Resposta Humoral e Celular

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DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA VETERINÁRIA
Resposta imune 
humoral e celular
Profa Sílvia Hübner / Telmo Vidor
Universidade Federal de Pelotas
Faculdade de Veterinária
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Precursores de LT derivados da medula óssea
Sem RCT
Expressam RCT e MHC
Falta de seleção Apoptose dos linfócitos sem RCT
Seleção negativa Seleção dos linfóci- tos portadores de RCT que não reco- nhecem os Ags pró- prios.
Falta de seleção positiva - apoptose Afinidade elevada ou não reconhecimento dos MHC I e II pelos CD8 e CD4 
Seleção Positiva Seleção dos linfóci- tos CD8 e CD4 com mediana afinidade pelos MHC I e II 
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Resposta imune
  RECONHECIMENTO DE Ag POR LTh E SUA ATIVAÇÃO
 RCT - D.A.
 CD4 - MHC II
 Citocinas (IL-1; IL-2 e outras)
LTh
IL-2
CAA
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Apresentação de epitopo via MHC II para RCT de LTh
Membrana da célula apresen- tadora de ag
MHC classe II
Fragmento de Ag
RCT
CD4
Membrana do LT auxiliar
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 Resultado da ativação dos LTh
  Proliferação
  Clones efetores e de memória de LTh
  Clones efetores e de memória de LTcit. e LB
IL - 2
Reconhecimento
Ativação
LTh
Proliferação
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 Resultado da ativação dos LTh(2)
LTh 
efetores
LTh de memória
Ativa LB
Diferenciação de LT cit
Ativa macrófagos
Ativa PMN - inflamação
Citocinas
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Principais citocinas 
na resposta imune celular
	 IL-2: “chave” da resposta imune
	 IFN  : ativa monócitos e macrófagos
	 TNF : ativa macrófagos, neutrófilos e LTcit
	 GM-FEC: hematopoiética
 
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Ativação dos linfócitos T citotóxicos
Pré- LTcit
CAA (MHC I)
CAA (MHC II)
LT h
Célula-alvo
 infectada
Pré- LT cit
IL- 2 ; 
IFN ...
IL- 12
IL- 12
IL- 2 ;
IFN ...
LT cit
LT cit
Lise da Célula-alvo
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Lise mediada por LT cit
LTcit
Célula-Alvo
Reconhecimento do ag + MHC I
Ativação do LT cit.
Degranulação: perfurinas
Desligamento do 
LT cit
Morte da célula-alvo: apoptose e lise osmótica
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Lise da célula alvo pelo LT - cit.
Célula alvo sendo 
destruída pelas 
perfurinas 
produzidas e 
liberadas pelo 
linfócito 
T - citotoxico
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 Padrões reconhecíveis de 
 imunidade celular	
	 Citotoxicidade mediada por LT cit. 
	 Ativação de Macrófagos 
	 Ativação de granulócitos
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 Papel dos macrófagos na resposta imune celular
	 Macrófagos ativados
	 Na defesa contra bactérias
	 Na secreção de substâncias quimiotáticas
	 Na destruição tissular e reparo das lesões
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Resposta imune humoral
Receptores dos LB - 
 IgM monomérica e IgD na resposta primária 
 Maior concentração de IgM monomérica nas células de memória
+
Antígeno
 Epitopos com conformação intacta
 RECONHECIMENTO DE Ag PELOS LB
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 Apresentação do Ag ao LTh 
pelo LB e ativação de ambos
Endocitose e processamento do Ag 
moléculas coestimulatórias
MHC II
Peptídeo
RCT
CD 4
LB
LB
D.A.
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 Citocinas nos LB
LB ativado
IL-2
IL-4
IL-5
IL-2
IL-4
IL-5
IL-2
IL-4
IFN-
IL-5
TGF-
IL-4
Plasmócitos
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  Eventos nos LB em resposta ao Ag 
LB de memória
Maturação da
 Afinidade
Plasmócitos
Mudança de
Classe
IgG
IgG
IgM
LB ATIVADO
Ag + 
LT h 
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 Papel dos LTh na ativação 
dos LB e na síntese de Acs
	 Na proliferação e diferenciação dos LB 
	 Na geração de LB de memória
	 Mudança de classes de Igs
	 Ex.: IL-4  IgE
	 IFN   IgG
	 TGF  IgA
	 Maturação da Afinidade das Igs
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Resposta Imune aos Helmintos
IgG e IgE
LT
LB
CITOCINAS
Neutrófilo
Macrófago
Eosinófilo
HELMINTO
Mastócito
C
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Ativação de LB por Ags 
t- independentes
POLISSACARÍDEOS – GLICOLIPÍDIOS LIPOPOLISSACARÍDIOS (LPS OU ENDOTOXINA)
CARACTERÍSTICAS DA RESPOSTA:
- IgM de baixa afinidade
- Não ocorre alteração de classe de Ig
- Não ocorre maturação da afinidade
- Não há produção de clones de memória
LB
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Funções dos Anticorpos
1 NEUTRALIZAÇÃO: toxinas, drogas,vírus, bactérias
2 ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO (IgM , IgG) lise direta, 
 opsonização e inflamação
3 OPSONIZAÇÃO
4 ADCC (Citotoxicidade Celular mediada por IgG, IgA ou IgE) 
 destruição de ags devido a receptores nas células NK, 
 neutrófilos, eosinófilos
5 IMUNIDADE LOCAL (IgA secretora)
6 IgE na eliminação de ag de mucosa e helmintos
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Cinética da Resposta Imune
 
 QUALITATIVAMENTE DIFERENTE: + IgG (ou outras) na resposta secundária
 QUANTITATIVAMENTE DIFERENTE: mais Acs na resposta secundária
 MAIOR AFINIDADE DAS Ig: respondem a maior concentração de Ag na resposta secundária (ligam-se + avidamente)
 RAPIDEZ : resposta secundária é mais rápida 
	Neste capítulo serão abordados aspectos relacionados com o reconhecimento dos antígenos, sua captura, metabolização e respostas humoral e celular.
	Maturação e seleção dos linfócitos T no timo: precursores vindos da medula óssea não possuem genes para RCT rearranjados (não expressam RCT). Durante a maturação no timo ocorre o rearranjo dos genes que codificam para o RCT, além da expressão das moléculas acessórias (CD3, CD4, CD8 etc.). Os timócitos em maturação expressam RCTs com várias especificidades. Apenas os clones específicos para antígenos estranhos e restritos ao MHC próprios são selecionados, deixando o timo para povoar os órgãos linfóides periféricos. 
	Para que tenha início a resposta imunológica, o antígeno precisa ser reconhecido como estranho ao organismo. Isso só é possível devido a existência das moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), as quais são expressas na superfície celular. Ags exógenos ligam-se a CAA e através de fagocitose entram na célula e sofrem processamento antigênico. Os peptídeos resultantes deverão encontrar as moléculas MHC II, que são sintetizadas pelas CAA. O complexo ag-MHCII será expresso na membrana celular e apresentado ao LTh para reconhecimento. Os LTh são capazes de reconhecer o complexo ag-MHC porque possuem receptor específico para o ag (RCT) e parta o MHC II (CD4).
Sem Texto
	A resposta do LT ao reconhecimento antigênico consiste em uma série de eventos celulares chamados ativação da célula T. Quando estimulado, o complexo RCT gera sinais intracelulares que aumentam transitoriamente a transcrição de certos genes que, em células não estimuladas, estão em repouso. Como conseqüência, ocorre um aumento na síntese de proteínas essenciais às funções efetoras e mitóticas dos LT. Para ativação dos LT além da ligação do RCT com ag-MHC também é necessário a ligação de várias moléculas acessórias presentes nas CAA (moléculas coestimulatórias). LT ativado aumenta a síntese de receptores para IL-2 e aumenta síntese e secreção de IL-2. A ligação de IL-2 em células com receptores para IL-2 leva a indução de mitose, iniciando a proliferação destas células. Este evento compreende a expansão de clones de células com a mesma especificidade antigênica, levando a uma resposta imune efetiva contra um determinado ag. As células que têm maior proliferação são as de maior especificidade antigênica porque geralmente são estas células que se encontram nas proximidades do ag. A resposta dos LT cessa rapidamente caso o ag seja eliminado. 
	Como resultado da proliferação tem-se a formação de clones efetores e clones de LTh de memória. A função efetora dos LTh é realizada mediante a secreção de citocinas, proteínas solúveis que podem agir sobre diversas células e tecidos, levando-as a combater o ag que deu início a resposta imune. Algumas citocinas estimulam o crescimento e diferenciação dos linfócitos T ou B (por exemplo IL-2); algumas recrutam e ativam células que são necessárias para a eliminação de diferentes tipos de microorganismos (por exemplo recrutamento e ativação de neutrófilos pelo Fator de Necrose Tumoral - TNF) e, outras estimulam a hematopoiese, assim repondo
os leucócitos que são consumidos durante as reações imunológicas e inflamatórias (fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos - GM-FEC).
Sem texto
Indução de diferenciação de LT cit. 
	Pré LT cit.são células que sofreram maturação no timo, possuem receptores para reconhecimento de ag e CD8, porém, não possuem função citolítica. A diferenciação em LT cit. envolve a aquisição de grânulos no citoplasma e a capacidade de transcrever e secretar citocinas. Os grânulos são ricos em macromoléculas, incluindo uma proteína formadora de poros chamada de perfurina.
	LTcit. podem reconhecer ag estranho associado com molécula MHC classe I sobre a superfície de células infectadas por vírus que não possuam moléculas coestimulatórias. Neste caso a diferenciação em LTcit. funcional requer sinais adicionais, representados por citocinas fornecidas pelos LTh após reconhecimento de um peptídeo estranho diferente associado com MHC classe II (provavelmente derivado de vírus fagocitado) apresentado sobre uma CAA. 
	
		
					
				Continua...
	Fases na destruição de células através dos LT citotóxicos. Os LT cit. tornam-se ativados após terem reconhecido a presença de ag endógeno estranho. Na próxima fase ocorre a degranulação do LT cit., sendo a perfurina liberada no meio extracelular. Na presença de CA++ a perfurina sofre polimerização e se insere na membrana plasmática da célula-alvo, causando um desequilíbrio hidroelétrolítico que leva à lise celular. A lise também envolve a fragmentação do DNA mediada por endonucleases, levando à apoptose.
Sem texto
Sem texto
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	LB específicos reconhecem o ag através de suas Igs de membrana, internalizam e processam o ag dentro dos endossomas. Os fragmentos peptidícos do ag são apresentados associados com moléculas MHC classe II. Este complexo ag-MHC II é então reconhecido por LTh. A ativação do LB deve-se ao reconhecimento do ag, ao contato físico com LTh e à ação das citocinas secretadas pelo LTh. 
	LB são induzidos a proliferação e diferenciação após o reconhecimento do ag juntamente a outros estímulos, incluindo citocinas dos LTh. A progênie do clone pode diferenciar-se em plasmócito e produzir IgM, ou pode sofrer switching de classes, passando a sintetizar outras classes de imunoglobulinas, tais como IgG, IgA ou IgE. A mudança de classes de Igs deve-se a ação das citocinas secretadas pelos LTh. Determinadas citocinas direcionam o switching para IgE (IL-4), a secreção de IgA pelos plasmócitos é induzida por IL-5 juntamente com TGF- e assim por diante. Considere que embora algumas generalizações possam ser feitas, as citocinas envolvidas no switching de classes variam conforme a espécie animal.
	Algumas células de um clone proliferativo de LB, que não se diferenciam em plasmócitos, voltam ao estágio Go e tornam-se LB de memória. A formação de LB de memória ocorre predominantemente em resposta a ags T-dependentes, porque é dependente da ação das citocinas dos LTh. Muitos LB de memória vão povoar os folículos linfóides por anos. Se forem ativadas irão formar mais células de memória e plasmócitos. 
	A maturação da afinidade é um fenômeno que ocorre por mutações nos genes das porções variáveis das cadeias pesadas e leves das Igs e aumenta de freqüência durante uma resposta imune. Esse fenômeno ocorre principalmente quando são ativadas as células B de memória nos centros germinativos dos órgãos linfóides secundários. Com a maturação da afinidade formam-se Igs com maior especificidade pelo ag.
Sem Texto
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	A ativação dos LB através da cooperação LT e LB e da secreção de citocinas pelos LTh não é o único mecanismo que os leva à proliferação, diferenciação e secreção de Igs. Os ags T-independentes podem ativar os LB na ausência de LTh. Os ags T i independentes mais importantes são polissacarídeos, glicolipídios, lipopolissacarídeos, além de ácidos nucléicos. São moléculas grandes, poliméricas, constituídas por d.a. idênticos, dispostos em seqüências lineares repetitivas. Persistem por longos períodos nos animais inoculados, são altamente resistentes a degradação enzimática e estimulam principalmente a produção de IgM. Esses ags promovem extensa ligação cruzada entre as Igs de superfície do LB, o que leva a proliferação e diferenciação deste linfócito. Aas CAA são incapazes de processar esse tipo de ag, não ocorrendo a ativação de LTh. Com isso, a resposta constitui-se de grandes quantidades de IgM de baixa afinidade, não há switching de classes, nem maturação da afinidade ou memória. Helmintos que parasitam o trato gastrointestinal e cápsulas bacterianas são exemplos desses ags. 
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Representação esquemática das respostas primária e secundária humoral com a formação dos clones efetores e de memória.