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Seminário Farmacologia Veterinária II – VET 124 Imunomoduladores Sarisha Trindade- 79031 Adam Widmer - 74481 Melina Assis- 79034 Mariana Itagiba- 79057 Helena Maia- 75356 Isabele Lima- 79059 Grupos Farmacológicos Imunoestimuladores Importantes no tratamento preventivo ou curativo de doenças que debilitam o sistema imunológico direta ou indiretamente. Derivado da Aloe Vera Efeito imunoestimulante sobre macrófago -Aumenta atividade fagocítica e cototóxica -Pode induzir a morte celular Acemannan Anti-helmíntico Mecanismo de ação desconhecido Restaura atividade proliferativa de LT Aumento na produção de Ac’s , na quimiotaxia e atividade fagocítica -Principalmente em animais idosos e imunodeprimidos Levamisol Antiparasitário Aumenta de forma indireta a produção de células produtoras de imunoglobulinas (Ac) no baço de animais parasitados Restaura atividade proliferativa de LT Mecanismo imunomodulador desconhecido Ivermectina Mais comuns: extraídas e purificadas a partir de soro sanguíneo de BOV adultos sadios (Bovi-Gama®) Utilização em outras espécies restrita Imunoglobulinas Probióticos Microorganismos vivos Aditivos, suplementos alimentares microbianos Melhoram o balanço microbiano intestinal Antibioticoterapia Adjuvantes Aumenta a resposta de certos imunógenos Função imunoestimulante: -prolongar a retenção do imunógeno -aumentar seu tamanho efetivo -estimular o fluxo de macrófagos e outros tipos de células imunológicas para o local da injeção -estimular a produção e secreção local de citocinas -aumentar a síntese de Ac. Adjuvantes Cepa atenuada de Mycobacterium bovis. Estimular toda a resposta imune do organismo. Efeito primário – Linfócitos T BCG (bacilo de Calmette-Guérin) Adjuvantes Mais potente Emulsão de água em óleo contendo micobactérias mortas Adjuvante completo de Freund Adjuvantes Partículas finas de fosfato e hidróxido de alumínio sobre as quais o imunógeno é adsorvido, gerando resposta imune mais constante e duradoura Promovem a liberação de citocinas e estimulam a produção de Ac Sais de Alumínio Adjuvantes Avridina + Hidróxido de Alumínio Utilizado em vacinas antirrábicas Incorporação de IL-2 em vacinas – estimular o desenvolvimento de linfócitos T helper Outras substâncias Citocinas Interferon: IFN-ɣ e IFN-α Interleucinas: IL-1 IL-2 IL-4 IL-10 TNF – induzir a síntese de outras citocinas Imunossupressores Utilizados para tratamento de doenças manifestadas por uma resposta imunológica exacerbada. Hormônios Corticosteróides Hormônios esteróides Usados como anti inflamatórios Imunossupressão Hormônios Corticosteróides Hormônios esteroides Usados como anti inflamatórios Imunossupressão Inibidores de Calcineurina Os mais utilizados depois de glicocorticóides Inibem a sinalização da transcrição gênica de Linfócitos T Ciclofilina ou FKBP-12 Calcineurina NFAT Não provoca a depleção de células tronco Ciclosporina e Tracolimus Micofenolato de mofetil (CELLCEPT) Pró-droga Ácido micofenólico Inibe inosina monofosfato Transplantes Seletiva e reversível Agentes citotóxicos Destruição das células auto-replicativas Não seletiva Podem causar: Pancitopenia Toxicidade GI Redução da fertilidade Agentes citotóxicos Alquilante sobre DNA Mais acentuada em resposta imune humoral Linfócitos B Diversos efeitos colaterais Ciclosfosfamida Agentes citotóxicos Inibe diidrofolato-redutase ácido fólico Apoptose de LF-T ativados Primeiros anti neoplásicos Efeitos colaterais Metotrexato Agentes citotóxicos Inibe síntese de purinas Efeitos colaterais Azatioprina Agentes citotóxicos Alquilante Menos tóxico que ciclofosfamida Clorambucil Aplicações terapêuticas Acemannan Estimulante de macrófagos TTO de neoplasias Muito utilizado em casos de fibrosarcoma em cães e gatos Diminui tumor intervenção cirúrgica Usado em gatos com FIV e FELV (qualidade de vida) Levamizol Usado em bovinos acometidos por: Rinotraqueíte infecciosa bovina Diarréia viral bovina Surtos vacinais de parainfluenza-3 Ivermectina Possível capacidade de aumentar a produção de imunoglobulinas Resultados satisfatórios no TTO de sarna demodécica Probióticos Inibem o desenvolvimento tumoral Estimulam os efeitos imunológicos de vacinas orais Controle de infecções intestinais Adjuvantes BCG: cepa atenuada de Mycobacterum bovis é o adjuvante mais utilizado Induz imunidade contra tuberculose Empregado em neoplasias como o carcinoma da bexiga Suspensão de Parapoxvirus Ovino Inativado - POI Nova preparação farmacêutica com destaque em Medicina Veterinária Indicada como terapia adjuvante em doenças infecciosas de carnívoros domésticos Doença de neonato Infecções do aparelho digestório Citocinas Interferons: Utilizado para o tratamento de infecções virais Doenças neoplásicas Interleucinas: IL-2 IL-1 IL-10 Imunoestimulante adjuvante vacinal Neoplasias Malignas Doenças auto-imunes ou distúrbios inflamatórios Hormônios Corticosteróides O uso de antiinflamatórios potentes induz efeitos colaterais graves, dentre eles a imunossupressão Prednisona Anemia hemolítica autoimune Trombocitopenia autoimune Lúpus eritematoso sistêmico Ciclosporina Terapia contra rejeição de transplantes Gatos respondem melhor que cães quando utilizado: - Ciclosporina Prednisona TTO para ceratoconjuntivite seca em cães Mecanismo de Ação Aspectos da farmacocinética Acemannan Dose: 2 mg via intratumoral - 2 mg/kg por 6 semanas , via intraperitoneal Via topica Levamisol Tratamento intermitente (bovinos, cães e gatos): - 3 dias de tratamento e 3 dias de descanso - ¼ a 1/3 da dosagem anti-helmíntica - Doses excessivas: imunossupressão Administração: bolos, beberagem, aditivo alimentar, injeção SC, aplicação transcutânea. Dose: - Prevenção: 50 – 100 ml grandes animais 10 – 20 ml pequenos animais - Cura: 100 – 200 ml grandes animais 20 – 40 ml pequenos animais Administração SC Imunoglobulinas Hormônios Corticosteróides Vias de administração: -VO: rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal -Tópica: absorção local -IV: resposta rápida -IM: efeito mais prolongado Rapidamente distribuídos por todo o organismo Atravessam barreira hematoencefálica e placentária Biotransformação no fígado Excreção urinária atinge 65% em 24 horas Inibidores de Calcineurina Ciclosporina VO ou IV (irritante aos tecidos moles) Absorção retardada com a presença de alimentos Amplamente distribuída para fora do compartimento vascular Extensamente metabolizada no fígado e em menor grau no aparelho gastrointestinal e rim Excreção principalmente na bile e nas fezes; apenas cerca de 6% nos rins Inibidores de Calcineurina Tracolimus VO ou IV Efeito toxico semelhante a ciclosporina Necessidade de doseamento dos níveis séricos Causa toxicidade hepática e renal Efeito toxico mais acentuado em cães Micofenolato de mofetil (CELLCEPT) Dose inicial: -VO dentro de 72 horas após o transplante Usado concomitantemente com ciclosporina e corticosteróides Aumento na concentração plasmática observado em aproximadamente 6-12 horas após a administração Porção desprezível excretada na urina Agentes Citotóxicos Azatioprina VO ou via IV Absorçao no trato gastrointestinal superior IV só usada quando for impossível o recurso à VO Solução injetável alcalina é muito irritante Semi-vida: 10min Rapidamente removido do sangue por oxidação e metilaçao no fígado e/ou eritrócitos Agentes Citotóxicos Ciclofosfamida VO ou IV com associação ou não com corticoesteroides Também absorvido por via tópica Cruzam a barreira hematoencefálica Meia-vida: via intravenosa aproximadamente 4 horas Porém podem ser detectados no plasma por até 72 horas Excreção pela urina Agentes Citotóxicos Metotrexato Absorção rápida e completa após administração IM Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal Retido várias semanas nos rins e meses no fígado Pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas Meia-vida doses orais reduzidas: 3 a 10 horas Meia-vida doses elevadas: 8 a 15 horas Excreção renal Agentes Citotóxicos Clorambucila VO Usado como agente único, a dose típica é de 0,2mg/Kg/dia, durante 4-8 semanas Normalmente é incluído em tratamento combinado Mitos e Verdades Ainda existem inúmeras controvérsias sobre o mecanismo de ação de diversos produtos. Imunoterapias não produzem cura imune ou tolerância imunológica IgG4 IgE Utilizada para alívio de sintomas (asma e rinite) Antígeno - específica Uso de IgEV para repor imunidade Retorno ao equilíbrio imunológico do paciente em situações de inflamação e doenças auto-imune -Reduz produção de auto-anticorpos - Age como neutralizador (vírus , toxinas , opsonização de bactérias) Imunoglobulina Endovenosa Uso crônico = reações imediatas ou tardias - Pode ocorrer liberação de citocinas inflamatórias nas primeiras doses (infusão rápida) Surgimento de doenças oportunistas ou infecciosas Homeostase do sistema-imune Necessários estudos para estabelecer sua segurança a longo prazo Biológicos (proteínas de engenharia genética) Vacinas genéticas induzem forte resposta Th1 e IFN- gama O melanoma é o principal alvo de estratégias de imunoterapia genética. Dificuldade: -Entendimento do sistema imune complexo, continuamente em modificação que resulta de interações entre células do sistema inato e do adaptativo, e as reações contra as células tumorais Necessários estudos para estabelecer sua segurança a longo prazo (doença febril fatal) Imunoterapia gênica e vacinas genéticas Apenas antiinflamatórios e imunossupressores Ampliam resposta humoral sem interferir na resposta celular Th1 Th2 Longo prazo podem causar doenças auto-imune Glicocorticóides Conclusão Bibliografia Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária – Helenice de Souza Spinosa Facts and myths about immunomodulators - Hermênio Cavalcante Lima Revista Nature OBRIGADO!
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