso geralmente não são adequados para provar que tais antígenos podem provocar imunidade protetora contra tumores. Uma curiosidade é que ainda assim, é importante identificar antígenos tumorais em humanos, pois eles podem ser usados como componentes de vacinas tumorais, e anticorpos e células T efetoras produzidos contra esses antígenos podem ser utilizado para imunoterapia.
Primeiras classificações de antígenos tumorais:
Antigenos específicos de tumores – São antígenos expressos apenas em células tumorais, mas não em células normais. Alguns desses antígenos são exclusivos a um único tumor, enquanto outros são compartilhados por tumores do mesmo tipo.
Antígenos associados aos tumores - São antígenos tumorais que também são expressos em células normais.
Atualmente, a moderna classificação de antígenos tumorais é baseada na estrutura molecular e fonte de antígenos expressos por células tumorais que estimulam respostas de células T ou de anticorpos em seus hospedeiros. 
Identificaçao de antígenos tumorais 
 Diversas abordagens bioquímicas e de genética molecular foram usadas para identificar esses antígenos
 Para antígenos tumorais reconhecidos por TCD8 citotoxicos(CTL), investigadores estabeleceram clones de CTL que reagissem ao tumor de um paciente com câncer e as usaram como sondas na identificação especificas dos antígenos peptídeos relevantes ou os genes codificando os peptídeos. As células T podem ser isoladas do sangue periférico, de linfonodos que drenam ou diretamente do tecido tumoral removido. Essas células T são estimuladas a crescer in vitro com as células tumorais e clones individuais podem ser isolados. Como a célula T e o tumor é da mesma pessoa, o MHC condiz com os alelos do MHC expresso pelo tumor. Esses clones de CTL antígeno-tumoral especifico foram usados para detectar respostas a peptídeos derivados de tumores ou a proteínas produzidas por um DNA complementar (cDNA) do tumor, Tudo isso foi usado para identificar antigeno de melanoma humano, e estimulavam respostas CTL em pacientes com melanoma. O mesmo procedimento ocorre para identificar antígenos reconhecidos por TCD4.
Tumor CTL ( CTL vai reagir com o tumor e 
 Servir de sonda )
	 Reagir 
Analise sorológica da expressão de cDNA recombinante( SEREX) = um teste de identificação de antígenos tumorais. Nesse método, bibliotecas de expressão de cDNA derivadas do RNA do tumor de um paciente são transfectadas em uma linhagem celular, e analises são realizadas para detectar a ligação das imunoglobulinas do soro do paciente de câncer para as células transfectadas. Desse modo, as sequencias de genes para as proteínas alvo são obtidas, e as proteínas codificadas que estimularam respostas de anticorpos no paciente são identificadas. 
Principais categorias de antígenos tumorais: 
Produtos de genes mutados 
 Muitos tumores expressão genes cujos produtos são necessários para a transformação maligna ou para a manutenção do fenótipo maligno. Com frequência, esses genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor.
 Antigenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados aleatoriamente cujos produtos não estão relacionados ao fenótipo maligno; Antígenos tumorais que foram identificados por meio do transplante em animais com tumores induzidos por carcinógenos, são mutantes de diversas proteínas celulares do hospedeiro. Esses antígenos são muito diversificados porque os carcinógenos que induzem o tumor podem mutar ao acaso praticamente qualquer gene do hospedeiro, e a via apresentadora de antígenos do MHC classe I pode apresentar peptídeos de qualquer proteína citosolica mutada de qualquer tumor.
 Devido a instabilidade genômica intrínseca de muitos canceres, uma grande variedade de genes pode ser mutada em células tumorais; mesmo que estas mutadas não contribuam para o fenótipo maligno, elas podem codificar proteínas anormais que são reconhecidas pelo sistema imunológico.
Proteínas celulares não mutadas anormalmente expressadas. 
 Antigenos tumorais que ativam as respostas imunológicas podem ser
proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais. Muitos desses antígenos foram identificados em tumores humanos, como em melanomas, pela clonagem molecular de antígenos reconhecidos pelas células T e anticorpos de pacientes portadores de tumor.
Antígenos do câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas e trofoblastos e em muitos tipos de canceres, mas não em tecidos somáticos normais.
Antígenos de vírus Oncogenicos.
Vírus oncogênicos são vírus que participam do processo de transformação celular. Esses vírus estabelecem uma associação com a célula infectada que, em vez de destruí-la, cria condições para manter seu ciclo replicativo.
Diversos vírus são oncogênicos para animais e humanos. São citados os vírus que participam do processo de oncogênese no homem, por exemplo, o retrovírus, a herpes, o papilomavírus. 
Os vírus de DNA estão envolvidos no desenvolvimento de uma diversidade de tumores em humanos e em animais. Exemplos em humanos incluem o Epstein-BARR (EBV) que está associado a linfomas de células B e carcinoma nasofaringero, e o papilomavirus humano (HPV), que está associado ao carcinoma cervical. 
 Uma vez que os peptídeos virais são os antígenos estranhos, os tumores induzidos pelos vírus de DNA estão entre os tumores mais imunogênicos conhecidos.
Cabe aos linfócitos a atividade de atacar as células do corpo infectadas por vírus oncogênicos (capazes de causar câncer) ou as células em transformação maligna, bem como de secretar substâncias chamadas de linfocinas, que regulam o crescimento e o amadurecimento de outras células e do próprio sistema imune. Acredita-se que distúrbios em sua produção ou em suas estruturas sejam causas de doenças, principalmente do câncer.
Antígenos Oncofetais
Os antigénios oncofetais são proteínas expressas em tecidos de um organismo na fase de desenvolvimento fetal, mas não no adulto normal. No entanto, elas aparecem em concentrações elevadas em células cancerosas, que podem ser utilizados como marcadores tumorais para detectar a existência de um tumor maligno.
Detecção não significa necessariamente que o diagnóstico de cancro, como pode ocorrer em pequenas quantidades em células normais e em diferentes processos que causam a inflamação.
Os antigénios oncofetais mais vulgarmente utilizados em medicina são o antigénio carcinoembrionário e alfa-fetoproteína. Acredita-se que os genes que codificam estas proteínas são silenciados de desenvolvimento fetal, mas que já não são reprimidas, quando ocorre transformado cancro de células de origem.
Antígeno Glicolípidicos e Glicoproteicos Alterados
 A maioria dos tumores humanos e experimentais expressam níveis mais altos do que o normal ou forma anormal de glicoproteínas e glicolipidicos de superfície, que podem ser marcadores diagnósticos e alvos para a terapia. Essas moléculas alteradas incluem gangliosideos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas.
Antígenos de diferenciação Tecido-específicos 
 Os tumores podem expressar moléculas que estão presente somente nas células normais de origem e não em células de outros tecidos. Esses antígenos são chamados de antígenos de diferenciação porque são específicos para linhagens ou estágios particulares de diferenciação de diversos tipos de células. São importantes como alvos de potenciais para a imunoterapia e para a identificação do tecido de origem dos tumores.
Respostas imunológicas contra tumores
Foi demonstrado que os mecanismos efetores tanto da imunidade natural como da imunidade adquirida destroem as células tumorais. Com isso, vamos revisar as evidencias da destruição tumoral por diversos mecanismos imunológicos.
Respostas imunológicas naturais a tumores:
As células efetoras da imunidade natural são parcialmente eficazes em suas respostas imune, em contrapartida às rápidas proliferações neoplásicas, em que as células natural killer (NK) destroem células tumorais, em principal as que expressam via molécula de MHC de classe I e algumas são atraídas por receptores ativadores para células NK. À medida que são secretadas citocinas, incluindo interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12) as células NK são estimuladas e agem destruindo as células tumorais. Quando as células neoplásicas perdem a expressão de MHC, um dos mecanismos de evasão, elas se tornam suscetíveis ás células NK. Estas quando são ativadas por IL-2 são denominadas células killer ativadas por linfocina (LAK), que são provenientes de infiltrados de linfócitos nos tumores ou do sangue periférico.
	As respostas imunológicas naturais advindas dos macrófagos contra tumores ainda é desconhecida. Sabe-se que esse mecanismo é mais eficaz contra as células neoplásicas que as normais. As células T antitumorais ao produzirem IFN-γ, ativam os macrófagos e estes liberam a citocina fator de necrose tumoral (TNF). 
Células Nk: As ceulas nk vao destruir muitos tipos de células tumorais, especialmente aquelas que tem expressão de moléculas do MHC I reduzida e expressam ligantes para receptores das células Nk. 
Macrófagos: Macrófagos são capazes de inibir e de promover o crescimento e disseminação de canceres, dependendo do seu estado de ativação. 
Respostas imunológicas adquiridas a tumores 
	A resposta imune adquirida baseia-se nas atividades de linfócitos T e anticorpos. Os linfócitos T, em principal o TCD8, estão em constante vigilância imunológica. Quando se deparam com células potencialmente malignas e estas expressam em sua superfície os peptídeos de proteínas mutadas ou provenientes de vírus oncogênicos, elas reconhecem e destroem essas células neoplásicas. Outra maneira de eliminar as células tumorais é através das APCs, especificamente as células dendríticas. Isso funciona como apresentação cruzada. Como a maioria das células tumorais não são originárias das APCs, logo não apresentam co-estimuladores, então não iniciam, a partir delas, a estimulação necessária para resposta das células T. Elas também não expressam moléculas de MHC de classe II, o que implica na não estimulação das células T auxiliares e conseguinte resposta das células T citotóxicas. Para reverter subjetivamente esse processo, a célula dendrítica fagocita a célula tumoral ou o antígeno dela, processa, e seus peptídeos são expressos por meio das moléculas MHC de classe I, o que favorece a resposta imune via TCD8. A apresentação cruzada de antígenos tumorais pelas APCs (células dendríticas) é estudada para avaliar os benefícios desse mecanismo na imunoterapia.
	Outra perspectiva de eliminação de tumores por resposta imune adquirida é através de anticorpos. Um exemplo clássico são os anticorpos séricos contra antígenos codificados pelo vírus Epstein-Barr (EBV), nos quais esses anticorpos ativam o sistema complemento e até as células T, estas por meio de macrófagos ou células NK.
	Apesar de inúmeras tentativas de eliminação das células neoplásicas através de respostas imunes naturais e adquiridas, essas ainda são ineficazes visto que as células tumorais têm índice proliferativo bem mais intenso que as células normais, o que facilita sua disseminação. Para eliminar um tumor em sua totalidade é necessário que todas as suas células sejam destruídas. Portanto, o sistema imunológico é deficitário nesse aspecto. Para dificultar ainda mais as respostas imunes, as células tumorais dispõe de mecanismos de evasão.
 Evasao de respostas imunológicas pelos tumores
Muitos canceres desenvolvem mecanismos que permitem que eles evitem respostas imunológicas antitumorais. Estes mecanismos podem ser divididos naqueles que são intrínsecos as células tumorais e aqueles que são mediados por outras células. 
Mecanismo intrinsecos de evasão imunológica por células tumorais: Varias propriedades tumorais permitem que elas escapem das defesas do hospedeiro.
 1-Os tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam a resposta imunológica: Tais variantes de perda de antígeno são comuns em tumores de crescimento rápido e podem ser induzidas prontamente em linhagens de células tumorais pela cultura
com anticorpos específicos para tumor ou CTL. 
2- antígenos tumorais podem estar inacessíveis ao sistema imunológico: os antígenos de superfície celular em tumores podem estar escondidas do sistema imunológico por moléculas do glicocálice. 
3- tumores podem não induzir respostas fortes das células T efetoras porque a maioria das célula tumorais não expressão coestimuladores ou moléculas de MHC II 
4- tumores podem engajar moléculas que inibem respostas imunológicas
5- produtos secretados de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais.
Mecanismos celular extrínseca de imunidade antitumoral : diversas populações celulares que suprimem a imunidade antitumoral foram descritas em pacientes e animais portadores de tumores.
Macrófagos assosciados a tumores podem promover o crescimento tumoral e a invasividade pela alteração do microambiente tecidual e pela supressão das respostas de células T 
As células T reguladoras podem suprimir respstas das células T aos tumores.
Células supressoras derivadas de mieloides são precursores mieloides recrutados da medula óssea e se acumulam em tecidos linfoides, sangue, ou tumores de animais portadores de tumor e pacientes de câncer e suprimem respostas antitumorais naturais e de células T.
 Imunoterapia para tumores
O tratamento do câncer que promove a estimulação do sistema imunológico, por meio do uso de substâncias modificadoras da resposta biológica, é denominado imunoterapia.
As reações imunológicas podem ser resultado da interação antígeno-anticorpo ou dos mecanismos envolvidos na imunidade mediada por células.
A produção de anticorpos está relacionada com os linfócitos B, enquanto que a imunidade mediada por células se relaciona com os linfócitos T. Os monócitos e os macrófagos também são células efetoras de imunidade e facilitam a atividade dos linfócitos T e de modificadores da resposta biológica, como a interleucina. Mais de setenta atividades biológicas diferentes são mediadas por produtos de linfócitos, monócitos e macrófagos. Esses mediadores podem ser classificados como fatores auxiliares, supressores, reguladores do crescimento e citotóxicos.
Há muito tempo se reconhece a relação entre competência imunológica e evolução favorável da doença maligna. Especificamente, a redução da atividade das células supressoras tem sido demonstrada em pacientes com câncer de ovário, neuroblastoma e carcinoma hepatocelular. Esta observação está mais relacionada à presença de doença avançada do que ao tipo histológico do tumor e também oferece as bases para a imunoterapia de pacientes com câncer, sob a hipótese de que a restauração da função imunológica pode levar a um melhor prognóstico do caso.
As terapias atuais (quimioterápicos e radioterapia) baseiam-se na escolha de medicamentos que destroem as células em processo mitótico, o que prejudica o desenvolvimento de células normais. No entanto, a imunoterapia diferencia-se por sua especificidade às células tumorais, estimulando as respostas imunológicas. dentre as estimulações dessas respostas, encontra-se a imunização de pacientes com células tumorais mortas ou antígenos neoplásicos que estimulam a resposta imune adquirida. Ainda media-se essas respostas celular a partir do aumento da expressão de citocinas e co-estimuladores em células tumorais, bem como o bloqueio das vias inibitórias e a depleção de células T reguladoras para minimizar o crescimento neoplásico e aumentar a resposta antitumoral. Há terapias que visam estimular o sistema imunológico através de introdução de substâncias inflamatórias, as quais recrutam as células imunes. Também são utilizados outros mecanismos imunoterápicos, tais como terapia celular adotiva, efeito enxerto-versus-leucemia e terapia com anticorpos antitumorais. 
	Por outro lado, o sistema imunológico também é considerado um dos promotores do crescimento tumoral. A ativação de forma crônica das células imunes, e principal os macrófagos, é caracterizada por angiogênese e remodelagem tecidual, o que favorece o surgimento do tumor. Os radicais livres, liberados pelas células imunes naturais, prejudicam o DNA celular, causando as alterações genéticas. O sistema imunológico adquirido indiretamente intensifica atividades promotoras de tumores do sistema imunológico natural. O objetivo maior é mensurar os efeitos do sistema imunológico a favor dos tumores e desvendar esse mecanismo, para se obter um equilíbrio entre a ação do sistema imune natural e adquirido e o controle das respostas imunológicas contra os tumores, resultando num tratamento eficaz. 
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FACULDADE SÃO LUCAS
CURSO DE MEDICINA
 Mariane de Santana Lima
Daniela Scaglion
Stefáno Fortuna
 Alessandra Brandao 
 Felipe Madde 
IMUNIDADE CONTRA TUMORES
Resumo para complementação de estudo da disciplina de Imunologia referente ao 2º bimestre letivo 1/2015, apresentado à profª Dra. Camila Maciel de Souza e aos discentes do 2º período de Medicina da Faculdade São Lucas.
 Profª Dra Camila Maciel de Souza
PORTO VELHO/RO
2015

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