FARMACO - Imunomoduladores -pronto!

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Seminário Farmacologia Veterinária II – VET 124
Imunomoduladores
Sarisha Trindade- 79031
Adam Widmer - 74481
Melina Assis- 79034
Mariana Itagiba- 79057
Helena Maia- 75356
Isabele Lima- 79059
Grupos Farmacológicos 
Imunoestimuladores
Importantes no tratamento preventivo ou curativo de doenças que debilitam o sistema imunológico direta ou indiretamente.
Derivado da Aloe Vera
Efeito imunoestimulante sobre macrófago
-Aumenta atividade fagocítica e cototóxica
-Pode induzir a morte celular
Acemannan
Anti-helmíntico
Mecanismo de ação desconhecido
Restaura atividade proliferativa de LT
Aumento na produção de Ac’s , na quimiotaxia e atividade fagocítica
-Principalmente em animais idosos e imunodeprimidos
Levamisol
Antiparasitário
Aumenta de forma indireta a produção de células produtoras de imunoglobulinas (Ac) no baço de animais parasitados 
Restaura atividade proliferativa de LT
Mecanismo imunomodulador desconhecido
Ivermectina
Mais comuns: extraídas e purificadas a partir de soro sanguíneo de BOV adultos sadios (Bovi-Gama®)
Utilização em outras espécies restrita
Imunoglobulinas
Probióticos
Microorganismos vivos
Aditivos, suplementos alimentares microbianos
Melhoram o balanço microbiano intestinal
Antibioticoterapia
Adjuvantes
Aumenta a resposta de certos imunógenos
 Função imunoestimulante: 
-prolongar a retenção do imunógeno
-aumentar seu tamanho efetivo
-estimular o fluxo de macrófagos e outros tipos de células imunológicas para o local da injeção
-estimular a produção e secreção local de citocinas
-aumentar a síntese de Ac.
Adjuvantes
Cepa atenuada de Mycobacterium bovis. 
Estimular toda a resposta imune do organismo.
Efeito primário – Linfócitos T
BCG (bacilo de Calmette-Guérin)
Adjuvantes
Mais potente
Emulsão de água em óleo contendo micobactérias mortas
Adjuvante completo de Freund
Adjuvantes
Partículas finas de fosfato e hidróxido de alumínio sobre as quais o imunógeno é adsorvido, gerando resposta imune mais constante e duradoura
Promovem a liberação de citocinas e estimulam a produção de Ac
Sais de Alumínio
Adjuvantes
Avridina + Hidróxido de Alumínio 
Utilizado em vacinas antirrábicas
Incorporação de IL-2 em vacinas – estimular o desenvolvimento de linfócitos T helper 
Outras substâncias
Citocinas
Interferon:
IFN-ɣ e IFN-α
Interleucinas:
IL-1
IL-2
IL-4
IL-10
TNF – induzir a síntese de outras citocinas
Imunossupressores
Utilizados para tratamento de doenças manifestadas por uma resposta imunológica exacerbada.
Hormônios Corticosteróides
Hormônios esteróides
Usados como anti inflamatórios 
		 Imunossupressão 
Hormônios Corticosteróides
Hormônios esteroides
Usados como anti inflamatórios 
		 Imunossupressão 
Inibidores de Calcineurina
Os mais utilizados depois de glicocorticóides
Inibem a sinalização da transcrição gênica de Linfócitos T
Ciclofilina ou FKBP-12 Calcineurina NFAT
		 
Não provoca a depleção de células tronco
Ciclosporina e Tracolimus
Micofenolato de mofetil (CELLCEPT)
Pró-droga
Ácido micofenólico
Inibe inosina monofosfato
Transplantes
Seletiva e reversível
Agentes citotóxicos
Destruição das células auto-replicativas 
Não seletiva
Podem causar:
Pancitopenia
Toxicidade GI
Redução da fertilidade
Agentes citotóxicos
Alquilante sobre DNA
Mais acentuada em resposta imune humoral
Linfócitos B
Diversos efeitos colaterais
Ciclosfosfamida
Agentes citotóxicos
Inibe diidrofolato-redutase ácido fólico
Apoptose de LF-T ativados
Primeiros anti neoplásicos
Efeitos colaterais
Metotrexato
Agentes citotóxicos
Inibe síntese de purinas
Efeitos colaterais
Azatioprina
Agentes citotóxicos
Alquilante
Menos tóxico que ciclofosfamida
Clorambucil
Aplicações terapêuticas
Acemannan
Estimulante de macrófagos TTO de neoplasias
Muito utilizado em casos de fibrosarcoma em cães e gatos
Diminui tumor intervenção cirúrgica
Usado em gatos com FIV e FELV (qualidade de vida)
Levamizol
Usado em bovinos acometidos por:
Rinotraqueíte infecciosa bovina
Diarréia viral bovina
Surtos vacinais de parainfluenza-3
Ivermectina
Possível capacidade de aumentar a produção de imunoglobulinas
Resultados satisfatórios no TTO de sarna demodécica
Probióticos
Inibem o desenvolvimento tumoral
Estimulam os efeitos imunológicos de vacinas orais
Controle de infecções intestinais
Adjuvantes
BCG: cepa atenuada de Mycobacterum bovis é o adjuvante mais utilizado
Induz imunidade contra tuberculose
Empregado em neoplasias como o carcinoma da bexiga
Suspensão de Parapoxvirus Ovino Inativado - POI
Nova preparação farmacêutica com destaque em Medicina Veterinária
Indicada como terapia adjuvante em doenças infecciosas de carnívoros domésticos
Doença de neonato
Infecções do aparelho digestório
Citocinas
Interferons:
Utilizado para o tratamento de infecções virais
Doenças neoplásicas
Interleucinas:
IL-2
IL-1
IL-10
Imunoestimulante adjuvante vacinal
Neoplasias Malignas
Doenças auto-imunes ou distúrbios inflamatórios
Hormônios Corticosteróides
O uso de antiinflamatórios potentes induz efeitos colaterais graves, dentre eles a imunossupressão
Prednisona
Anemia hemolítica autoimune
Trombocitopenia autoimune
Lúpus eritematoso sistêmico
Ciclosporina
Terapia contra rejeição de transplantes
Gatos respondem melhor que cães quando utilizado:
- Ciclosporina Prednisona
TTO para ceratoconjuntivite seca em cães
Mecanismo de Ação
Aspectos da farmacocinética
Acemannan
Dose:
 2 mg via intratumoral
- 2 mg/kg por 6 semanas , via intraperitoneal
Via topica
Levamisol
Tratamento intermitente (bovinos, cães e gatos):
- 3 dias de tratamento e 3 dias de descanso
- ¼ a 1/3 da dosagem anti-helmíntica
	- Doses excessivas: imunossupressão
Administração: bolos, beberagem, aditivo alimentar, injeção SC, aplicação transcutânea.
Dose:
 - Prevenção: 50 – 100 ml grandes animais
		 10 – 20 ml pequenos animais
 - Cura: 100 – 200 ml grandes animais
 	 20 – 40 ml pequenos animais
Administração SC
Imunoglobulinas
Hormônios Corticosteróides
Vias de administração:
 -VO: rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal 
 -Tópica: absorção local
 -IV: resposta rápida
 -IM: efeito mais prolongado
Rapidamente distribuídos por todo o organismo 
Atravessam barreira hematoencefálica e placentária
Biotransformação no fígado
Excreção urinária atinge 65% em 24 horas
 
Inibidores de Calcineurina
Ciclosporina
VO ou IV (irritante aos tecidos moles)
Absorção retardada com a presença de alimentos 
Amplamente distribuída para fora do compartimento vascular
Extensamente metabolizada no fígado e em menor grau no aparelho gastrointestinal e rim
 Excreção principalmente na bile e nas fezes; apenas cerca de 6% nos rins
Inibidores de Calcineurina
Tracolimus
VO ou IV
Efeito toxico semelhante a ciclosporina
Necessidade de doseamento dos níveis séricos 
Causa toxicidade hepática e renal
Efeito toxico mais acentuado em cães
Micofenolato de mofetil (CELLCEPT)
Dose inicial: 
 -VO dentro de 72 horas após o transplante
Usado concomitantemente com ciclosporina e corticosteróides
Aumento na concentração plasmática observado em aproximadamente 6-12 horas após a administração 
Porção desprezível excretada na urina
Agentes Citotóxicos
Azatioprina
VO ou via IV
Absorçao no trato gastrointestinal superior
IV só usada quando for impossível o recurso à VO
Solução injetável alcalina é muito irritante
Semi-vida: 10min
Rapidamente removido do sangue por oxidação e metilaçao no fígado e/ou eritrócitos
Agentes Citotóxicos
Ciclofosfamida
VO ou IV com associação ou não com corticoesteroides
Também absorvido por via tópica
Cruzam a barreira hematoencefálica 
Meia-vida: via intravenosa aproximadamente 4 horas
Porém podem ser detectados no plasma por até 72 horas
Excreção pela urina
Agentes Citotóxicos
Metotrexato
Absorção rápida e completa após administração IM 
Doses orais baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal
Retido várias semanas nos rins e meses no fígado
Pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas
Meia-vida doses orais reduzidas: 3 a 10 horas 
Meia-vida doses elevadas: 8 a 15 horas 
Excreção renal
Agentes Citotóxicos
Clorambucila
VO
Usado como agente único, a dose típica é de 0,2mg/Kg/dia, durante 4-8 semanas 
Normalmente é incluído em tratamento combinado
Mitos e Verdades
Ainda existem inúmeras controvérsias sobre o mecanismo de ação de diversos produtos.
Imunoterapias não produzem cura imune ou tolerância imunológica
 IgG4 IgE 
Utilizada para alívio de sintomas (asma e rinite)
Antígeno - específica
Uso de IgEV para repor imunidade 
 Retorno ao equilíbrio imunológico do paciente em situações de inflamação e doenças auto-imune
-Reduz produção de auto-anticorpos
 - Age como neutralizador (vírus , toxinas , opsonização de bactérias)
Imunoglobulina Endovenosa
Uso crônico = reações imediatas ou tardias 
- Pode ocorrer liberação de citocinas inflamatórias nas primeiras doses (infusão rápida)
Surgimento de doenças oportunistas ou infecciosas 
Homeostase do sistema-imune
Necessários estudos para estabelecer sua segurança a longo prazo
Biológicos (proteínas de engenharia genética)
Vacinas genéticas induzem forte resposta Th1 e IFN- gama
O melanoma é o principal alvo de estratégias de imunoterapia genética.
Dificuldade: 
-Entendimento do sistema imune complexo, continuamente em modificação que resulta de interações entre células do sistema inato e do adaptativo, e as reações contra as células tumorais
Necessários estudos para estabelecer sua segurança a longo prazo (doença febril fatal)
Imunoterapia gênica e vacinas genéticas
Apenas antiinflamatórios e imunossupressores
Ampliam resposta humoral sem interferir na resposta celular 
Th1 Th2
Longo prazo podem causar doenças auto-imune
Glicocorticóides
Conclusão
Bibliografia
 Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária – Helenice de Souza Spinosa	
Facts and myths about immunomodulators - Hermênio Cavalcante Lima
Revista Nature
OBRIGADO!