Outras Vias de Administração de Fármacos_2015_2

Prévia do material em texto

Fase Farmacocinética: Outras Vias 
de Administração de Fármacos / 
Distribuição
DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica 
Fundamental (NT) / 2015-2
Carlos Alberto Manssour Fraga
Professor Titular
Programa de Graduação em Farmacologia
Instituto de Ciências Biomédicas
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Classificação das Vias de 
Administração de Fármacos
 A escolha da via de administração de um 
fármaco pode influenciar diretamente sua 
velocidade e eficiência de ação;
 As possíveis rotas de administração de um 
fármaco podem ser divididas em três classes:
◦ Enteral – Diretamente no Trato GI
Oral, Sublingual e Retal
◦ Parenteral – Não Enteral: IV, IM, SC, IT, IP
◦ Outras – Tópica, Inalatória
Sublingual/Bucal:
Vantagens: 
Rápida Absorção / Estabilidade do Fármaco (pH) / Evita o Efeito de 1ª Passagem
Desvantagens: 
Inconveniente Local / Quantidade do Fármaco / Paladar Desagradável
Pharmacokinetic profiles of Simvastatin from RCSI’s simvastatin
ODT formulation administered sublingually vs Zocor® tablet 
administered orally.
Total plasma biopterin levels after oral and sublingual administration of BH4
(2 mg/kg) in subject NB. Comparison of biopterin concentrations 1, 2, and 3 
h after oral or sublingual administration of BH4.
Hiper-fenilalaninemia /
Fenilcetonúria
Fiege et al. (2004) Molecular Genetics and Metabolism 81, 45-51.
56%
78%
Tetraidrobiopterina (BH4)
Via Retal/Anal:
Vantagens:
Náuseas eVômitos
 Inconsciência
 Doenças do TGI superior afetando absorção
 Evita Paladar Desagradável
 Estabilidade do Fármaco (pH / enzimas)
 Evita “parcialmente” o Efeito de 1ª Passagem
 Evita o efeito da ingestão de alimentos na absorção
 Fácil controlar em casos de overdose
Via ideal para fármacos laxantes
Desvantagens:
 Reduzida adesão do Paciente
Absorção Errática e Parcial
(reduzida superfície de absorção)
(menor volume de fluidos com-
promete a dissolução)
 Interrupção da absorção pela
pela defecação
 Degradação de alguns fármacos por microorganismos
da flora intestinal
Boer et al. (1984) Br. J. Anaesth. 56, 69.
The time course (0–2 h) of plasma concentrations of methadone (mean
(s.d.)) in seven healthy subjects after IV-rectal, and oral-rectal
administration of methadone-HCl (5 mg IV, 10 mg rectally (deuterated
methadone) and orally). IV (); rectal (IV) (); oral (); rectal (oral) ()
Dale et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 58(2): 156–162. 
Cancer Pain
Vias Parenterais
Via Intravascular: Intravenosa (IV), Intra-arterial (IA): Fármaco é dispensado
diretamente na corrente sanguínea;
Disponibilidade total da dose administrada (absorção deixa de ser
um problema); Acurácia e Precisão Efeito Imediato
Desvantagens: Risco de embolismo; Altas concentrações atingidas
rapidamente podem aumentar o risco de efeitos adversos.
Perfis de Absorção de Fármacos 
(Oral vs IV)
Via Intramuscular (IM): Fármaco é dispensado na 
musculatura esquelética
Vantagens: Adequada para a injeção de fármacos em solução aquosa
(ação rápida) and fármacos em supensão ou emulsão (liberação
prolongada).
Desvantagens: Dor no local da injeção no caso de alguns fármacos.
Via Subcutânea (SC): Fármaco é dispensado no tecido 
subcutâneo (abaixo da derme)
 Absorção lenta e constante; Absorção é limitada pelo fluxo sanguíneo
e pode ser retardada pela co-administração de um agente
vasoconstrictor.
 Volume limitado (0,5-1 mL)
Gonzalez-Michaca et al. (2002) 
Arch. Med. Res. 33, 48–52
Cumulative skin blood flow responses over 60 minutes (area under
response curve) to 3 doses of bupivacaine, alone and with the addition of
3 concentrations of epinephrine, in the forearm of 10 healthy volunteers.
Data presented as mean ± standard deviation AUC, with respect to
baseline. *P = .001, 1.25 versus 2.5 and 5 μg/mL.
Newton et al. (2004) Reg. Anesth. Pain Med. 29: 307–311. 
Bupivacaine
Via Intratecal (IT): Fármaco é dispensado no 
canal espinhal (Fluido Cerebro-Espinhal). 
 Evita Barreira Hematoencefálica.
Analgésicos (Morfina), Anestésicos 
Via Intra-Articular : Fármaco é 
dispensado diretamente na 
articulação.
Via Intraperitoneal (IP): Fármaco 
é dispensado na cavidade peritoneal;
 Pouco explorada para
administração de fármacos;
 Diálise peritoneal no caso de 
pacientes com insuficiência renal;
Quimioterapia do 
Câncer e Artrite 
Reumatóide
(Top) Plasma concentration profile of CPT-11 and SN-38 after a 
single intraperitoneal injection of CPT-11 in non-tumor-bearing 
nude mice (n=2). Nude mice were given 59 mg of CPT-11 per kg 
mouse weight (MW). (Bottom) Plasma concentration profile of 
CPT-11 and SN-38 after a single oral administration of CPT-11 to 
non-tumor-bearing nude mice (n=2). Nude mice were given 404 
mg of CPT-11 per kg MW.
Irinotecan (CPT-11)
Choi et al. (1998) Cancer Lett. 194: 15-21. 
i.p.
oral
Administração de Fármacos pela Via Tópica
• MEMBRANAS MUCOSAS 
(Colírios, antisépticos, protetores
solares, uso nasal, etc.) 
• PELE
a. Dérmica – ação local 
(pomada, creme, linimento) 
b. Transdérmica – absorção de 
fármacos através da pele (ação
sistêmica)
i. Níveis plasmáticos estáveis
ii. Sem efeito de 1a passagem
iii. Fármaco deve ser potente. 
Estrato córneo é a barreira limitante:
Células Mortas Queratinizadas 10 - 40 μm
1. Liberação do Fármaco da Forma 
Farmacêutica
2. Concentração do Fármaco na Formulação
3. Coeficiente de Partição óleo-água (P)
4. Afinidade do Fármaco pela Pele
5. Área Superficial
6. Local de Aplicação
7. Hidratação da Pele
8. Natureza do Veículo Usado
9. Fricção
10. Período de Contato
11. Promotores de PermeaçãoATLA 24, 81-106 (1996)
Fatores que afetam a
Absorção Transdérmica
Percentage increase of paw volume
after subplantar injection of
carrageenan in untreated controls (●)
and in rats following topical
administration to the inflamed paw
(A) or on the dorsal surface (B) of
125 or 500 μl of M4 (○) and semisolid
preparation (▾), respectively.
Results are the mean ± S.E. for six to
12 rats. *P<0.05, **P<0.01 and
***P<0.001 compared with controls.
+P<0.05, ++P<0.01 between treated
groups.
Escribano et al. (2003) Eur,. J. Pharm. Sci. 19, 203-210.
Diclofenaco
Características ideais para otimizar a disposição
de fármacos pela via ocular
 Boa penetração corneal
 Prolongado tempo de contato
com a córnea (aumenta a 
residência e biodisponibilidade
local do fármaco)
 dose adequada
 menor número de doses
 menor extensão de efeitos
adversos
 Simplicidade de instilação pelo
paciente
 Forma de aplicação não irritante
e confortável (solução viscosa
não deve provocar a secreção
lacrimal e movimento reflexo de 
piscar)
 Deve ter propriedades
reológicas apropriadas. 
Henderer & Rapuano in “Goodman & Gilman’s
The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th 
Edition, Chapter 64, McGrawHill, NewYork, 2011.
Via Inalatória
 Agentes voláteis ou gasosos e 
aerossóis;
a. Ação local (2-agonistas –
broncodilatador)
b. Ação sistêmica (anestésicos 
gerais)
 Ação Rápida (rápido acesso a 
circulação / Efeito sistêmico):
a. grande área superficial 
b. membranas finas separam os
alvéolos da circulação
c. alto fluxo sanguíneo
 Evita o trato gastrointestinal e o 
efeito de primeira passagem
 Partículas > 20 µm são excluídas da 
absorção e partículas menores que
0,5 µm não são retidas .
 Fácil administração (Auto) / não
invasiva
 Baixas Doses / Reduzida Extensão
de Efeitos Adversos
EXUBERA = 
INSULINA 
AEROSSOL
 intravenoso 30-60 segundos
 inalação 2-3 minutes
 sublingual3-5 minutos
 intramuscular 10-20 minutos
 subcutâneo 15-30 minutos
 retal 5-30 minutos
 oral 30-90 minutos
 transdérmica (tópica) variável (minutos a horas)
Diferentes Rotas de Administração
(Tempo Médio até o Efeito Farmacológico)
Esquema Ilustrativo do Trânsito do 
Fármaco na Biofase
Distribuição de Fármacos
É a passagem de um xenobiótico da circulação
para os tecidos e o seu local de ação
farmacológica.
A extenção da distribuição de um fármaco depende da
sua lipossolubilidade, ionização no pH fisiológico
(dependente do pKa), extensão de ligação as proteínas
plasmáticas e proteínas tissulares, e difererenças no fluxo
sanguíneo local, doenças como insuficiência cardíaca,
uremia, cirrose.
Movimento do fármaco existirá até que a equilibração
seja atingida entre a concentração plasmática e a
concentração tissular do fármaco não-ligado.
Compartimentos Fluidos do Corpo
Humano
1. Plasma (5% da massa corporal)
2. Fluido intestinal (16%)
3. Fluido intracellular (35%)
4. Fluido transcelular (2%)
5. Gorduras (20%)
A quantidade total de água (fluidos) do corpo, como percentagem da
massa corpórea, varia entre 50% a 70%, sendo, um pouco menor em
mulheres do que em homens.
Os fluidos corporais são distribuídas nos seguintes compartimentos
principais:
Modelo Farmacocinético Bi-compartimentado
É aceito que o corpo se comporta como um 
único compartimento homogêneo com 
volume (Vd) em que o fármaco é 
imediatamente distribuído:
Dose administrada
Concentração
plasmática
Vd = ----------------------------
Volume de Distribuição Aparente (Vd)
 Fármacos extensivamente ligados a proteínas
plasmáticas ficam restritos ao compartimento
vascular e tem baixos valores de Vd (e.g. warfarin –
99% ligado e temVd = 0,1 L/kg).
 Fármacos sequestrados em outros tecidos podem
ter Vd muito maior que o volume total de água
corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4
L/kg) porque a maior parte do fármaco está
presente em outros tecidos, e a concentração
plasmática é baixa.
 Portanto, em caso de intoxicação, medicamentos
com grande Vd não são facilmente removidos por
hemodiálise.
Redistribuição
no músculo e 
gorduras
(sono pós-
narcótico)
Tiopental
Redução 
do efeito central
Barreira hematoencefálica (BHE)
 BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos não-lipossolúveis (e.g., 
amicacina, gentamicina, neostigmina etc.)
 Proteínas de efluxo como a glicoproteína P-gp também estão presentes nas células 
endoteliais capilares da BHE e podem extrudir fármacos que entram no SNC.
 Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE.
Barreira placentária: Membranas placentárias são lipoidais
e permitem a absorção de xenobióticos lipossolúveis.
As gp-P placentárias também servem para limitar a exposição
fetal a xenobióticos administrados na mãe.
Fármacos como penicilinas, azitromicina e eritromicina não afetam
o feto e pode ser utilizado durante a gravidez.
Ligação a Proteínas Plasmáticas (PPB): A maioria dos
fármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínas
plasmáticas. Fármacos ácidos se ligam a albumina
plasmática, enquanto fármacos básicos se ligam a
glicoproteína ácida α1.
 A extensão da ligação depende de características individuais do
composto. O aumento gradativo da concentração do fármaco pode
progressivamente saturar os sítios de ligação.
As implicações clínicas significativas da PPB são:
a) Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao 
compartimento vascular e tendem a ter menor Vd.
b) A fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível para a ação.
c) Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela ligada a 
proteínas plasmáticas.
d) Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada para proteínas 
plasmáticas (por exemplo, aspirina, sulfonamidas, cloranfenicol) 
podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade 
(por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou compostos endógenos 
(bilirrubina).
e) Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de 
meia-vida de um fármaco, porque a fração ligada não está disponível 
para ser metabolizada.
f) A concentrações plasmática do fármaco geralmente expressa sua fração 
ligada + sua fração livre.
g) Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser reduzida e elevada 
concentração de fármaco livre pode ser evidenciada (e.g. fenitoína)
Sítios de Ligação à Albumina
Aspirina 
(NSAID)
Diazepam
Triptofano
Warfarin
Bilirubin
Ligação de Propranolol e 
Prazosina a proteínas 
plasmáticas
prazosina
Sager et al. (1989) Br. J. Clin. Pharmacol. 
27: 229-234.