Hipersensib I e II

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DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
Regente: Prof. Dr. Telmo Vidor
Departamento de Medicina
 Veterinária Preventiva
Faculdade de Veterinária
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTAS 
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Hipersensibilidades
HIPER 
SENSIBILIDADES
I, II, III e IV
IMUNO - TV
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Mediação das
hipersensibilidades
H.S. I 	Ig E/Mastócito-Anafilática
H.S. II	 	Ig G e Ig M - Citotóxica
H.S. III 	Ig G e IgM - Complexos 
			Ag+Ac
H.S. IV 	Células 
			(Macrófagos, LT, PMN)
IMUNO - TV
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HS - I : Sensibilização
do Mastócito 
PLASMÓCITO
Ig E
Ag alérgeno
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MASTÓCITO
1o. CONTATO - Sensibilização
IgE
I L- 4, 5,
 10, 13
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Hs - I : Mecanismo de 
eliminação do Ag.
INTESTINO
Vasos e
Musculatura 
 Lisa
Ag Alérgeno 
EXUDATO + Igs
FATORES: Vasoativos Espasmogênicos Quimiotáticos
2o. CONTATO - Reação 
Desencadeante
MASTÓCITO
IMUNO - TV
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Seqüência de eventos na HS tipo I
LB
Mastócito
Fc RI
MEDIADORES
Ativação dos mastócitos
Produção de IgE e ligação nos mastócitos
Reintrodução do ag e ligação cruzada nas IgEs ligadas nos mastócitos
IMUNO SH
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H.S. I 
Anafilática
MEDIADA POR:
MASTÓCITOS 
e Ig E
REGULADA POR:
EOSINÓFILOS
1. Espasmogênicas
2. Quimiotáticas
3. Vasoativas
1. Histaminases
2. Fosfolipase D
3. Arilsulfatase B
SUBSTÂNCIAS
LIBERADAS :
IMUNO - TV
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Substâncias
quimiotáticas
SUBSTÂNCIAS
ESPASMOGÊNICAS
SUBSTÂNCIAS
VASOATIVAS
ECF-A: Fator quimiotático para Eosinófilo
NCF: Fator quimiotático
para Neutrófilo
LEUCOTRIENO B4: Ativa- dor de Neutrófilo /Eosinófilo
FAP: Agregador e Ativador
 de Plaquetas
MASTÓCITO
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Mastócito
subst. Liberadas
SUBSTÂNCIAS
ESPASMOGÊNICAS
HISTAMINA
SEROTONINA
BRADICININA
PROSTAGLANDINAS
LEUCOTRIENOS (srs-a)
HISTAMINA
BRADICININA
SEROTONINA
PROSTAGLANDINAS
SUBSTÂNCIAS
VASOATIVAS
IMUNO - TV
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Anafilaxia : mediadores
ECF- A
(SRL-A)
PAF
EOSINÓFILO
CÉLULA
ALVO
HISTAMINA
MASTÓCITO
Ig E
+
Ag
LEUCOTRIENOS
IMUNO - TV
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Hipersensibilidade I:
Interação celular e mediadores
(2)
(3)
(4)
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FEE
Leucotrienos
(SRL- A)
FAP
MASTÓCITO
EOSINÓFILO
CÉLULA
ALVO
(1)
EDI
EDI
HISTAMINA
(1) HISTAMINASE
(2) FOSFOLIPASE D
(3) ARILSULFATASE
(4) P M B
IMUNO - TV
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HS.II
(citotóxica)
ANTÍGENO FIXADO
NA CÉLULA
+
RECONHECIMENTO DO
ANTÍGENO POR 
Ig M e Ig G
REAÇÃO EM
CASCATA DO “C”
DESTRUIÇÃO CELULAR
IMUNO -TV
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AIE.: Mecanismo de destruição de
Eritrócitos e cels. Infectadas
VÍRUS
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INFECÇÃO
CELULAR
ATÉ C3b
FAGOCITOSE
LISE
LIBERAÇÃO
DE ANTIGENOS
VIRAIS
PLASMOCITO
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 +
“C”
CAM
ERITÓCITOS
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AIE: Sideroleucócito
Sideroleucócitos
(Macrófagos)
PMN
Linfócito
Esfregaço de leucócitos corados com fundo safranina 
e Ferrocianeto de Potássio + HCl. (Azul da Prússia)
IMUNO -TV
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AIE: Sideroleucócito
Autoeritrofagia
Sideroleucócito
Sideroleucócito
(eritrofagia)
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AIE.: Mecanismo de destruição Celular
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PLASMOCITO
MACROFAGO
“C”
SIDERO - LEUCÓCITO
ERITRÓCITOS
IMUNO -TV
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AIE: Sufusões no cecum. Hiperemia dos gânglios
IMUNO -TV
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AIE: Sufusões , Icterícia e Edema no sulco coronário
IMUNO -TV
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HIPERSENSIBILIDADE II
Doença Hemolítica do potro recém-nascido
C3b
FAGOCITOSE
MAC
LISE OSMÓTICA
APOPTOSE
IgM / IgG anti-A
A+
A-
Ativação do Complemento
	Neste capítulo serão abordadas informações a respeito da hipersensibilidade do tipo I, também conhecida como reação anafilática ou choque anafilático.
	
	Normalmente ocorrem reações de Hiper Sensibilidades (HS.) muito discretas, necessárias para otimizar a eliminação do agente causador da sensibilização, uma vez que esses processos de defesa ativam uma série de outros mecanismos auxiliares de defesa muito eficientes.
	No entanto as HS. são consideradas estados patológicos do organismo, originadas das reações exacerbadas do sistema imunológico visando a eliminação do Antígeno que determinou a resposta primária. 
	Diversas nomenclaturas foram utilizadas em suas identificações. Entretanto na atualidade, por recomendação da OMS., recebem uma classificação pela ordem numérica romana: as HS. dos tipos, I; II; III; IV.
	
	A classificação das Hiper Sensibilidades está mais de acordo com a mediação de moléculas do que pela velocidade de tempo em que ocorre. Assim as do tipo I, II e III, são mediadas por imunoglobulinas, sendo a do tipo IV, mediada por células.
	 HIPERSENSIBILIDADE TIPO I
	Antígenos conhecidos como alérgenos ingressam no organismo, sensibilizando os LB num primeiro contato. 
	Estes, sob influência da I L-4, produzida pelos L T aux. iniciam a produção de IgE. 
	Outros LB, sob ação das IL-4,5 e 2, produzem IgM. Sob ação das IL-4,6,2 e IFN -gama, produzem a IgG. 
	
	Dependendo dos indivíduos, haverá maior formação de IgE, que irá se fixar em receptores específicos (Fc e RI) localizados na membrana dos Mastócitos e Basófilos.
	De uma forma geral as IgM e IgG formadas precipitam os alérgenos quando ingressarem novamente. 
	Quando no segundo contato, os alérgenos não são precipitados pelas IgGs. pré formadas, atravessam as mucosas e atingem regiões ricas em mastócitos portadores das IgEs. da resposta primária.
	O alérgeno se liga em duas IgEs. próximas no sítio combinatório de uma e da outra, forçando Fc. Um sinal é então transmitido pela membrana do mastócito e se iniciam transformações intra -celulares que resultam em sua degranulação. Os grânulos liberados contém fatores vasoativos espasmogênicos, e quimiotáticos. 
	Os fatores vasoativos promoverão o aumento da permeabilidade dos vasos, permitindo a saída de células e líquidos (no pulmão edema e aumento de secreções. Fato semelhante ocorre nos intestinos);
	Os fatores espasmogênicos promoverão a contratura da musculatura lisa (nos intestinos aumento do peristaltismo - diarréia - e nos pulmões contração dos músculos peri bronquiolares - enfizema -);
	Os fatores quimiotáticos promovem a atração das células linfóides, PMN e macrófagos.
Sem texto
	
	A ativação dos mastócitos via IgE, libera substâncias mediadoras que podem ser classificadas em:
	 Mediadores pré-formados: que são as aminas vasoativas (histamina, cininas e serotonina), promovendo a dilatação dos vasos e conseqüente edema. Estes produtos são eliminados da célula por exocitose dos grânulos, onde estão contidos e atuam imediatamente. No intestino e pulmão provocam a constrição da musculatura lisa. 
	Mediadores neo-formados: que são as prostaglandinas, os leucotrienos, o fator de ativação de
plaquetas - FAP e as citocinas. Estes produtos são sintetizados após a ativação do mastócito e atuam mais tardiamente.
	Produtos sintetizados pelos eosinófilos participam ativamente na regulação dos produtos liberados pelo mastócito. A histaminase neutraliza a histamina; a fosfolipase D neutraliza FAP e a arilsulfatase neutraliza os leucotrienos. 
	Sem texto.
	As substâncias liberadas pelos mastócitos ativados por IgE, tem atividade espasmogênica e vasodilatadora.. As aminas vasoativas (histamina, serotonina e cinina), atuam fortemente na dilatação dos vasos sangüíneos, promovendo a formação de edemas. Possuem igualmente ação espasmódica sobre a musculatura lisa intestinal (aumento do peristaltismo) e pulmonar (constrição dos músculos lisos peribronquiolares). As prostaglandinas possuem ação similar.
	Os Leucotrienos, são produtos pós-formados e atuam promovendo a contração da musculatura lisa peribronquiolar e intestinal. Anteriormente eram conhecidos como substância de reação lenta (SRS-A).
	
	Sem texto.
	Neste slide pode ser observada a interação do mastócito e eosinófilo. Enquanto as substâncias liberadas pelo mastócito atuam ativamente sobre diferentes funções, o eosinófilo libera outras substâncias que visam estabilizar a reação, neutralizando parte dos produtos do mastócito.
	Entretanto o eosinófilo libera outros produtos que atuarão tardiamente, justificando sua presença nos casos prolongados de hipersensibilidade deste tipo. A IL-5, não é produzida somente pelo LT aux., mas também pelo mastócito. Essa IL 5 é responsável pelo estímulo da produção do eosinófilo pela medula óssea. 
	HIPERSENSIBILIDADE TIPO II - CITOTÓXICA
Este tipo de hipersensibilidade envolve a participação da IgM e IgG, reconhecendo antígenos de constituintes celulares ou Ags. depositados sobre membranas celulares. Esta reação desencadeia o processo de fixação do complemento, resultando na fagocitose após a fixação de C3b ou lise da célula pela atuação do Complexo de Ataque à Membrana.
A HS-II, pode ter diferentes origens, desde a participação dos Ags. dos grupos sangüíneos, até células infectadas por vírus.
Nas transfusões sangüíneas pode ocorrer um acidente devido a reação de Acs. pré existentes contra os antígenos de superfície das hemáceas, tanto em seres humanos como em animais:
Espécie Sistemas de G. Sangüíneos Sorologia 
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Bovino		12 - mais q. 90 fgr.	 hemólise
Ovinos		07 - mais q. 60 fgr.	 aglutinação, hemólise
Suínos		16 - mais q. 50 fgr.	 aglutinação, hemólise
Eqüinos		07 - 7 fenogrupos	 aglutinação, hemólise
Cão		11 - 11 fgr.		 aglutinação, hemólise
Gato		02 - A e B		 aglutinação, hemólise
Humanos		03 - 4 fgr		 aglutinação
Galinhas		12 -12 fgr.		 hemólise
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	A anemia hemolítica do eqüino recém-nascido é o exemplo típico desta HS. O potro herda o tipo sangüíneo do pai, diferente da mãe. No primeiro parto haverá passagem do sangue do feto para a mãe, sensibilizando-a. Num segundo parto, havendo o mesmo problema, quando o potro mamar o colostro, receberá os Acs. da mãe contra suas hemáceas. Estas serão destruídas por hemólise via fixação do “C”.
	 Considerando as características de algumas infecções virais, onde a membrana citoplasmática da célula infectada fica modificada devido a exportação e aderência de Ags. do envelope viral e que o capsídeo viral leva esta porção da membrana como seu próprio envelope, não é difícil entender porque estas células são reconhecidas e destruídas pelos Acs.
	No caso da Anemia Infecciosa Eqüina (AIE), as células infectadas exportam os Ags. que irão se fixar na superfície da membrana da célula infectada. O Ag. excedente irá se fixar na hemáceas. Os Acs. já formados reconhecem o Ag. e reagem com ele, dando origem ao complexo cascata do complemento. As hemáceas que escaparem da fagocitose após a fixação de C3b, serão lisadas pelo CAM. Assim fica explicada a anemia hemolítica intra vascular provocada por esta infecção.
	As hemáceas fagocitadas são metabolizadas pelo mabrófago, liberando as moléculas de ferro constituintes da hemoglobina. Ao se fazer um esfragaço de um concentrado de glóbulos brancos e fazer reagir com Ferrocianeto de Potássio e ácido clorídrico, o ferro livre no citoaplasma dos macrófagos reagirá formando o Ferrocianeto Férrico, de coloração azul, reação esta conhecida como Azul da Prússia. É importante notar que somente macrófagos apresentam a reação positiva. Isto se deve à presença de um receptor em sua membrana para o componente C3b do complemento. As células com essa coloração citoplasmática azul, são chamadas de sidero-leucócitos.
	A foto mostra macrófagos saturados com ferro e um com hemáceas ainda não metabolizadas.
	As células do endotélio vascular também terão suas membranas modificadas ao serem infectadas pelo vírus e sofrem o ataque dos anticorpos, gerando igualmente a fixação de complemento. Acontece que C5b não se fixa somente na célula infectada, como o C3b. C5b se fixa nas células vizinhas e dependendo da intensidade da infecção, poderá formar perfurações do endotélio vascular, dando origem às petéquias típicas da virose. Em alguns casos observar-se-á verdadeiras sufusões hemorrágicas, geralmente a nível intestinal e coração.
	Ao fagocitar as hemáceas portadoras do Ag. viral, os macrófagos as digerem, liberando as moléculas de ferro da hemoglobina. Isto pode ser investigado usando-se a coloração do Azul da Prússia, onde o ferro toma coloração azulada e dependendo da concentração o citoplasma adquire coloração muito escura. Este macrófago ficou conhecido como sidero-leucócito (no fígado- siderócito).
	Sufusões hemorrágicas a nível de cécum, pelo mecanismo descrito anteriormente.
	Sufusões no miocárdio e edema no sulco coronário. Pode ser visto também icterícia no tecido sobreposto à artéria coronária, devido a alta concentração de bilirrubina indireta proveniente da hemólise circulatória.
	A anemia hemolítica do eqüino recém-nascido é outro exemplo típico desta HS. O potro herda o tipo sangüíneo do pai, diferente da mãe. No primeiro parto haverá passagem do sangue do feto para a mãe, sensibilizando-a. Num segundo parto, havendo a herança de mesmo grupo sangüíneo, quando o potro mamar o colostro, receberá os Acs. da mãe contra suas hemáceas. Estas serão destruídas por hemólise via fixação do “C”. Uma forma de se diagnosticar a incompatibilidade, consiste em gotejar o sangue do recém-nascido numa lâmina e após misturar com igual número de gotas do colostro da mãe. Caso houver aglutinação, fica comprovada a incompatibilidade sangüínea. Neste caso o potro não pode receber o colostro da mãe.