Antígeno reconhecimento

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DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
Departamento de Medicina
 Veterinária Preventiva
Faculdade de Veterinária
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS 
Regente: Prof. Dr. Telmo Vidor
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Células apresentadoras 
de antígeno - CAA
 MACRÓFAGO LINF. B LANGERHANS DENDRÍTICAS INTERDIGITANTES
MHC II + + + + + 
FCg R + + + + -
CD35 + + + + -
FAGOC. + - - - -
IMUNO - TV
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Estrutura do mhc I e mhc II
IMUNO - TV
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Estrutura mol.
do RCT, CD8 e CD4
Receptor de célula T 
IMUNO - TV
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Apresentação do Ag via mhc II
ENDOCITOSE
PROCESSAMENTO
DO Ag. NO ENDOSSOMA
VESÍCULA CONTENDO
M H C II
FUSÃO DA VESÍCULA
COM O ENDOSSOMA
LIGAÇÃO DO M HC COM
OS D.A. DOMINANTES
EXPRESSÃO DO M HC
COM O D.A. NA 
MEMBRANA CELULAR
APRESENTAÇÃO DO
COMPLEXO MHC/DA
IMUNO - TV
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Apresentação do Ag. via mhc I
CÉLULA INFECTADA
COM VÍRUS
No RER. os DA. do vírus, 
se associam ao M HC e 
são transportados via 
GOLGHI em vesículas 
exocíticas.
Apresentação do complexo
M HC / DA ao 
Linfócito T citotóxico
IMUNO - TV
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Apresentação do Ag. 
Macrófago x LT auxiliar.
IMUNO - TV
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Apresentação do Ag. 
Linfócito B / LTauxiliar
IMUNO - TV
IL-1
Receptores
para IL - 2 e
IL - 2
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Apresentação do Ag. :
Célula alvo x LT citotóxico
Citocinas
IMUNO - TV
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Apresentação de epitopo via
 MHC II para RCT de LTh
Célula apresen-
tadora de Ag
LT auxiliar
MHC classe II
Fragmen-to de ag
RCT
CD4
IMUNO - SH
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Cooperação
celular
TIMO
CÉLULA
ALVO
MONÓCITOS CIRCULANTES
MEDULA ÓSSEA
LTefet
IMUNO - TV
BURSA /
MEDULA
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Cinética da resposta 
humoral
RESPOSTA PRIMÁRIA
RESPOSTA SECUNDÁRIA
CLONE DE MEMÓRIA
CLONE DE PLASMÓCITOS
CLONE DE PLASMÓCITOS
IgM
IgG
IgG
IgM
IMUNO - TV
	Neste capítulo serão abordados aspectos relacionados com o reconhecimento dos antígenos, sua captura, metabolização e apresentação via moléculas do MHC I e II.
	 As células de Langerhans, Interdigitantes, Macrófagos e Linfócitos B, possuem MHC II, pois a utilizam para apresentar os DA dos antígenos aos LT auxiliares (CD4 Positivos). As células Dendríticas, também as possuem, não estando no entanto bem esclarecida a sua funcionalidade.
 Somente o macrófago possui a capacidade de fagocitar (é inespecífica e independe da estrutura do antígeno). 
 Somente as células Interdigitantes não possuem receptores para IgG (FCgR) e para C3b (CD35).
 Como as células B reconhecem Ag pela IgM monomérica de membrana (presente em LB que nunca antes tiveram contato com Ag), a captura do antígeno é específica.
 As células apresentadoras de antígeno, assim como todas as células nucleadas, também possuem a molécula MHC I, responsável pela apresentação dos peptídeos sintetizados por elas. O MHC I constantemente apresenta peptídeos sintetizados pela própria célula. Na eventualidade de uma infecção destas células por um vírus,o MHC I apresentará o peptídeo da proteína viral como fazem as outras células. Portanto estão sujeitas à vigilância do LT-cit.., que as identificará e destruirá.
 MHC I: Molécula presente nas células nucleadas do organismo. É responsável pela captura dos peptídeos sintetizados pelas células, tanto próprios como estranhos. Quando os Ag. próprios forem apresentados, não haverá linfócitos que os reconheçam, pois foram deletados no timo durante o processo de seleção. Entretanto, os antígenos estranhos que estiverem sendo produzidos pela célula, serão igualmente apresentados e reconhecidos pelo RCT do linfócito T citotóxico, que então destruirá esta célula. Os fragmentos de peptídeos estranhos são de proteínas de células cancerígenas ou de células infectadas por vírus. Na porção terminal aminada, se forma a denominada fenda do MHC, onde são alojados os fragmentos peptídicos sintetizados pela células (8 a 12 amino-ácidos). O MHC I será reconhecido pela molécula CD8.
 MHC II : Molécula presente nas células apresentadoras de antígeno (macrófagos, linfócitos B, interdigitantes e Langerhans). As células Dendríticas, também as possuem, não estando no entanto bem esclarecida a sua funcionalidade. Sua maior função é fixá-los na superfície de sua membrana e expor aos macrófagos e L B. 
Na porção terminal aminada, onde se encontram as cadeias alfa e beta, se forma a denominada fenda do MHC, onde são alojados os fragmentos peptídicos que constituem os DA , imunodominantes em primeiro lugar e após os demais. Nesta fenda cabe uma seqüência de 12 a 24 amino-ácidos. Estes Ag. serão apresentados para os linfócitos T auxiliares, que os reconhecerão através de seu RCT, sendo a MHC II reconhecido pela molécula CD4.
 
 RECEPTOR DE CÉLULAS T (RCT) : 
	Molécula constituída por cadeias alfa e beta. Possui uma porção intra-membrana, uma citoplasmática e duas extra-celulares. Estas são constituídas pelos domínios constante e variável, com ligações dissulfídicas intra-cadeias. O domínio variável é responsável pelo reconhecimento do antígeno. A especificidade é determinada geneticamente. Os sinais de reconhecimento, são transmitidos pelas cadeias às porções intramembrana e citoplasmática. Ocorrem então as transformações necessárias, visando a resposta ao Ag. reconhecido. Está presente nos linfócitos T auxiliares e citotóxicos.
 CD 4 :	Molécula dos linfócitos T auxiliares, de uma só cadeia, com dois domínios variáveis e dois outros, provavelmente constantes. Possui uma porção intramembrana e outra citoplasmática, responsáveis pela recepção dos sinais de reconhecimento do MHC II das células apresentadoras de antígeno.
 CD8 :	Molécula dos linfócitos T citotóxicos. Possui duas cadeias, alfa e beta com porções intramembrana, citoplasmática e extra celular. Esta é dotada de dois domínios variáveis para reconhecimento do MHC I, presente em todas as células nucleadas do organismo.	
	As CAA. são sintetizadoras das moléculas de MHC II, alojando-as em vesículas em seu citoplasma. Os antígenos são fagocitados ou internalizados e processados a nível de DA. no endossoma celular. O endossoma contendo os DA., funde-se com a vesícula contendo as moléculas de MHC II, onde se efetuam as ligações entre as MHC e DA, com maior intensidade com os imunodominantes por estarem em maior concentração, e, posteriormente, com os outros DA. Esta vesícula se funde com a membrana celular, e as moléculas do MHC com os DA em sua fenda, começam a aparecer na superfície da membrana celular.
	A molécula CD4 do Linfócito auxiliar reconhece o MHC II e seu RCT reconhece o DA alojado na fenda. A partir deste momento outras moléculas auxiliares completam a sinalização de identificação do Ag. e se iniciam as transformações celulares para a resposta contra o Ag. identificado.
	Células cancerígenas ou infectadas com vírus, transcrevem RNAm. para a síntese dos seus constituintes normais, como proteínas, enzimas, bem como o seu MHC I, e também para a síntese das proteínas modificadas (cancerígenas) e virais. Durante a síntese do MHC I no retículo endoplasmático rugoso (RER), as proteínas virais também estão sendo sintetizadas. As proteínas que serão degradadas estão unidas à uma pequena proteína estável chamada de ubiquitina, que une a proteína-alvo num grande complexo proteolítico conhecido como proteossoma. A proteína estranha é processada e os DA. imunodominantes são transportados por proteínas ao RER onde as MHC I estão sendo sintetizadas. Os DA. são então ligados em sua fenda e juntos vão ao aparelho de Golghi, onde são “empacotados” em
vesículas exocíticas. Ao se aproximarem da membrana celular, fundem-se com ela e os complexos MHC I + DA aparecem na superfície da membrana celular. A molécula MHC I é reconhecida pelo CD8 do linfócito T citotóxico e o DA. é reconhecido pelo RCT. A partir deste momento se iniciam as transformações necessárias para que o LT citotóxico atinja a condição de célula efetora, sintetizando as citocinas que destruirão as células alvo. 
 A Célula Apresentadora de Antígeno (CAA), no caso um macrófago, metaboliza e expõe os DA em sua membrana através do MHC II. A cooperação celular ocorre com o LTaux., pois é ele o portador de CD4 e RCT, que irão interagir com a molécula do MHC II, portadora do DA em sua fenda.
 A ligação do DA ocorre com o RCT do LTaux. A sinalização de outras moléculas deste reconhecimento, fazem com que o macrófago sintetize e secrete produtos, entre os quais a interleucina 1(IL-1), que atuará sobre o LTaux. Este então iniciará a produção de outros produtos, entre os quais a IL-2 mitógena por excelência. 
 Paralelamente, o LT incrementará a produção de receptores próprios de IL-2, e iniciará a formação dos clones efetores de LT, produtores da IL-2, bem como a formação do clone de memória dos LTaux. 
 Tanto os LTcit. como os LB, que estiverem interagindo com este mesmo antígeno, sofrerão a ação da IL-2, que promoverá a proliferação dos clones efetores e dos clones de memória dessas células.
 As células T-aux..., então, só serão ativadas através de antígenos apresentados por MHC II das Células Apresentadoras de Antígeno.
 Os Linfócitos B, portadores de Imunoglobulinas de Membrana, Ig M monomérica, portanto ainda virgens, também são importantes CAA. O DA do Antígeno é reconhecido pela porção variável da IgM, antígeno específica, e é imediatamente internalizado, metabolizado e exposto na superfície de sua membrana, através do seu MHC II.
 O LT-aux.., portador de RCT específico para este DA, reage com ele e ativa outras moléculas auxiliares de reconhecimento e ativação. (Alguns LB, sintetizam IL-1, que ativa o LT.aux. a produzir a IL-2 e os receptores para ela). 
 Os próprios LT-aux.. proliferam originando clones efetores, que produzirão em escala a IL-2, e clones de memória para este antígeno. Os LB, ativados pela IL-2, também proliferam dando origem aos clones efetores sintetizadores dos Ac. (IgM na resposta primária) e os clones de memória para este antígeno. 
 A reação central de reconhecimento e ativação, como no macrófago, é a ligação do RCT do LT-aux... com o antígeno, na fenda do MHC II da CAA., além do reconhecimento do MHC II pelo CD4.
 Os clones de memória dos LB sobrevivem, graças ao gene Cl-2, que o preserva da apoptose. Serão ativados imediatamente pelo antígeno em um segundo contato, dispensando o contato com o LT-aux... Ou seja, o Ag é altamente mitogênico para os LB de memória. Por esta razão a resposta secundária é bem mais rápida e intensa do que a resposta primária. 
 Somente a molécula CD8 do LT-cit. é capaz de reconhecer a molécula MHC I presente em todas células nucleadas do organismo. Essas células expõem na sua membrana os peptídeos sintetizados por ela mesmo. 
 Para os peptídeos considerados como antígenos próprios não haverá reação alguma. Porém, antígenos víricos sintetizados pela célula ou antígenos oriundos de células transformadas (cancerígenas), serão reconhecidos pelo RCT do LT-cit. Outras moléculas auxiliares completam o reconhecimento e ativação.
 Uma vez ativado, o LT-cit. passa a sintetizar citocinas que atuam sobre a membrana das células alvo, destruindo-as. A mais conhecida é a perforina. Na presença de cálcio, há polimerização enzimática formando canais de poli-perforina na membrana das células alvo, semelhantes aos canais formados pelo poli 9 do Sist. Complemento. Estes canais induzem lise osmótica e apoptose. Após o início das alterações apoptóticas, o LT-cit. desliga-se da célula-alvo e, livre de qualquer lesão, move-se ao encontro de outra célula-alvo.
 Juntamente com os clones efetores de linfócitos T cit., formam-se os clones de memória, que serão ativados mais rapidamente na resposta secundária, devido a uma maior afinidade.
 O evento central é a reação entre o RCT do LT-cit. e o DA apresentado na fenda do MHC I da célula infectada. É importante considerar que a molécula CD8 é específica no reconhecimento do MHC I. 
 Outras células também possuem ação citotóxica para células-alvo. No entanto, o mecanismo de atuação é outro. 
	
	Esquema representando a interação entre as moléculas pertencentes às células apresentadoras do Ag e LT auxiliares
	
	Esquema Resumo da resposta imune.
Representação esquemática das respostas primária e secundária humoral com a formação dos clones efetores e de memória, (segundo Bellanti).