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Farmacologia e Toxicologia 1. Farmacologia dos Autacóides O termo autacóide deriva do grego auto (próprio) + átos (remédio), referindo-se às substancias químicas normalmente encontradas no organismo ou que podem ser nele sintetizadas. São agrupadas como autacóides: a histamina, a serotonina, as angiotensinas, as cininas e os eicosanóides. Todas participam de fenômenos fisiológicos e patológicos relevantes, porém manipulações farmacológicas de algumas delas ainda não tem relevância terapêutica (cininas); outros autacóides, ao contrário, têm importância fundamental na homeostase do organismo animal (prostaglandinas). a) Histamina Em tecidos animais, a histamina funciona primeiramente como mediadora de processos inflamatórios, além de ser um modulador importante de numerosos processos fisiológicos, compreendendo as reações alérgicas, proliferação celular (incluindo a reparação tecidual e estimulação do crescimento de certas neoplasias), angiogênese, permeabilidade vascular, anafilaxia e secreção gástrica. Assim, embora a própria histamina não seja utilizada como um medicamento, o emprego de seus antagonistas (os chamados anti-histamínicos) tem grande importância terapêutica em diversas enfermidades na medicina veterinária. � Síntese, Armazenamento e Liberação: A histamina é uma amina primária sintetizada no organismo a partir do aminoácido histidina, que sofre descarboxilação através da enzima histidina-descarboxilase, uma enzima que se expressa nas células de todo o organismo, inclusive nos neurônios do SNC, nas células da mucosa gástrica parietal, nas células tumorais, nos mastócitos e nos basófilos. Após sua síntese no aparelho de Golgi, a histamina é transportada para o interior de grânulos citoplasmáticos, onde é armazenada. As principais células que contêm esses grânulos são os mastócitos teciduais e basófilos presentes na circulação. A histamina também pode ser encontrada em outras células do trato gastrointestinal, endoteliais, na derme, em alguns neurônios do SNC (hipotálamo) e em células em crescimento ou de tecidos em regeneração. A liberação da histamina pode ser a principal resposta a uma lesão, embora ela seja, na maioria das vezes, apenas um dos mediadores químicos envolvidos. Sendo assim, a liberação de seus locais de armazenamento pode ocorrer após ação de agentes que causam a lise das células (como toxinas e agentes físicos), agentes sensibilizantes ou por estimulação direta, como ocorre por alguns medicamentos. � Receptores da Histamina A histamina liberada promove seus efeitos fisiológicos ou patológicos pela ligação a receptores de superfície localizados nas diversas células-alvo. Existem quatro tipos de receptores histaminérgicos: H₁, H₂, H₃ e H₄. Todos os receptores da histamina realizam a transdução de sinais extracelulares por meio de sistemas de segundo mensageiro mediados pela proteína G. H₁: é encontrado em diversos tecidos do organismo e está relacionado com várias funções celulares, como contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e vasos, aumento da permeabilidade vascular (a histamina estimula o endotélio a liberar o óxido nítrico) e no desenvolvimento da maioria dos processos alérgicos e anafiláticos (como asma, rinites, alergia alimentar, alergia a picada de insetos ou a medicamentos, atopia e outras). A ligação da histamina a este tipo de receptor também aumenta a síntese de prostaglandina E. H₂: os receptores H₂ estão presentes no estômago, vasos, SNC e também no trato respiratório. Apresenta diversos efeitos inibitórios, como a redução da síntese de anticorpos, da proliferação dos linfócitos T e da produção de Citocinas. H₃: são responsáveis pelo controle da liberação da histamina, ou seja, são receptores pré-sinápticos (autorreceptores) que inibem a liberação da histamina por meio da inibição da adenilato ciclase, via proteína G inibitória. Podem funcionar também como heterorreceptores, pois estão presentes em outras terminações nervosas e são capazes de inibir a síntese e a liberação de outros neurotransmissores, como acetilcolina, dopamina, norepinefrina e serotonina. H₄: são encontrados principalmente em mastocitos e eosinófilos em diversos tecidos do organismo, como intestino, baço, timo e em outras células do sistema imune, como neutrófilos, monócitos e linfócitos T. � Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da Histamina Inflamação e Hipersensibilidade: a histamina é um dos mediadores da inflamação, sendo liberada principalmente de mastócitos dos tecidos lesados ou de basófilos sanguíneos após o estimulo desencadeado pela reação inflamatória, por danos físicos ou por reações alérgicas. A liberação da histamina promove a sensação de dor e prurido, que é levada ao SNC por meio de terminações nervosas sensoriais. As imunoglobulinas E (IgE), que participam das reações alérgicas do tipo antígeno-anticorpo, têm grande afinidade de ligação a mastócitos e basófilos, de tal forma que uma única célula desta pode estar ligada a 500 mil moléculas de IgE. Assim, quando a reação antígeno-anticorpo ocorre com imunoglobulinas já ligadas a mastócitos ou basófilos, há a ruptura destas células ou a liberação de seus grânulos, com consequente liberação de grandes quantidades de diversos mediadores e de histamina, promovendo o desenvolvimento de diversos sinais clínicos, como edema e hipotensão, que podem evoluir ate a ocorrência de choque circulatório e morte. Após o estimulo desencadeante, a liberação da histamina e dos demais mediadores dos seus locais de armazenamento pode promover uma resposta alérgica localizada ou generalizada. - Reação localizada: se a liberação da histamina ocorre de forma lenta, permitindo sua inativação antes de atingir a corrente sanguínea, a reação será localizada. - Reação generalizada: se a liberação for rápida o bastante para impedir uma inativação satisfatória, a reação será generalizada. Secreções: a histamina estimula a secreção do pâncreas e das glândulas salivares, lacrimais e brônquicas. No entanto, tem maior importância a ação da histamina sobre a secreção gástrica, constituída de ácido clorídrico e de pepsina. Deve-se ressaltar que os receptores histaminérgicos relacionados com a secreção ácida gástrica são os do tipo H₂. Sistema Cardiovascular: a histamina promove vasodilatação, sendo a hipotensão o efeito resultante geralmente observado na maioria das espécies. Os vasos de maior calibre, no entanto, tendem a contrair-se pela ação da histamina. Em algumas espécies, como nos coelhos, a vasoconstrição pode promover aumento da resistência vascular com consequente aumento da pressão arterial; nesta espécie, a hipertensão é o efeito esperado. Os efeitos sobre o sistema vascular estão relacionados com os receptores H₁ e H₂. - Os receptores H₁ são estimulados por baixas doses de histamina, produzindo o efeito rapidamente, com curta duração, também estão envolvidos no aumento da permeabilidade vascular. - Os receptores H₂ respondem a doses mais elevadas de histamina, de maneira mais lenta e com efeitos mais prolongados. Estão relacionados com manifestações gástricas, inotropismo positivo e vasodilatação. As manifestações clínicas são: � Edema: o efeito vasodilatador local da histamina, associado à sua capacidade de aumentar a permeabilidade capilar com consequente extravasamento de fluido e de proteínas plasmáticas para os tecidos, promove o aparecimento do edema. � Mácula, Pápula e Eritema: experimentalmente, a participação da histamina em processos inflamatórios pode ser observada após administração subcutânea, sendo os efeitos conhecidos como “tríplicereação de Lewis”, isto é, mácula, pápula e eritema. Mácula: vermelhidão local decorrente da vasodilatação. Pápula: edema local consequente ao aumento da permeabilidade vascular em arteríolas, vênulas e capilares. Eritema: vermelhidão difusa. Manifestações cutâneas e edema são sinais da liberação de altas doses de histamina, precisa tratar imediatamente. Musculatura Lisa: � Broncoespasmo: a ação sobre receptores H₁, promove a contração da musculatura lisa dos brônquios na maioria dos mamíferos (homem, cão, equino, suíno, caprino, coelhos, bovinos). � Broncodilatação: em ovinos, a histamina relaxa essa musculatura através de receptores H₂. � Relaxamento de traqueia: em gatos ocorre relaxamento da musculatura lisa da traqueia por meio dos receptores H₁ e H₂. � Contração uterina: na maioria das espécies, exceto nos ratos, por meio de receptores H₁. � Contração intestinal: na maioria das espécies, por meio de receptores H₁. Sistema Nervoso Central: entre as funções fisiológicas da histamina no SNC estão o controle do estado de vigília-sono, controle do apetite, do aprendizado e da memória, controle do comportamento agressivo e da emoção. � Agonistas e Agentes Liberadores de Histamina Existem alguns agentes capazes de estimular a liberação de histamina, produzindo os sinais clínicos clássicos. Da mesma forma, a administração de altas doses de alguns medicamentos é capaz de promover a liberação de histamina, com consequente produção de feitos colaterais, entre eles estão: � Morfina � Petidina � Atropina � Curare � Polimixina � Codeina � Papaverina Vale destacar também que alguns tipos de peixes, principalmente os da família Scombridae (atuns, bonitos, cavalas, cavalinhas) e outros, como a anchova e a sardinha, apresentam altas concentrações do aminoácido histidina em sua musculatura. A degradação desses peixes permite que bactérias contaminantes promovam a descarboxilação desse aminoácido, formando a histamina. A ingestão dessa carne é responsável pelo rápido desenvolvimento de um quadro tóxico conhecido como escombrotoxicose, e a histamina, nesse caso, é conhecida como escombrotoxina. Os sinais clínicos surgem rapidamente e incluem eritema cutâneo (principalmente da face e pescoço), náuseas, êmese e diarreia. � Antagonistas da Histamina Os antagonistas de receptores da histamina, também conhecidos como anti-histamínicos, são agentes capazes de interagir de maneira reversível com receptores da histamina impedindo a sua ação, sem, contudo, estimular estes receptores. Este antagonismo é di tipo competitivo, ou seja, o bloqueio pode ser revertido quando for aumentada a concentração da histamina ou de outro agonista destes receptores. • Antagonistas de receptores H₁ Os antagonistas de receptores H₁ são bem absorvidos pela via oral, apresentam alta lipossolubilidade, e alguns deles podem penetrar a barreira hematoencefálica, causando sedação. A biotransformação é hepática e a excreção é renal. As principais propriedades farmacológicas destes anti-histamínicos incluem: � O controle de alguns tipos de reações inflamatórias e alérgicas, como as promovidas pela picada de insetos, rinites alérgicas e urticária; � O controle da cinetose, isto é, a náusea promovida pelo movimento; � E nos casos em que a sedação e a indução do sono sejam indicadas. � Também podem controlar outras ações da histamina sobre a musculatura lisa dos brônquios, intestino, útero e vasos. São amplamente empregados no tratamento das afecções de hipersensibilidade: − Dermatológicas − Respiratório − Digestório Podem ser classificados como agentes de primeira ou segunda geração. Primeira geração: são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, promovendo efeitos depressores, como sonolência, redução do estado de alerta e dos reflexos. Por isso, podem potencializar os efeitos depressores de outros medicamentos, como tranquilizantes e anestésicos. Têm rápida absorção, muitos efeitos no SNC, metabolização hepática e eliminação renal rápida, pode ser administrado de 3 a 4 vezes ao dia, porém não pode ser utilizado em tratamentos crônicos, têm alta toxicidade. − Difenidramina (Difenidrin®) − Dimenidrinato (Dramin®) − Clemastina (Agasten®) − Tripelenamina (Alergitrat gel®) − Clorfeniramina (Resfenol®) − Dexclorferinamina (Polaramine®) − Hidroxizina (Hixizine®) − Prometazina (Fenergan®) Efeitos adversos: agem em outros receptores que não os de histamina (receptores colinérgicos, adrenérgicos e serotoninérgicos). Assim, a sedação é o efeito colateral mais comum observado, podem ocorrer também incoordenação motora e prostração e, em doses elevadas, alucinações, excitação, ataxia, convulsões, hipertermia, colapso cardiorrespiratório e morte. A gravidade destes sinais é dose-dependente. Outros efeitos colaterais que podem ocorrer são distúrbios do trato gastrointestinal (náuseas, êmese, constipação intestinal ou diarreia) e reações de sensibilidade. Alem disso, alguns destes medicamentos podem apresentar efeitos anticolinérgicos, causando midríase, taquicardia e boca seca. Segunda geração (piperazinas/piperidinas): não atravessam a barreira hematoencefálica e com isso têm menos efeitos colaterais. Pode ser utilizado 1 a 2 vezes ao dia, não tem efeito adverso relevante, ausência de toxicidade, sem relato de fatalidade em superdosagem. − Ebastina − Terfenadina − Astemizol − Loratadina − Levocabastina − Mizolastina − Etc... • Antagonistas de receptores H₂ Embora estes antagonistas bloqueiem a ação da histamina em todos os receptores H₂, seu principal uso terapêutico se dá na redução da secreção gástrica, no tratamento de gastrites e úlceras, diminuindo a acidez e acelerando a cicatrização. Podem ser divididos em agentes de primeira, segunda ou terceira geração. Os antagonistas de receptores H₂ apresentam especificidade por este tipo de receptor, sendo capazes de impedir as ações da histamina por ele mediada, como, por exemplo, na estimulação da secreção gástrica, contração da musculatura uterina e dos efeitos sobre o sistema cardiovascular. No entanto, o uso destes agentes pode interferir na absorção de medicamentos pH dependentes. Alem disso, a ranitidina e a nizatidina têm efeito pró-cinético, aumentam a motilidade gastrointestinal, não podendo ser utilizadas em processos obstrutivos. Entre os efeitos colaterais destes medicamentos estão: � Náuseas � Diarreia � Constipação intestinal � Perda da libido � Prurido � Alucinações (raro) � Redução da absorção de fármacos absorvidos em meio ácido b) Serotonina (5-HT) A serotonina é reconhecida como sendo um regulador da função da musculatura lisa dos sistemas gastrointestinal e cardiovascular, bem como um agente que aumenta a agregação plaquetária e um neurotransmissor no SNC. � Síntese, armazenamento e biotransformação É sintetizada a partir do triptofano, oriundo principalmente da dieta proteica, é transportado ativamente por carreadores comuns a outras cadeias de aminoácidos. Portanto, o nível de triptofano, principalmente no cérebro, é influenciado não apenas por sua concentração plasmática, mas também pela concentração plasmática dos outros aminoácidos que competem por estes mesmos carreadores proteicos. Localizada principalmente em grânulos nas plaquetas, com exceção de roedores e bovinos, localizada em mastócitos. Também são localizadas no SNC e no TGI. A biotransformacão da serotonina pode ocorrer no fígado ou no seu tecido de origem, e a principal via deste processo acontece em duasetapas e envolve a MAO (monoamina oxidase). � Receptores da Serotonina A serotonina exerce suas funções por meio da interação com uma variedade de receptores, com base nas suas características estruturais e operacionais, os receptores 5-HT estão subdividos em sete classes distintas (5-HT₁ a 5-HT₇), divididos em subtipos A e B. Assim como a histamina, a ligação de serotonina a receptores de tipo ou subtipo diferente altera significativamente o seu efeito. Ex: 5-HT₁ = hipotermia; 5-HT₂ = hipertermia. � Efeitos fisiológicos, farmacológicos e patológicos da serotonina A serotonina está envolvida com a regulação de vários mecanismos relacionados ao comportamento, incluindo sono, percepção de dor, depressão e atividade sexual, bem como a regulação da motilidade do sistema gastrointestinal. É uma amina vasoativa que exerce efeitos sistêmicos sobre os sistemas: � Sistema cardiovascular − Cronotropismo positivo − Inotropismo positivo − Vasoconstrição � Sistema respiratório − Broncoconstrição � Sistema gastrointestinal − Estímulo ao peristaltismo � Sistema hematopoiético − Agregação plaquetária � Sistema Nervoso Central − Manutenção do ciclo circadiano Redução da serotonina produz aumento de: − Sensação de dor − Insônia − Comportamento exploratório − Atividade locomotora − Comportamento agressivo − Comportamento sexual − Quadros depressivos − Perda da sensação de saciedade O excesso de serotonina produz: − Redução do comportamento sexual − Anorexia − Hipotermia (5-HT₁) − Hipertermia (5-HT₂) – febre emocional? A produção anômala de análogos a serotonina pode causar esquizofrenia em humanos. � Agonistas e Antagonistas da Serotonina Embora existam diversos agonistas e antagonistas de receptores serotoninérgicos, poucos são utilizados na medicina veterinária. Agonistas: − Tegaserode (Zelmac): é empregado no tratamento do íleo paralítico em equinos e, em pequenos animais, no refluxo gastroesofágico, na regurgitação associada ao megaesôfago idiopático, na gastroparesia e no megacólon em gatos. Antagonistas: − Ondansetrona (Vonau): é o principal antiemético utilizado em pacientes que não respondem ao Plasil, tem indicação no controle da êmese induzida pela quimioterapia. � Uso do precursor da serotonina em Medicina Veterinária Suplementação com Triptofano: O Triptofano é um aminoácido essencial e precursor da serotonina, a suplementação com triptofano é feita, considerando-se que, em situações normais, o aumento da concentração plasmática desse aminoácido eleve a sua captação pelo SNC. Teoricamente, o aumento nos níveis deste neurotransmissor no SNC equivaleria a um aumento dos níveis de serotonina. Entretanto, mesmo sem a administração do triptofano, diversos fatores podem influenciar seu transporte por intermédio da barreira hematoencefálica: � Dieta rica em gordura: Animais que têm acesso a uma dieta rica em gordura têm elevada concentração de serotonina. Dietas ricas em gordura elevam os níveis de ácidos graxos livres deslocando o triptofano ligado a proteínas plasmáticas (albumina), aumentando a concentração plasmática de triptofano livre, e, assim, os níveis de serotonina. � Redução da ingestão de proteínas: Animais recebendo altos níveis de proteína apresentam maior concentração de cadeias grandes de aminoácidos neutros do que de triptofano, os quais competem pelo mesmo carreador, diminuindo os níveis de serotonina. � Exercícios Físicos: animais que fazem exercícios físicos tendem a apresentar níveis elevados de serotonina, pois acredita-se que o exercício promova um aumento nos níveis plasmáticos de ácidos graxos livres e diminua os níveis plasmáticos de aminoácidos neutros, em virtude da captação pelos músculos esqueléticos. A prática de realizar a suplementação com altos níveis de triptofano tem sido empregada em medicina veterinária, principalmente em animais de produção, com o objetivo de controlar e reduzir o estresse, o medo e a agressividade. c) Bradicinina e Angiotensina (Peptídeos) Os Peptídeos são substâncias químicas endógenas, sinalizadoras que medeiam várias funções do organismo. Entre eles estão: � Angiotensinas; � Endotelinas; � Cininas; � Natriuréticos; � Endorfinas; � Vasopressina; � Citocina; � Hormônio Adrenocorticotrófico. Os peptídeos com função de transmitir sinais na sinapse nervosa são considerados neurotransmissores, mas quando são liberados para a circulação para exercer sua função em outro tecido, recebem o nome de neuropeptídeos ou neuro-hormônios. A sinalização por peptídeos pode ser classificada como: � Endócrina: quando o peptídeo é liberado para a circulação para atuar em células-alvo distantes, semelhante a “hormônios”; � Parácrina: quando o peptídeo é liberado para atuar em células-alvo adjacente; � Autócrina: quando o peptídeo é liberado para atuar na própria célula em que foi sintetizado. � Bradicinina A Bradicinina é uma Cinina formada a partir de um sistema enzimático-peptídico chamado sistema calicreína-cinina. Está envolvida no processo de dor, inflamação, controle do sistema cardiovascular e do sistema reprodutor. Cininas: são peptídeos vasoativos hipotensores; apresentam estrutura e atividades semelhantes e; atuam em vários processos fisiológicos. • Síntese e Degradação O sistema enzimático das cininas, nomeadamente a calicreína sintetiza a bradicinina por clivagem proteolítica do seu precursor, o cininogênio de alto peso molecular. A sua degradação é feita pelas enzimas Cininases, das quais a Cininase II é sinônimo da Enzima conversora da angiotensina (ECA). • Ação A bradicinina é um vasodilatador poderoso e permeabilizador da parede dos vasos. A bradicinina contrai o músculo bronquial em alguns mamíferos, mas, mais lentamente que a histamina, daí seu nome (Bradi=lentamente) e contrai o tecido muscular liso noutras localizações também. Em terminações nervosas sensíveis ela causa ativação das vias da dor, sendo uma das causas da dor em qualquer processo inflamatório. Este efeito é potencializado por determinadas prostaglandinas. Há dois receptores, B1 e B2: B1: só é expresso após danos teciduais ou após produção da citocina interleucina-1 e terá papel principal na dor crônica. B2: é expresso normalmente em algumas células, como as do músculo liso, sendo responsável pelo efeito vasodilatador. A sua ação a nos vasos é devida em parte à produção de prostaglandinas e óxido nítrico (NO) que desencadeia. • Efeitos − Vasodilatação − Aumento da permeabilidade vascular − Contração do TGI − Tosse (os inibidores da ECA degradam a bradicinina causando tosse). − Dor: estimulação de terminais nervosos nociceptivos. Os inibidores da ECA são potencializadores dos efeitos da bradicinina, que é responsável por alguns dos efeitos adversos dos inibidores da ECA, como a tosse, a bradicinina estimula as vias nervosas envolvidas no evento da tosse, além de estimular as células inflamatórias e os peptídeos pró- infamatórios. A inflamação localizada determina um quadro irritativo nas vias aéreas, com estimulação dos receptores nervosos e o reflexo vagal da tosse. � Angiotensina Componente importante do sistema Renina Angiotensina Aldosterona, que é um sistema enzimático- peptídico sintetizado tanto na circulação como nos tecidos e é responsável por um dos mais potentes mecanismos de vasoconstrição. • Componentes do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona A cascata de reações se inicia com a RENINA clivandoo angiotensinogênio para formar a ANGIOTENSINA I, o qual é convertido, pela enzima conversora de angiotensina (ECA), em ANGIOTENSINA II. A Angiotensina II formada pode atuar em receptor específico ou ser degradada a fragmentos menos ativos – ANGIOTENSINA III e ANGIOTENSINA IV (e fragmentos 1 a 7 da angiotensina). Renina: A renina de origem renal é formada, armazenada e secretada pelas células justaglomerulares. O controle de sua secreção se dá, principalmente, por três mecanismos: 1) Pelos barorreceptores das células justaglomerulares localizados na parede da artéria aferente, sempre que houver queda da pressão de perfusão; 2) Pelas células da mácula densa, localizadas entre as arteríolas aferentes e eferentes, na região de Polkissen, quando estas células detectam queda da concentração de íons; 3) Pelos adrenoceptores β₁ das células justaglomerulares, quando estimulados pela norepinefrina, liberada nas terminações nervosas pós-ganglionares do aparelho justaglomerular. Angiotensina I: é um pró-peptídeo pouco ativo, processado na porção carboxiterminal pela ECA para gerar a angiotensina II. Angiotensina II: é o principal neuropeptídeo do sistema renina angiotensina aldosterona, por ser o mais ativo. É um vasoconstritor potente e desempenha a maioria das funções do sistema. Angiotensina III: é a forma mais ativa de angiotensina no cérebro; ela é tão potente quanto a angio II na liberação de aldosterona pela adrenal e na liberação de renina pelas células justaglomerulares, porém possui apenas 30% de sua atividade vasopressora. É responsável pelo mecanismo de sede. Angiotensina IV: promove vasodilatação dependente de endotélio em arteríolas cerebrais, é responsável pela dor de cabeça e pelo AVE (acidente vascular encefálico). • Receptores de Angiotensina II São quatro (AT₁, AT₂, AT₃ e AT₄), mas somente AT₁ e AT₂ têm importância relevante. AT₁: é expresso, principalmente, em músculo liso vascular, fígado, rim, coração, pulmão, córtex da adrenal, pituitária e cérebro. Quando a angiotensina II interage com seu receptor AT₁, dependendo da célula onde este é expresso, pelo menos cinco mecanismos diferentes de transdução podem ser ativados através da proteína G. AT₂: é expresso em grandes quantidades apenas em tecidos fetais, pode ser expresso também em algumas patologias, na proliferação de tecido durante o processo de cicatrização da pele ou durante o remodelamento do tecido vascular. Falta de estimulo no AT₂ provoca envelhecimento e perda de função progressiva. Os inibidores da ECA agem no AT₂, trata a pressão alta, mas podem prejudicar a regeneração celular. • Efeitos da Angiotensina II − Vasoconstrição; - Ação direta. - A ECA degrada a bradicinina. − Retenção de Sódio; − Facilita liberação de Noradrenalina; - Cronotropismo e inotropismo positivo. − Remodelamento e cicatrização; - Promoção do crescimento celular. - Alteração da expressão gênica. - Hipertrofia e proliferação fibroblástica. • Inibidores do sistema Renina Angiotensina Aldosterona A inibição do sistema causa, principalmente, queda da pressão arterial, devido à diminuição de todos os efeitos atribuídos à angiotensina II e de seus fragmentos. Os inibidores de síntese impedem a formação da angiotensina, inativando as principais enzimas desse sistema, isto é, a renina ou a ECA. Inibidores da ECA (IECA): ativos por via oral, são utilizados no tratamento da hipertensão, na insuficiência cardíaca congestiva em associação com diuréticos e digitálicos, na terapia pós-infarto do miocárdio e na nefropatia diabética. � Captopril (Capoten®): é ruim de administrar em jejum e produz proteinúria (não é metabolizado e prejudica o rim). Não é utilizado. − Biodisponibilidade 60% (jejum) − Alimentação reduz para 25 a 50% − Produz proteinúria − Eliminado inalterado na urina � Enalapril (Renitec ®): tem que estar com o fígado saudável, é nefrotóxico. − Biotransformado no fígado em enaprilato (ativo) − Disfunção hepática reduz eficácia − Biodisponibilidade não afetada pela alimentação − Eliminação renal � Benazepril (Lotensin ®, Fortekor®) − Necessita de ativação em benazeprilato por metabolização hepática − Excreção significativa pela bile (50% no cão, 85% no gato). − Mais indicado em nefropatas � Lisinopril (Privinil ®) − Não necessita de ativação − Biodisponibilidade de 25% − Excreção renal − Bastante indicado para hepatopatas. Inibidores da Angiotensina II: são específicos AT₁, o bloqueio dos receptores AT₁ por antagonismo inibe a contração da musculatura lisa vascular causada pela angiotensina II assim como previne e revertem todos os seus demais efeitos conhecidos. Como consequência, ocorre vasodilatação, excreção de sódio e diminuição da atividade noradrenérgica. O antagonismo do receptor AT₁ reduz os efeitos de ativação desse receptor como, por exemplo, proliferação celular, crescimento tecidual e aumento da secreção de aldosterona. � Losartana (Losartec ®) − Específico AT₁ − Menores efeitos colaterais que os IECAs (Tosse) − Baixa biodisponibilidade 33% − Metabolização hepática (Metabólito também é ativo) − Excreção: 1/3 na urina e 2/3 na bile − Não funciona em cachorros. � Irbesartana (Avapro ®) − Específico AT₁ − Ação semelhante a losartana − Alta biodisponibilidade – 70 a 90% − Não possui metabólitos ativos − Excreção: 20 % na urina (2% na forma ativa) e 80% na bile Os inibidores de renina (pepstatina), os inibidores peptídicos da ECA e os antagonistas de angiotensina (saralasina e losartana) têm uso limitado em terapêutica por serem inativos por via oral.
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