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APOSTILA 1 - AUTACÓIDES

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Farmacologia e Toxicologia 
 
 
1. Farmacologia dos Autacóides 
O termo autacóide deriva do grego auto (próprio) + átos (remédio), referindo-se às substancias 
químicas normalmente encontradas no organismo ou que podem ser nele sintetizadas. 
São agrupadas como autacóides: a histamina, a serotonina, as angiotensinas, as cininas e os 
eicosanóides. Todas participam de fenômenos fisiológicos e patológicos relevantes, porém 
manipulações farmacológicas de algumas delas ainda não tem relevância terapêutica (cininas); 
outros autacóides, ao contrário, têm importância fundamental na homeostase do organismo animal 
(prostaglandinas). 
 
a) Histamina 
Em tecidos animais, a histamina funciona primeiramente como mediadora de processos 
inflamatórios, além de ser um modulador importante de numerosos processos fisiológicos, 
compreendendo as reações alérgicas, proliferação celular (incluindo a reparação tecidual e 
estimulação do crescimento de certas neoplasias), angiogênese, permeabilidade vascular, anafilaxia 
e secreção gástrica. 
Assim, embora a própria histamina não seja utilizada como um medicamento, o emprego de seus 
antagonistas (os chamados anti-histamínicos) tem grande importância terapêutica em diversas 
enfermidades na medicina veterinária. 
 
� Síntese, Armazenamento e Liberação: 
A histamina é uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, que 
sofre descarboxilação através da enzima histidina-descarboxilase, uma enzima que se expressa nas 
células de todo o organismo, inclusive nos neurônios do SNC, nas células da mucosa gástrica parietal, 
nas células tumorais, nos mastócitos e nos basófilos. 
Após sua síntese no aparelho de Golgi, a histamina é transportada para o interior de grânulos 
citoplasmáticos, onde é armazenada. As principais células que contêm esses grânulos são os 
mastócitos teciduais e basófilos presentes na circulação. A histamina também pode ser encontrada 
em outras células do trato gastrointestinal, endoteliais, na derme, em alguns neurônios do SNC 
(hipotálamo) e em células em crescimento ou de tecidos em regeneração. 
A liberação da histamina pode ser a principal resposta a uma lesão, embora ela seja, na maioria das 
vezes, apenas um dos mediadores químicos envolvidos. Sendo assim, a liberação de seus locais de 
armazenamento pode ocorrer após ação de agentes que causam a lise das células (como toxinas e 
agentes físicos), agentes sensibilizantes ou por estimulação direta, como ocorre por alguns 
medicamentos. 
 
� Receptores da Histamina 
 A histamina liberada promove seus efeitos fisiológicos ou patológicos pela ligação a receptores de 
superfície localizados nas diversas células-alvo. Existem quatro tipos de receptores histaminérgicos: 
H₁, H₂, H₃ e H₄. Todos os receptores da histamina realizam a transdução de sinais extracelulares por 
meio de sistemas de segundo mensageiro mediados pela proteína G. 
H₁: é encontrado em diversos tecidos do organismo e está relacionado com várias funções celulares, 
como contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e vasos, aumento da permeabilidade 
vascular (a histamina estimula o endotélio a liberar o óxido nítrico) e no desenvolvimento da maioria 
dos processos alérgicos e anafiláticos (como asma, rinites, alergia alimentar, alergia a picada de 
insetos ou a medicamentos, atopia e outras). A ligação da histamina a este tipo de receptor também 
aumenta a síntese de prostaglandina E. 
 
H₂: os receptores H₂ estão presentes no estômago, vasos, SNC e também no trato respiratório. 
Apresenta diversos efeitos inibitórios, como a redução da síntese de anticorpos, da proliferação dos 
linfócitos T e da produção de Citocinas. 
 
H₃: são responsáveis pelo controle da liberação da histamina, ou seja, são receptores pré-sinápticos 
(autorreceptores) que inibem a liberação da histamina por meio da inibição da adenilato ciclase, via 
proteína G inibitória. Podem funcionar também como heterorreceptores, pois estão presentes em 
outras terminações nervosas e são capazes de inibir a síntese e a liberação de outros 
neurotransmissores, como acetilcolina, dopamina, norepinefrina e serotonina. 
 
H₄: são encontrados principalmente em mastocitos e eosinófilos em diversos tecidos do organismo, 
como intestino, baço, timo e em outras células do sistema imune, como neutrófilos, monócitos e 
linfócitos T. 
 
 
 
 
 
� Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da Histamina 
 
Inflamação e Hipersensibilidade: a histamina é um dos mediadores da inflamação, sendo liberada 
principalmente de mastócitos dos tecidos lesados ou de basófilos sanguíneos após o estimulo 
desencadeado pela reação inflamatória, por danos físicos ou por reações alérgicas. A liberação da 
histamina promove a sensação de dor e prurido, que é levada ao SNC por meio de terminações 
nervosas sensoriais. 
As imunoglobulinas E (IgE), que participam das reações alérgicas do tipo antígeno-anticorpo, têm 
grande afinidade de ligação a mastócitos e basófilos, de tal forma que uma única célula desta pode 
estar ligada a 500 mil moléculas de IgE. Assim, quando a reação antígeno-anticorpo ocorre com 
imunoglobulinas já ligadas a mastócitos ou basófilos, há a ruptura destas células ou a liberação de 
seus grânulos, com consequente liberação de grandes quantidades de diversos mediadores e de 
histamina, promovendo o desenvolvimento de diversos sinais clínicos, como edema e hipotensão, 
que podem evoluir ate a ocorrência de choque circulatório e morte. 
Após o estimulo desencadeante, a liberação da histamina e dos demais mediadores dos seus locais 
de armazenamento pode promover uma resposta alérgica localizada ou generalizada. 
 - Reação localizada: se a liberação da histamina ocorre de forma lenta, permitindo sua 
inativação antes de atingir a corrente sanguínea, a reação será localizada. 
 - Reação generalizada: se a liberação for rápida o bastante para impedir uma inativação 
satisfatória, a reação será generalizada. 
 
Secreções: a histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares, lacrimais e 
brônquicas. No entanto, tem maior importância a ação da histamina sobre a secreção gástrica, 
constituída de ácido clorídrico e de pepsina. Deve-se ressaltar que os receptores histaminérgicos 
relacionados com a secreção ácida gástrica são os do tipo H₂. 
 
Sistema Cardiovascular: a histamina promove vasodilatação, sendo a hipotensão o efeito resultante 
geralmente observado na maioria das espécies. Os vasos de maior calibre, no entanto, tendem a 
contrair-se pela ação da histamina. Em algumas espécies, como nos coelhos, a vasoconstrição pode 
promover aumento da resistência vascular com consequente aumento da pressão arterial; nesta 
espécie, a hipertensão é o efeito esperado. 
Os efeitos sobre o sistema vascular estão relacionados com os receptores H₁ e H₂. 
- Os receptores H₁ são estimulados por baixas doses de histamina, produzindo o efeito rapidamente, 
com curta duração, também estão envolvidos no aumento da permeabilidade vascular. 
- Os receptores H₂ respondem a doses mais elevadas de histamina, de maneira mais lenta e com 
efeitos mais prolongados. Estão relacionados com manifestações gástricas, inotropismo positivo e 
vasodilatação. 
As manifestações clínicas são: 
� Edema: o efeito vasodilatador local da histamina, associado à sua capacidade de 
aumentar a permeabilidade capilar com consequente extravasamento de fluido e de 
proteínas plasmáticas para os tecidos, promove o aparecimento do edema. 
� Mácula, Pápula e Eritema: experimentalmente, a participação da histamina em 
processos inflamatórios pode ser observada após administração subcutânea, sendo 
os efeitos conhecidos como “tríplicereação de Lewis”, isto é, mácula, pápula e 
eritema. 
 
Mácula: vermelhidão local decorrente da vasodilatação. 
Pápula: edema local consequente ao aumento da permeabilidade vascular em arteríolas, vênulas e capilares. 
Eritema: vermelhidão difusa. 
 
Manifestações cutâneas e edema são sinais da liberação de altas doses de histamina, precisa tratar 
imediatamente. 
 
Musculatura Lisa: 
� Broncoespasmo: a ação sobre receptores H₁, promove a contração da musculatura lisa dos 
brônquios na maioria dos mamíferos (homem, cão, equino, suíno, caprino, coelhos, bovinos). 
� Broncodilatação: em ovinos, a histamina relaxa essa musculatura através de receptores H₂. 
� Relaxamento de traqueia: em gatos ocorre relaxamento da musculatura lisa da traqueia por 
meio dos receptores H₁ e H₂. 
� Contração uterina: na maioria das espécies, exceto nos ratos, por meio de receptores H₁. 
� Contração intestinal: na maioria das espécies, por meio de receptores H₁. 
 
Sistema Nervoso Central: entre as funções fisiológicas da histamina no SNC estão o controle do 
estado de vigília-sono, controle do apetite, do aprendizado e da memória, controle do 
comportamento agressivo e da emoção. 
 
� Agonistas e Agentes Liberadores de Histamina 
Existem alguns agentes capazes de estimular a liberação de histamina, produzindo os sinais clínicos 
clássicos. Da mesma forma, a administração de altas doses de alguns medicamentos é capaz de 
promover a liberação de histamina, com consequente produção de feitos colaterais, entre eles estão: 
� Morfina 
� Petidina 
� Atropina 
� Curare 
� Polimixina 
� Codeina 
� Papaverina 
Vale destacar também que alguns tipos de peixes, principalmente os da família Scombridae (atuns, 
bonitos, cavalas, cavalinhas) e outros, como a anchova e a sardinha, apresentam altas concentrações 
do aminoácido histidina em sua musculatura. A degradação desses peixes permite que bactérias 
contaminantes promovam a descarboxilação desse aminoácido, formando a histamina. A ingestão 
dessa carne é responsável pelo rápido desenvolvimento de um quadro tóxico conhecido como 
escombrotoxicose, e a histamina, nesse caso, é conhecida como escombrotoxina. Os sinais clínicos 
surgem rapidamente e incluem eritema cutâneo (principalmente da face e pescoço), náuseas, êmese 
e diarreia. 
 
� Antagonistas da Histamina 
Os antagonistas de receptores da histamina, também conhecidos como anti-histamínicos, são 
agentes capazes de interagir de maneira reversível com receptores da histamina impedindo a sua 
ação, sem, contudo, estimular estes receptores. Este antagonismo é di tipo competitivo, ou seja, o 
bloqueio pode ser revertido quando for aumentada a concentração da histamina ou de outro 
agonista destes receptores. 
 
• Antagonistas de receptores H₁ 
Os antagonistas de receptores H₁ são bem absorvidos pela via oral, apresentam alta 
lipossolubilidade, e alguns deles podem penetrar a barreira hematoencefálica, causando sedação. A 
biotransformação é hepática e a excreção é renal. 
As principais propriedades farmacológicas destes anti-histamínicos incluem: 
� O controle de alguns tipos de reações inflamatórias e alérgicas, como as promovidas pela 
picada de insetos, rinites alérgicas e urticária; 
� O controle da cinetose, isto é, a náusea promovida pelo movimento; 
� E nos casos em que a sedação e a indução do sono sejam indicadas. 
� Também podem controlar outras ações da histamina sobre a musculatura lisa dos brônquios, 
intestino, útero e vasos. 
São amplamente empregados no tratamento das afecções de hipersensibilidade: 
− Dermatológicas 
− Respiratório 
− Digestório 
 
Podem ser classificados como agentes de primeira ou segunda geração. 
 
Primeira geração: são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, promovendo efeitos 
depressores, como sonolência, redução do estado de alerta e dos reflexos. Por isso, podem 
potencializar os efeitos depressores de outros medicamentos, como tranquilizantes e anestésicos. 
Têm rápida absorção, muitos efeitos no SNC, metabolização hepática e eliminação renal rápida, pode 
ser administrado de 3 a 4 vezes ao dia, porém não pode ser utilizado em tratamentos crônicos, têm 
alta toxicidade. 
− Difenidramina (Difenidrin®) 
− Dimenidrinato (Dramin®) 
− Clemastina (Agasten®) 
− Tripelenamina (Alergitrat gel®) 
− Clorfeniramina (Resfenol®) 
− Dexclorferinamina (Polaramine®) 
− Hidroxizina (Hixizine®) 
− Prometazina (Fenergan®) 
 
Efeitos adversos: agem em outros receptores que não os de histamina (receptores colinérgicos, 
adrenérgicos e serotoninérgicos). Assim, a sedação é o efeito colateral mais comum observado, 
podem ocorrer também incoordenação motora e prostração e, em doses elevadas, alucinações, 
excitação, ataxia, convulsões, hipertermia, colapso cardiorrespiratório e morte. A gravidade destes 
sinais é dose-dependente. Outros efeitos colaterais que podem ocorrer são distúrbios do trato 
gastrointestinal (náuseas, êmese, constipação intestinal ou diarreia) e reações de sensibilidade. Alem 
disso, alguns destes medicamentos podem apresentar efeitos anticolinérgicos, causando midríase, 
taquicardia e boca seca. 
 
Segunda geração (piperazinas/piperidinas): não atravessam a barreira hematoencefálica e com isso 
têm menos efeitos colaterais. Pode ser utilizado 1 a 2 vezes ao dia, não tem efeito adverso relevante, 
ausência de toxicidade, sem relato de fatalidade em superdosagem. 
− Ebastina 
− Terfenadina 
− Astemizol 
− Loratadina 
− Levocabastina 
− Mizolastina 
− Etc... 
 
 
 
• Antagonistas de receptores H₂ 
Embora estes antagonistas bloqueiem a ação da histamina em todos os receptores H₂, seu principal 
uso terapêutico se dá na redução da secreção gástrica, no tratamento de gastrites e úlceras, 
diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização. Podem ser divididos em agentes de primeira, 
segunda ou terceira geração. 
 
 
 
Os antagonistas de receptores H₂ apresentam especificidade por este tipo de receptor, sendo 
capazes de impedir as ações da histamina por ele mediada, como, por exemplo, na estimulação da 
secreção gástrica, contração da musculatura uterina e dos efeitos sobre o sistema cardiovascular. No 
entanto, o uso destes agentes pode interferir na absorção de medicamentos pH dependentes. Alem 
disso, a ranitidina e a nizatidina têm efeito pró-cinético, aumentam a motilidade gastrointestinal, não 
podendo ser utilizadas em processos obstrutivos. 
Entre os efeitos colaterais destes medicamentos estão: 
� Náuseas 
� Diarreia 
� Constipação intestinal 
� Perda da libido 
� Prurido 
� Alucinações (raro) 
� Redução da absorção de fármacos absorvidos em meio ácido 
 
 
b) Serotonina (5-HT) 
A serotonina é reconhecida como sendo um regulador da função da musculatura lisa dos sistemas 
gastrointestinal e cardiovascular, bem como um agente que aumenta a agregação plaquetária e um 
neurotransmissor no SNC. 
 
� Síntese, armazenamento e biotransformação 
É sintetizada a partir do triptofano, oriundo principalmente da dieta proteica, é transportado 
ativamente por carreadores comuns a outras cadeias de aminoácidos. Portanto, o nível de 
triptofano, principalmente no cérebro, é influenciado não apenas por sua concentração plasmática, 
mas também pela concentração plasmática dos outros aminoácidos que competem por estes 
mesmos carreadores proteicos. 
Localizada principalmente em grânulos nas plaquetas, com exceção de roedores e bovinos, localizada 
em mastócitos. Também são localizadas no SNC e no TGI. 
A biotransformacão da serotonina pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem, e a principal 
via deste processo acontece em duasetapas e envolve a MAO (monoamina oxidase). 
 
� Receptores da Serotonina 
A serotonina exerce suas funções por meio da interação com uma variedade de receptores, com base 
nas suas características estruturais e operacionais, os receptores 5-HT estão subdividos em sete 
classes distintas (5-HT₁ a 5-HT₇), divididos em subtipos A e B. 
Assim como a histamina, a ligação de serotonina a receptores de tipo ou subtipo diferente altera 
significativamente o seu efeito. Ex: 5-HT₁ = hipotermia; 5-HT₂ = hipertermia. 
 
� Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da serotonina 
A serotonina está envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento, 
incluindo sono, percepção de dor, depressão e atividade sexual, bem como a regulação da motilidade 
do sistema gastrointestinal. É uma amina vasoativa que exerce efeitos sistêmicos sobre os sistemas: 
 
� Sistema cardiovascular 
− Cronotropismo positivo 
− Inotropismo positivo 
− Vasoconstrição 
 
� Sistema respiratório 
− Broncoconstrição 
 
� Sistema gastrointestinal 
− Estímulo ao peristaltismo 
 
� Sistema hematopoiético 
− Agregação plaquetária 
 
� Sistema Nervoso Central 
− Manutenção do ciclo circadiano 
 
Redução da serotonina produz aumento de: 
− Sensação de dor 
− Insônia 
− Comportamento exploratório 
− Atividade locomotora 
− Comportamento agressivo 
− Comportamento sexual 
− Quadros depressivos 
− Perda da sensação de saciedade 
 
O excesso de serotonina produz: 
− Redução do comportamento sexual 
− Anorexia 
− Hipotermia (5-HT₁) 
− Hipertermia (5-HT₂) – febre emocional? 
 
A produção anômala de análogos a serotonina pode causar esquizofrenia em humanos. 
 
 
 
� Agonistas e Antagonistas da Serotonina 
Embora existam diversos agonistas e antagonistas de receptores serotoninérgicos, poucos são 
utilizados na medicina veterinária. 
Agonistas: 
− Tegaserode (Zelmac): é empregado no tratamento do íleo paralítico em equinos e, em 
pequenos animais, no refluxo gastroesofágico, na regurgitação associada ao megaesôfago 
idiopático, na gastroparesia e no megacólon em gatos. 
 
Antagonistas: 
− Ondansetrona (Vonau): é o principal antiemético utilizado em pacientes que não respondem 
ao Plasil, tem indicação no controle da êmese induzida pela quimioterapia. 
 
� Uso do precursor da serotonina em Medicina Veterinária 
 
Suplementação com Triptofano: O Triptofano é um aminoácido essencial e precursor da serotonina, 
a suplementação com triptofano é feita, considerando-se que, em situações normais, o aumento da 
concentração plasmática desse aminoácido eleve a sua captação pelo SNC. Teoricamente, o aumento 
nos níveis deste neurotransmissor no SNC equivaleria a um aumento dos níveis de serotonina. 
Entretanto, mesmo sem a administração do triptofano, diversos fatores podem influenciar seu 
transporte por intermédio da barreira hematoencefálica: 
� Dieta rica em gordura: Animais que têm acesso a uma dieta rica em gordura têm elevada 
concentração de serotonina. Dietas ricas em gordura elevam os níveis de ácidos graxos livres 
deslocando o triptofano ligado a proteínas plasmáticas (albumina), aumentando a 
concentração plasmática de triptofano livre, e, assim, os níveis de serotonina. 
� Redução da ingestão de proteínas: Animais recebendo altos níveis de proteína apresentam 
maior concentração de cadeias grandes de aminoácidos neutros do que de triptofano, os 
quais competem pelo mesmo carreador, diminuindo os níveis de serotonina. 
� Exercícios Físicos: animais que fazem exercícios físicos tendem a apresentar níveis elevados 
de serotonina, pois acredita-se que o exercício promova um aumento nos níveis plasmáticos 
de ácidos graxos livres e diminua os níveis plasmáticos de aminoácidos neutros, em virtude 
da captação pelos músculos esqueléticos. 
 
A prática de realizar a suplementação com altos níveis de triptofano tem sido empregada em 
medicina veterinária, principalmente em animais de produção, com o objetivo de controlar e reduzir 
o estresse, o medo e a agressividade. 
 
 
 
 
c) Bradicinina e Angiotensina (Peptídeos) 
Os Peptídeos são substâncias químicas endógenas, sinalizadoras que medeiam várias funções do 
organismo. Entre eles estão: 
� Angiotensinas; 
� Endotelinas; 
� Cininas; 
� Natriuréticos; 
� Endorfinas; 
� Vasopressina; 
� Citocina; 
� Hormônio Adrenocorticotrófico. 
 
Os peptídeos com função de transmitir sinais na sinapse nervosa são considerados 
neurotransmissores, mas quando são liberados para a circulação para exercer sua função em outro 
tecido, recebem o nome de neuropeptídeos ou neuro-hormônios. 
A sinalização por peptídeos pode ser classificada como: 
� Endócrina: quando o peptídeo é liberado para a circulação para atuar em células-alvo 
distantes, semelhante a “hormônios”; 
� Parácrina: quando o peptídeo é liberado para atuar em células-alvo adjacente; 
� Autócrina: quando o peptídeo é liberado para atuar na própria célula em que foi sintetizado. 
 
� Bradicinina 
A Bradicinina é uma Cinina formada a partir de um sistema enzimático-peptídico chamado sistema 
calicreína-cinina. Está envolvida no processo de dor, inflamação, controle do sistema cardiovascular e 
do sistema reprodutor. 
Cininas: são peptídeos vasoativos hipotensores; apresentam estrutura e atividades semelhantes e; 
atuam em vários processos fisiológicos. 
 
• Síntese e Degradação 
O sistema enzimático das cininas, nomeadamente a calicreína sintetiza a bradicinina por clivagem 
proteolítica do seu precursor, o cininogênio de alto peso molecular. 
A sua degradação é feita pelas enzimas Cininases, das quais a Cininase II é sinônimo da Enzima 
conversora da angiotensina (ECA). 
 
• Ação 
A bradicinina é um vasodilatador poderoso e permeabilizador da parede dos vasos. A bradicinina 
contrai o músculo bronquial em alguns mamíferos, mas, mais lentamente que a histamina, daí seu 
nome (Bradi=lentamente) e contrai o tecido muscular liso noutras localizações também. 
Em terminações nervosas sensíveis ela causa ativação das vias da dor, sendo uma das causas da dor 
em qualquer processo inflamatório. Este efeito é potencializado por determinadas prostaglandinas. 
Há dois receptores, B1 e B2: 
B1: só é expresso após danos teciduais ou após produção da citocina interleucina-1 e terá papel 
principal na dor crônica. 
B2: é expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo 
efeito vasodilatador. A sua ação a nos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e 
óxido nítrico (NO) que desencadeia. 
 
• Efeitos 
− Vasodilatação 
− Aumento da permeabilidade vascular 
− Contração do TGI 
− Tosse (os inibidores da ECA degradam a bradicinina causando tosse). 
− Dor: estimulação de terminais nervosos nociceptivos. 
 
Os inibidores da ECA são potencializadores dos efeitos da bradicinina, que é responsável por alguns 
dos efeitos adversos dos inibidores da ECA, como a tosse, a bradicinina estimula as vias nervosas 
envolvidas no evento da tosse, além de estimular as células inflamatórias e os peptídeos pró-
infamatórios. A inflamação localizada determina um quadro irritativo nas vias aéreas, com 
estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da tosse. 
 
� Angiotensina 
Componente importante do sistema Renina Angiotensina Aldosterona, que é um sistema enzimático-
peptídico sintetizado tanto na circulação como nos tecidos e é responsável por um dos mais potentes 
mecanismos de vasoconstrição. 
 
 
• Componentes do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona 
A cascata de reações se inicia com a RENINA clivandoo angiotensinogênio para formar a 
ANGIOTENSINA I, o qual é convertido, pela enzima conversora de angiotensina (ECA), em 
ANGIOTENSINA II. A Angiotensina II formada pode atuar em receptor específico ou ser degradada a 
fragmentos menos ativos – ANGIOTENSINA III e ANGIOTENSINA IV (e fragmentos 1 a 7 da 
angiotensina). 
 
Renina: A renina de origem renal é formada, armazenada e secretada pelas células 
justaglomerulares. O controle de sua secreção se dá, principalmente, por três mecanismos: 
1) Pelos barorreceptores das células justaglomerulares localizados na parede da artéria 
aferente, sempre que houver queda da pressão de perfusão; 
2) Pelas células da mácula densa, localizadas entre as arteríolas aferentes e eferentes, na região 
de Polkissen, quando estas células detectam queda da concentração de íons; 
3) Pelos adrenoceptores β₁ das células justaglomerulares, quando estimulados pela 
norepinefrina, liberada nas terminações nervosas pós-ganglionares do aparelho 
justaglomerular. 
 
Angiotensina I: é um pró-peptídeo pouco ativo, processado na porção carboxiterminal pela ECA para 
gerar a angiotensina II. 
 
Angiotensina II: é o principal neuropeptídeo do sistema renina angiotensina aldosterona, por ser o 
mais ativo. É um vasoconstritor potente e desempenha a maioria das funções do sistema. 
 
Angiotensina III: é a forma mais ativa de angiotensina no cérebro; ela é tão potente quanto a angio II 
na liberação de aldosterona pela adrenal e na liberação de renina pelas células justaglomerulares, 
porém possui apenas 30% de sua atividade vasopressora. É responsável pelo mecanismo de sede. 
 
Angiotensina IV: promove vasodilatação dependente de endotélio em arteríolas cerebrais, é 
responsável pela dor de cabeça e pelo AVE (acidente vascular encefálico). 
 
• Receptores de Angiotensina II 
São quatro (AT₁, AT₂, AT₃ e AT₄), mas somente AT₁ e AT₂ têm importância relevante. 
AT₁: é expresso, principalmente, em músculo liso vascular, fígado, rim, coração, pulmão, córtex da 
adrenal, pituitária e cérebro. Quando a angiotensina II interage com seu receptor AT₁, dependendo 
da célula onde este é expresso, pelo menos cinco mecanismos diferentes de transdução podem ser 
ativados através da proteína G. 
 
AT₂: é expresso em grandes quantidades apenas em tecidos fetais, pode ser expresso também em 
algumas patologias, na proliferação de tecido durante o processo de cicatrização da pele ou durante 
o remodelamento do tecido vascular. Falta de estimulo no AT₂ provoca envelhecimento e perda de 
função progressiva. Os inibidores da ECA agem no AT₂, trata a pressão alta, mas podem prejudicar a 
regeneração celular. 
 
• Efeitos da Angiotensina II 
− Vasoconstrição; 
 - Ação direta. 
 - A ECA degrada a bradicinina. 
− Retenção de Sódio; 
− Facilita liberação de Noradrenalina; 
 - Cronotropismo e inotropismo positivo. 
− Remodelamento e cicatrização; 
 - Promoção do crescimento celular. 
 - Alteração da expressão gênica. 
 - Hipertrofia e proliferação fibroblástica. 
 
• Inibidores do sistema Renina Angiotensina Aldosterona 
A inibição do sistema causa, principalmente, queda da pressão arterial, devido à diminuição de todos 
os efeitos atribuídos à angiotensina II e de seus fragmentos. 
Os inibidores de síntese impedem a formação da angiotensina, inativando as principais enzimas 
desse sistema, isto é, a renina ou a ECA. 
 
Inibidores da ECA (IECA): ativos por via oral, são utilizados no tratamento da hipertensão, na 
insuficiência cardíaca congestiva em associação com diuréticos e digitálicos, na terapia pós-infarto do 
miocárdio e na nefropatia diabética. 
� Captopril (Capoten®): é ruim de administrar em jejum e produz proteinúria (não é 
metabolizado e prejudica o rim). Não é utilizado. 
− Biodisponibilidade 60% (jejum) 
− Alimentação reduz para 25 a 50% 
− Produz proteinúria 
− Eliminado inalterado na urina 
 
� Enalapril (Renitec ®): tem que estar com o fígado saudável, é nefrotóxico. 
− Biotransformado no fígado em enaprilato (ativo) 
− Disfunção hepática reduz eficácia 
− Biodisponibilidade não afetada pela alimentação 
− Eliminação renal 
 
� Benazepril (Lotensin ®, Fortekor®) 
− Necessita de ativação em benazeprilato por metabolização hepática 
− Excreção significativa pela bile (50% no cão, 85% no gato). 
− Mais indicado em nefropatas 
 
� Lisinopril (Privinil ®) 
− Não necessita de ativação 
− Biodisponibilidade de 25% 
− Excreção renal 
− Bastante indicado para hepatopatas. 
 
Inibidores da Angiotensina II: são específicos AT₁, o bloqueio dos receptores AT₁ por antagonismo 
inibe a contração da musculatura lisa vascular causada pela angiotensina II assim como previne e 
revertem todos os seus demais efeitos conhecidos. Como consequência, ocorre vasodilatação, 
excreção de sódio e diminuição da atividade noradrenérgica. O antagonismo do receptor AT₁ reduz 
os efeitos de ativação desse receptor como, por exemplo, proliferação celular, crescimento tecidual e 
aumento da secreção de aldosterona. 
 
� Losartana (Losartec ®) 
− Específico AT₁ 
− Menores efeitos colaterais que os IECAs (Tosse) 
− Baixa biodisponibilidade 33% 
− Metabolização hepática (Metabólito também é ativo) 
− Excreção: 1/3 na urina e 2/3 na bile 
− Não funciona em cachorros. 
 
� Irbesartana (Avapro ®) 
− Específico AT₁ 
− Ação semelhante a losartana 
− Alta biodisponibilidade – 70 a 90% 
− Não possui metabólitos ativos 
− Excreção: 20 % na urina (2% na forma ativa) e 80% na bile 
 
Os inibidores de renina (pepstatina), os inibidores peptídicos da ECA e os antagonistas de 
angiotensina (saralasina e losartana) têm uso limitado em terapêutica por serem inativos por via oral.

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