Resumo capítulos I (Lesão celular...) e II (Inflamação...) de Patologia Robins

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Flávia Bresciani Medeiros XXXI
RESUMO DE PATO – PROVA 1
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA:
É o estudo da doença (estudo das alterações estruturais e funcionais das células, tecidos e órgãos que fundamentam a doença) e não é sinônimo de doença; estuda desde a ciência básica até a pratica clínica.
4 aspectos básicos de um processo mórbido:
Etiologia: qual é a causa: fatores intrínsecos ou genéticos (EX: aterosclerose – dieta e genética)
Patogenia: etapas do desenvolvimento da doença (sequencia de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde o estimulo até o final da doença).
EX cigarro: em quantidade 0 não tem ação nenhuma, deixando a mucosa brônquica normal; em uma quantidade X ele tem ação de agressão discreta ao genótipo e metabolismo, causando metaplasia escamosa de adaptação; numa quantidade de 10X tem agressão grave ao DNA, causando neoplasia. 
Alterações moleculares e morfológicas macro e microscópicas a pratica da patologia diagnostica (microscopia eletrônica, óptica, molecular e macroscópica) é devotada à identificação da natureza e progressão da doença, por meio dos estudos das alterações morfológicas nos tecidos e alterações químicas no paciente.
Manifestações clinicas (consequências das anormalidades funcionais): tem como base o diagnostico diferencial sinais e sintomas da doença e o curso clinico e consequências. EX sintomas de carcinoma broncogenico:
Tosse: tecido escamoso libera seratina, secando o epitélio e causando irritação.
Escarros: sangue por necrose da ulceração que rompe
Dor torácica: quando houver irritação pleural
Infiltração: derrame pleural com sangue = neoplasia
Fratura patológica: quebra sem razão (disseminação)
Manifestações neurológicas: pode liberar hormônio;
Osteoartropatia: dedo de baqueta
Sd. Da veia cava: por obstrução.
**Obs: neoplasia mais comum = células escamosas (ficam atípicas) e pequenas células (confunde com pneumonia).
**Obs: carcinoma de célula escamosa: tumor esbranquiçado, derrame pleural, tosse com expectoração, perda de peso e metástase óssea. Tumor de pancoast: miose palpebral. 
**Obs: sd. De horner: ptose palpebral
Patologia geral: reações básicas das células e tecidos causadas por estímulos patológicos que dão origem a todas as doenças. Lesão e morte celular, inflamação, distúrbio hemodinâmico e neoplasia.
Patologia sistêmica: examina as reações e anormalidades de diferentes órgãos especializados. Pesquisas de doenças de pulmão, coração, tireoide, TGI, pele, ginecológico, SNC, SNP, ossos e doenças reumatológicas.
Divisão da patologia:
Anatomia patológica: alterações morfológicas ou funcionais que a doença (agente etiológico) produz, a partir de uma alteração anatômica estrutural. Laudo anatomopatológico: diagnostico médico. 
Citopatologia: examina as células isoladas de raspado, descamação natural ou aspiração. EX: papanicolau.
Colpocitologia oncótica: diagnostico de lesões pré-neoplasicas
Citologia de líquidos: pesquisa de alterações inflamatórias.
Patologia clinica: exames laboratoriais.
Patologia cirúrgica: material; descrição macroscópica; técnica histológica (fixação; descalcificação; microtomia; coloração; montagem); exame microscópico; técnicas auxiliares (imunohistoquimica e IF).
Métodos tradicionais: são de interesse médico legal (IML), cientifico (academias e hospitais universitários) e estáticos (constatação de óbito); historia natural das doenças; avaliação de conduta medica e terapêutica (iatrogenia), aprimoramento do corpo clinico; qualidade de serviços médicos; epidemiologia; aprendizado do patologista e residente.
Autopsia: “autoexame”. Ser humano examinando outro pós mortem. Atribuição do patologista e do medico legista. Técnicas: pokitansky (puxa a laringe e tira todos os órgãos) e virchow (tira órgão por órgão). Usado em: institutos criminalista (morte violenta). Internações hospitalares e serviços de verificação de óbito.
Necropsia: estudo de qualquer animal pelo ser humano pós mortem.
Biopsia: estudo antropatologico de fragmentos e/ou peças cirúrgicas de pacientes vivos. Para isso são realizados exames macroscópicos e microscópicos. 
**laminas coradas com H (núcleo azul) e E (citoplasma vermelho)
**cardiopatia hipertrófica em jovem é idiopático (coronária não acompanha crescimento) = IAM e sente dor.
Visão geral das respostas celulares ao estresse e aos estímulos nocivos: toda doença vem das células (inicia em nível celular, desenvolve a patogênese, tomando caráter clinico); normalmente estão em homeostasia, que é o equilíbrio entre as exigências fisiológicas e as limitações da estrutura celular e da capacidade metabólica.
Estresse fisiológico ou estimulo patológico podem acarretar um serie de adaptações celulares fisiológicas e morfológicas, preservando a viabilidade da célula. Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é nocivo, tem-se a lesão celular, que afeta não apenas a morfologia, mas o estado funcional das células e tecidos.
Esta pode ser reversível quando o estimulo foi retirado ou se a causa da lesão não foi grave e as células retornarem a um estado basal estável; mas num estresse grave, persistente e de inicio – isquemia, infecções, toxinas e reações imunes – cria-se a lesão irreversível e, invariavelmente, a morte celular (processo normal e essencial da embriogenese, desenvolvimento de órgãos e manutenção da homeostasia) por apoptose ou necrose.
Causa das doenças: degenerativa, inflamatória, neoplasia.
ADAPTAÇÕES CELULARES AO ESTRESSE
Reversíveis em numero, tamanho, fenótipo, atividade metabólica ou em funções celulares. Não contempla a resolução do problema e não é acompanhada de infecção.
Fisiológicas: resposta a estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos.
Uma adaptação ao estresse pode progredir para lesão celular funcionalmente significativa caso o estresse não seja atenuado.
Patológicas: respostas ao estresse.
Hipertrofia: aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão. Células não se dividem, só aumentam o volume das células permanentes pela síntese de mais componentes estruturais das células (proteínas). Causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal especifica. Fisiológico: musculação; patológico: doença hipertensiva periférica e estenose aórtica. Em alguns órgãos há hipertrofia + hiperplasia, e outros só hipertrofiam (células permanentes não se dividem). Estimulo mais comum = aumento da carga. 
**coração com alfa miosina, ao hipertrofiar sofre alteração genética para beta miosina, diminuindo o batimento cardíaco e consumindo menos energia = compensatório.
Hiperplasia: ocorre se o tecido contem populações celulares capazes de se dividir (mitose), lábeis. Ocorre simultaneamente com hipertrofia e sempre em resposta ao mesmo estimulo. Tecido/órgão aumenta seu volume por multiplicação de células e consequente aumento do numero delas e projeção para o lúmen. É estimulada por aumento da secreção de fatores de crescimento, do numero de receptores ou da ativação das vias de sinalização celular e é controlado (inativada por inibidores do crescimento). Fisiológico: hormonal por aumento da secreção ou da sensibilidade a ele, compensatória por dano ou ressecção parcial (fígado aumenta a capacidade de regenerar, pois quando corta o tecido, libera mediadores químicos e começa a proliferar). Patológica: estimulação excessiva hormonal ou por fatores do crescimento (hiperplasia do endométrio). É uma resposta importante das células do tecido conjuntivo na cicatrização, por fatores de crescimento produzidos por leucócitos e pelas células do MEC. Envolvida da hiperplasia por infecções virais (HPV, fatores codificados por genes virais). Solo fértil para proliferação cancerígena: hiperplasia endometrial (maior sangramento, por aumento do estrógeno desencadeado por hipertensão ou diabetes) e prostática benigna (por testosterona, clinica = não urina corretamente, lesões renais bilaterais e bexiga distendida).
Atrofia: é a diminuiçãodo tamanho da célula, pela perda de substancia celular (mecanismos bioquímicos: síntese proteica diminuída e degradação proteica aumentada). Quando varias células estão envolvidas, o órgão se torna atrofico. Tem função diminuída mas não estão mortas. Fisiológica comum na fase embrionária (notocorda e ducto tireoglosso). Causas: diminuição da carga de trabalho, perda da inervação (atrofia de corda vocal, por lesão do laríngeo recorrente), diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia; ocorre em idosos), nutrição inadequada (pode causar caquexia como em doenças inflamatórias crônicas e câncer), perda da estimulação endócrina (atrofia endométrio –sangramento, anemia e choque, seios após menopausa) e o envelhecimento (atrofia senil – cérebro e coração) ou por pressão (hipertensão e aterosclerose em artéria renal – atrofia renal). Glicorticoides, TSH, citocina TNF = degradação (insulina ao contrario). Pode ser acompanhada da autofagia e do aumento do numero de vacúolos autofágicos. Mesmos estímulos que causam apoptose. 
**esclerodermia localizada: pele atrofica devido ao excesso de colágeno, a epiderme fica mais fina.
**caxumba = atrofia testicular
Metaplasia: alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto. Uma célula submetida a determinado estresse é substituída por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Por uma reprogramação de células tronco, não sendo só uma alteração fenotípica. As influ	encias que induzem a transformação metaplasica, se persistirem, podem predispor a transformação maligna do epitélio.
Células ciliadas e colunares da traqueia substituídas por escamosas em fumantes. Importantes mecanismos de proteção são perdidos (secreção de muco e remoção pelos cílios);
Esôfago de Barreto: epitélio pavimentoso estratificado normal da porção inferior do esôfago pode sobre transformação metaplasica para epitélio colunar do tipo gástrico ou intestinal no refluxo gástrico crônico. Pode causar adenocarcinoma.
Fisiologicamente em mulheres no inicio da idade menstrual, por dor e corrimento transforma o epitélio de colunar para escamoso = inversão ectópica. Mais susceptível a HPV
Pode ocorrer em células mesenquimais em reação a alteração patológica: miosite ossificante = após trauma pode ter formação óssea (calo ósseo) ou conjuntivo. Calo ósseo: hemorragia, tecido de granulação (conjuntivo), áreas cartilaginosas, formando o osso. Pode-se ter ossificação do tecido conjuntivo, chamado de ossificação membranosa (ossos do crânio e chatos)
Hipoplasia: desaparecimento de célula. Ex: malformações congênitas pediátricas e órgão menor, testículo que não desce, hipoplásica pulmonar.
Aplasia: não formação de alguma estrutura. Ex: aplasia de medula com anemia aplasia pós Qt
Displasia: perto de virar câncer. 
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR
A lesão celular ocorre quando as células são estressada tão excessivamente que não são mais capazes de se adaptar ou quando são expostas a agentes lesivos ou são prejudicas por anomalias intrínsecas. Reversível: só se o estimulo nocivo for removido. 
Morte celular: com a persistência do dado, a lesão torna-se irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. 
Apoptose: caracterizada pela dissolução nuclear sem a perda da integridade da membrana. Célula desaparece fisiologicamente, ocorre em varias funções normais e não esta, necessariamente, associada à lesão celular. Ocorre quando as células são privadas de fatores de crescimento ou quando o DNA celular ou as proteínas são danificadas sem reparo, a célula acaba por se suicidar. Envolve distúrbio orquestrado de componentes, condensação e a fragmentação da cromática e ruptura mínima de tecidos adjacentes.
Necrose: morte permanente relacionada à degeneração, inflamação e neoplasia, sendo sempre um processo patológico. Tipo de morte mais comum. Envolve dano às membranas acentuado, extravazamento de enzimas dos lisossomos, edema celular, desnaturação, coagulação de proteínas, degradação de organelas e ruptura de células. 
Causas da lesão celular:
Privação de oxigênio: por redução do fluxo sanguíneo (isquemia), oxigenação inadequada do sangue ou redução da capacidade de transporte de oxigênio no sangue
Agentes químicos: sal e água em excesso (perturbam o ambiente osmótico), venenos (alteram permeabilidade da membrana, homeostasia osmótica ou integridade de uma enzima ou cofator), drogas terapêuticas, poluentes ambientais
Agentes infecciosos: vírus, protozoários, bactérias, etc.
Reações imunológicas (AI): doenças reumatologicas
Fatores genéticos: deficiência de proteínas funcionais (defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo), acumulo de DNA danificado ou proteínas mal dobradas. Pode influencia na suscetibilidade das células a lesão por substancias químicas e outras lesões ambientais.
Desequilíbrios nutricionais: proteico-caloricas, de vitaminas, obesidade (aterosclerose, DM2), esteatose.
Agentes físicos: trauma, excessos de temperatura, radiação, choque elétrico, alterações bruscas na pressão atmosférica.
Envelhecimento: senescencia celular causa alterações nas habilidades replicativas e de reparo, levando a incapacidade de responder ao dano.
Morfologia da lesão celular e tecidual:
A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morlógicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde.
Dois fenômenos caracterizam a lesão irreversível:
Incapacidade de reverter à disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e geração de ATP) mesmo depois da resolução da lesão original
Profundos distúrbios na função da membrana.
Lesão reversível: 
Principais características: tumefação celular (devido à falência das bombas de íons dependentes de energia na MP, não mantendo a homeostasia iônica e liquida; causa palidez, aumento do turgor, e aumento do peso da célula) e a degeneração gordurosa (ocorre na lesão hipoxica e em varias formas de lesão metabólica ou toxica, há o surgimento de vacúolos lipídicos no citoplasma). 
O REA faz o metabolismo de substancias nocivas, e nas células expostas está hipertrofiado. Ex: uso constante de barbitúricos, o REA se adapta e hipertrofia, necessitando de doses maiores. Ou queda dos níveis de fenobarbital pós uso de álcool. 
ALTERAÇÕES: Alterações na membrana plasmática como bolhas, apagamento ou distorção das microvilosadades e perda das adesões intercelulares; alterações mitocondriais, como tumefação, rarefação e presença de densidades amorfas ricas em fosfolipídios; dilatação do RE com destacamento dos ribossomos e dissociação dos polissomos; alterações nucleares, com condensação da cromatina e degradação dos elementos granulares e fibrilares; o citoplasma pode conter figuras de mielina (membrana celular lesada).
Necrose: 
Perda da integridade da membrana e extravazamento dos conteúdos celulares, culminando na dissolução das células, resultante da ação degradativa de enzimas derivadas dos lisossomos (das próprias células ou de leucócitos) nas células lesadas letalmente. Causa inflamação com o intuído de eliminar as células mortas e iniciar o processo de reparo subsequente. 
Alterações citoplasmáticas: aumento da eosinofilia (rosa, pela perda da basofilia causada pela perda do RNA e pela ligação das proteínas desnaturadas a eosina), aparência vítrea devido à perda de grânulos de glicogênio, figuras de mielina mais evidentes, citoplasma vacuolado (roído por traças), descontinuidade das membranas das organelas e das membranas plasmáticas, dilatação acentuada das mitocôndrias, grandes densidades amorfas, rompimento dos lisossomos e figuras de mielina intracitoplasmáticas. 
Alterações nucleares: cariólise (núcleo dissolvido), picnose (núcleo pequeno e denso), carriorrexe (núcleo fragmentado). Dentro de 1 a 2 dias o núcleo desaparece totalmente.
Destino das células necróticas: podem persistir ou serem digeridas por enzimas, sendo substituídas por figuras de mielina que são fagocitadas, ou degradas emácidos graxos, que se ligam a sais de cálcio = células mortas calcificadas.
Necrose de coagulação: arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada pelo menos alguns dias, com células anucleadas e eosinofilicas. Tecidos afetados adquirem textura firme. Lesão não desnatura só as proteínas, mas também as enzimas, preservando e depois digerindo por fagocitose. Característica de infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro. Mais comum. 
Necrose gangrenosa: membro que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose de coagulação nas varias camadas. Quando tem infecção bacteriana junto (liquefação) = gangrena úmida.
Necrose liquefativa: infecções bacterianas focais, ou nas fungicas porque elas estimulam o acumulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos a diferirem o tecido. Acontece em morte por hipoxia no SNC. Digere completamente as células mortas, transformando em massa viscosa liquida, daí é digerido por fagocitose. Na inflamação aguda = pus.
Necrose caseosa: focos de infecção por tuberculose. Semelhante ao queijo branco. Coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular amorfa rósea. Arquitetura do tecido totalmente obliterada e os contornos celulares não podem ser distinguidos. Frequentemente encerrada dentro de uma borda inflamatória nítida = aparência de granuloma.
Necrose gordurosa (esteatonecrose) : em destruição de tecido gorduroso, tipicamente resultantes da liberação de lípases pancreáticas (ocorre na pancreatite aguda biliar). As enzimas pancreáticas liquefazem as membranas dos adipocitos e as lípases dividem os ésteres contidos nas células. Os ácidos graxos se combinam com o cálcio = áreas brancas gredosas em pingo de vela (saponificação da gordura). Os focos exibem contornos sombreados de adipocitos necróticos com depósitos de cálcio circundados por reação inflamatória. 
Necrose fibrinoide: observada nas reações imunes, com os complexos depositados nas paredes de artérias. Imunocomplexos + fibrinas dos vasos = fibrinoide de aparencia amorfa róseo-brilhante. Ex: poliarterite nodosa. 
**isquemia de pulmão avermelhado = fígado.
O extravazamento de proteínas intracelulares através da membrana celular rompida e para a circulação fornece meios de detectar a necrose tecido-especifico, usando-se amostras de sangue ou de soro. 
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
A resposta celular ao estimulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade. As consequências de um estimulo nocivo dependem do tipo, status, adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesa, a mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular de acordo com estado nutricional, genética e etc. (músculo esquelético aguenta 3 horas em isquemia, o cardíaco, 20 minutos). A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais dos vários componentes celulares essenciais. 
Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são:
Mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERO em condições patológicas
Desequilíbrio na homeostasia do cálcio
Danos às membranas celulares (plasmática e lisossômica)
Danos ao DNA e ao dobramento das proteínas.
Depleção de ATP: as principais causas são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, o dano mitocondrial e as ações de algumas toxinas (cianeto). Os tecidos com mais atividade glicolitica são capazes de sobreviver melhor a perdas e oxigênio e ao decréscimo da fosforilação oxidativa. Efeitos: 
Atividade da bomba iônica reduzida = acumulo intracelular de sódio e efluxo de potássio, causando tumefação celular e dilatação do RE.
Aumento compensatório na glicolise anaeróbica, acumulando acido lático, levando a diminuição do Ph intracelular e a diminuição da atividade de muitas enzimas celulares
Falência na bomba de Ca, com influxo de cálcio: cálcio extracelular retarda a morte celular; liberação do que estava armazenado intracelularmente (nas mitocôndrias e no RE) e mais tarde do cálcio que resulta do influxo através da MP; seu aumento ativa varias enzimas como fosfolipases, proteases, endonucleases, ATPases, causando efeitos deletérios; seu aumento intracelular também ativa a apoptose através da ativação das caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial.
A depleção prolongada ou crescente de ATP causa rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica com o desprendimento de ribossomos do RER e dissociação dos polissomos em monossomos, com consequente redução da síntese de proteína. Finalmente com dado irreversível as membranas, causando necrose.
Danos e disfunções mitocondriais: sensíveis a vários tipos de estímulos nocivos, como hipoxia, toxinas, radiação. Efeitos:
Falha na fosforilação: depleção de ATP
Fosforilação oxidativa anormal = acumulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) – estresse oxidativo.
Lesão mitocondrial, formando poro de transição de permeabilidade mitocondrial, levando a perda do potencial de membrana da mitocôndria e a alteração do pH, comprometendo a fosforilação. Perde o citocromo C pelo poro e prótons e elétrons = morte celular
Contem proteínas que quando liberadas pro citoplasma ativam a via da apoptose.
Radicais livres: altamente reativos e instáveis, quando gerados nas células atacam os ácidos nucleicos, proteínas e lipídios. Alem de iniciarem reações autocatalíticas (as moléculas que reagem com eles são convertidas em radicais livres, aumentando a cadeia). Envolvidos na lesão de isquemia-reperfusão, lesão química, por radiação, toxicidade do oxigênio, envelhecimento celular, destruição dos micróbios e lesão tecidual causada por células inflamatórias. Podem ser produzidos em pequenas quantidades pelas células durante as reações de oxidação e redução ou pelos leucócitos (macrófagos e neutrófilos) como uma arma para destruição (surto oxidativo), metais de transição catalisam a formação de RL, oxido nítrico pode atuar como um, absorção de energia radiante forma RL e o metabolismo enzimático de drogas também forma. O dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e remoção (ineficientes = estresse oxidativo). Desativação = SOD (superóxido desmutases), GSH (glutationa peroxidase), catalase presente nos peroxissomas catabolizam, antioxidantes endogenos ou exógenos (vitaminas E, A, C) podem bloquear a formação ou remove-los. Lesão celular por:
Peroxidação lipídica (acido graxo se torna reativo) das membranas: interação com lipídio, formando radicais estáveis, fragmentando a membrana.
Ligação cruzada e outras alterações das proteínas: aumento da degradação ou perda da atividade enzimática ou fragmentação de polipeptídios.
Lesões do DNA: quebra do filamento único do DNA quando em contato com a timina = morte celular, envelhecimento celular e transformação maligna das células.
Defeitos na permeabilidade da membrana: por isquemia, toxinas microbianas, componentes líticos do complemento, agentes químicos e físicos. 
Diminuição da síntese de fosfolipídios por depleção do ATP, afeta a membrana mitocondrial, aumentando a perda de ATP
Aumento da degradação de fosfolipídios: por ativacao de forfolipasaes pelo aumento de cálcio
ERO: peroxidação lipídica
Alterações no citoesquelto:proteases lesam o citoesqueleto, que conecta a membrana com o restante da célula.
Produtos de degradação de lipídeos: ácidos graxos livres etc se acumulam na célula lesada em consequência da degradação fosfolipidica, tendo efeito detergente nas membranas, podem trocar de lugar com os fosfolipídios da membrana, alterando a permeabilidade e causando alterações eletrofisiológicas.
Danos à membrana mitocondrial: depleção ATP
Danos a MP: perda do equilíbrio hidroeletrolitico e perda dos conteúdos celulares, perdendo metabolitos vitais para a reconstituição do ATP
Danos às membranas lisossômicas: extravazamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação das hidrolases acidas em pH intracelular acido da célula lesada = digestão enzimática dos componentes celulares, levando a necrose.
Danos ao DNA e as proteínas: proteínasimpropriamente dobradas (mutações herdadas ou RL) iniciam a apoptose.
**O extravazamento das proteínas intracelulares para a circulação periférica fornece importantes marcadores clínicos da morte celular, passiveis de tissular em amostras de sangue.
EXEMPLOS DE LESÃO CELULAR E NECROSE
Lesão hipóxica e isquêmica: produção de energia através da glicolise anaeróbica continua. Principais alterações celulares em células privadas de oxigênio: depleção ATP (alteração bioquímica mais importante), lesão mitocondrial, acumulo de ERO. Isquemia é a causa mais comum de lesão celular aguda. Visto não chegar substratos para a glicolise, a geração de energia anaeróbica nos tecidos também cessa quando os substratos são exauridos ou é inibida pelo acumulo de metabolitos que seriam removidos pela corrente sanguínea. Isquemia lesa tecido mais rapidamente que a hipóxia. Se o fluxo for recuperado a lesão pode ser reversível. Morte principalmente por necrosem nas a apoptose também contribui (ativada pelas moléculas pró-apoptoticas das mitocôndrias). 
Lesão de isquemia-reperfusão: a restauração do fluxo sanguíneo pode restaurar as células lesadas. Porem, sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta, paradoxalmente, em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas (IAM e isquemia cerebral). Mecanismos: uma nova lesão pode ser iniciada durante o processo de reoxigenação devido ao aumento de ERO pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes (lesão mitocondrial faz redução incompleta do oxigênio); os mecanismos antioxidantes podem ser comprometidos pela isquemia, favorecendo o acumulo de RL; a lesão isquêmica causa a inflamação que pode causar lesão adicional ao tecido com a reperfusao aumentando a infiltração de células, o sistema complemento também contribui para a lesão.
Lesão química (toxica): mecanismos direta combinação com um componente molecular critico ou com uma organela celular, nesses casos o maior dado é mantido pelas células que usam, absorvem, excretam ou concentram os compostos (ex: contaminação com mercúrio – inibe o transporte dependente de ATP e aumenta a permeabilidade da membrana – ou Qt); pela conversão em metabolitos tóxicos reativos pelo citocromo P450, indiretamente (danos por ligação covalente aos componentes ou formação de RL; EX: tylenol no hepatocito, carcinogeno do cigarro e tetracloreto de carbono – fígado gorduroso -).
APOPTOSE
Via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. Os fragmentos das células apoptoticas então se separam nos corpos apoptóticos. A membrana plasmática da célula permanece intacta, mas se altera, tornando atraente para os fagócitos. Não induz uma reação inflamatória no hospedeiro, por não extravazar os componentes celulares. A apoptose e a necrose podem coexistir e a apoptose por estímulos patológicos progride para necrose. 
Situações fisiológicas: funciona para eliminar as células que não são necessárias e para manter um numero constante de células nos tecidos.
Destruição programada de células durante a embriogenese (membranas interdigitais)
Involução de tecidos hormônios dependentes sob privação de hormônio (célula endometrial, porem geralmente faz necrose)
Perda celular em populações celulares proliferativas (epitélio cripta intestinal) = numero constante
Morte de células que já tenham cumprido seu papel (neutrófilos): apoptose porque estão provadas dos sinais de sobrevivência como fatores de crescimento.
Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos antes ou depois da maturação.
Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos (contra viroses e tumores)
Condições patológicas: células que estão geneticamente alteradas ou lesadas de modo irreparável, sem iniciar reação severa no hospedeiro, mantendo mínima a lesão tecidual.
Lesão de DNA: radiação, drogas, extremos da temperatura, hipoxia lesam por produção de RL. Quando os mecanismos de reparam não solucionam a lesão. Apoptose como melhor alternativa para prevenir mutações no DNA e transformação maligna. Em doses maiores = necrose. Mecanismo da QT.
Acumulo de proteínas anormalmente dobradas: mutações nos genes ou fatores extrínsecos, que levam ao estresse do RE que culmina na apoptose das células. Acúmulo: Huntinson, Alzheimer, fibrose cística cursam com isso.
Lesão celular em certas infecções (principalmente virais): induzida pelo vírus (adenovirus ou HIV) ou pela RI.
Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto (pâncreas, parótida e rim).
Morfologia: núcleos condensados e cromatina agregada (núcleo hipercromatico), aumento de bolhas na membrana, fagocitose facilitada, DNA fragmentado; células retraem formando brotos citoplasmáticos, se fragmentando em corpos apoptoticos. Retrai devido à ligação cruzada do citoesqueleto, com agrupamento de opsoninas. 
	Característica
	Necrose
	Apoptose
	Tamanho da célula
	Aumentado (tumefação)
	Reduzido (retração)
	Núcleo
	Cariólise
	Fragmentado
	MP
	Rompida
	Intacta (alterada na orientação dos lipídeos)
	Conteúdos celulares
	Digestão enzimática; extravazados da célula
	Intactos, podem ser liberados nos corpos apoptoticos
	Inflamação
	Frequente
	Não
	Papel fisiológico ou patológico
	Invariavelmente patológico
	Sempre fisiológico; pode ser patológica após formas de lesão de DNA e proteínas.
Doenças degenerativas e virais, DM1: aumentam a apoptose
Câncer: diminui a apoptose
Gene P53 estimula a apoptose: sd com deficiência do gene (sarcoma e leucemia) incapaz de induzir a apoptose, fazendo as células lesadas sobrevivem, causando transformações neoplásicas.
Apoptose quebra o DNA em bases regulares
Reconhecimento fagocitico se faz por opsoninas
Mecanismos: A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases, que depende de um equilíbrio entre vias pró e antiapoptóticas. Embora as vias intrínseca e extrínseca possam interagir, elas são induzidas por diferentes condições, com diferentes moléculas e tem papeis diferentes na fisiologia e na doença:
Via mitocondrial (intrínseca) da apoptose: responsável pela maioria das situações. A escolha entre a sobrevivência e a morte celular é determinada pela permeabilidade da mitocôndria que é controlada pela família Bcl-2. A mitocôndria contem proteínas que podem induzir a apoptose e tem o citocromo c que pode neutralizar inibidores endógenos da apoptose. Quando as células tem motivo para apoptose (privação de fator de crescimento, agentes que lesam DNA, proteínas mal dobradas), um grupo de sensores da família BH3 é ativado, e ativa dois membros pró apoptóticos (Bax e Bak) que se inserem na mitocôndria, formando canais para o citocromo c e as proteínas extravazem. Esses sensores também inibem as moléculas antiapoptoticas (Bcl-2 e Bcl-x), aumentando o extravazamento. O citocromo ativa a caspase 9 e as proteínas bloqueiam os antagonistas das caspases. Ativando a cascata de caspase, levando a fragmentação nuclear. Se as células não tivessem motivo para fazer a apoptose, elas sintetizam membros antiapoptoticos da família Bcl-2, dos quais os dois principais são o Bcl-2 e o Bcl-x, que antagonizam o Bax e o Bak.
Via receptor de morte da apoptose (extrínseca): cascata intracitoplasmática. Células expressam receptores de morte (família do TNF , com domínio de morte conservado, medeia a apoptose), que disparam a apoptose. Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF1 e Fas (CD95), o Faz-L está presente em linfócitos T ativados. Quando as LT encontram alvos que expressam o Fas, elas fazem ligação cruzada com proteínas de domínio de morte e ativam e recrutam a caspase 8. A caspase pode ativar um membro pró apoptótico da Bcl2, o Bid, dentro da via mitocondrial. Uma proteína chamada FLIP bloqueia a cascata de caspase (alguns vírus produzem homólogos dele). Envolvida na eliminação de linfócitosautorreativos e de células alvo por LT citotóxicos.
Ativação e função das caspases: caspases desencadeantes clivam as caspases executoras que clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, degradam componentes do MEC e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células.
Remoção das células apoptóticas: sinais de “coma-me”. Fosfatidilserina se move para o folheto externo da célula onde é reconhecido pelo macrófago. Células que estão morrendo secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos antes que liberem seus conteúdos celulares. Alguns corpos apoptoticos tem glicoproteina adesiva. 
Exemplos de apoptose:
Por privação de fator de crescimento: via mitocondrial. Afeta células sensiveis a hormônios, privadas deles, linfócitos não estimulados por antígenos ou citocinas, neurônios privados de fator de crescimento nervoso;
Por lesão de DNA: células expostas à radiação, agentes QT, se muito grave causa apoptose. Quando o DNA é lesado a proteína p53 acumula nas células, interrompendo o ciclo na fase G1 para conseguir fazer o reparo, mas se o dano for grande, ela desencadeia a apoptose por estimulação de sensores que ativam o Bax e Bak.
Por acumulo de proteínas mal dobradas (estresse do RE): chaperonas controlam o dobramento (estabilizam, não deixando a proteína se enovelar), se dá errado tem a resposta de proteína não dobrada, que ativa a via de sinalização aumentando a produção de chaperonas e retardam a translação da proteína, reduzindo o numero de proteína mal dobrada. Quando ultrapassa essa adaptação = estresse do RE
	Doença 
	Proteína Afetada 
	Patogenia 
	Fibrose cística 
	Reguladora de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) 
	Perda do CFTR resulta em defeitos no transporte de cloreto 
	Hipercolesterolemia familiar 
	Receptor LDL 
	Perda do receptor de LDL levando a hipercolesterolemia 
	Doença de Tay-Sachs 
	Subunidade b da hexosaminidase 
	Extravasamento de enzima lisossômica leva a armazenamento do gangliosídio GM2 nos neurônios 
	Deficiência de alfa-1 antitripsina 
	a1-antitripsina 
	Armazenamento de proteína não funcional causa apoptose nos hepatócitos; nos pulmões, ausência de atividade enzimática causa destruição do tecido elástico, gerando enfisema 
	Doença de Creutzfeld-Jacob 
	Príons 
	Dobramento anormal de PrPSC causa morte de neurônios 
	Doença de Alzheimer 
	Peptídeo Ab 
	Dobramento anormal de peptídeos Ab causa agregação dentro dos neurônios e apoptose 
	
	
	
Por apoptose de linfócitos autorreativos: via mitocondrial e de receptor de morte Fas. Deficiência = doença AI.
Por apoptose mediada por LT citotóxico: por granzimas induz diretamente a fase efetora da apoptose (caspases) sem usar as vias, mas também apresentam Fas-L na superfície, podendo eliminar células pela ligação com os receptores Fas.
RESPOSTAS SUBCELULARES À LESÃO
Catabolismo lisossômico: destruição do material fagocitado; por heterofagia (captura e digestão de materiais ingeridos no meio extracelular por fagocitose) ou autofagia (digestão lisossômica de organelas intracelulares danificadas; em períodos de privação de nutrientes; com componentes sequestrados em vacúolo autofágico, que se funde com os lisossomas, formando um fagolisossoma; também esta envolvida na remoção de proteínas mal dobradas). As suas enzimas são capazes de degradas a maioria das proteínas e carboidratos, mas alguns lipídeos não são digeridos. Substancias que não podem ser completamente metabolizadas podem persistir nas células como corpos estranhos residuais ou ser expelidos. Distúrbios hereditários de deposito lisossômico são causados por deficiência de enzimas que são degradadores e resultam no acumulo desses compostos no lissomo , podendo causar anormalidades neurológicas nos neurônios.
Hipertrofia do REA e aumento de enzimas: hipertrofia adaptativa pós exposição prolongada a substâncias endógenas, como uso prolongado de drogas, causando degradação mais rápida e maior tolerância às drogas.
Alterações mitocondriais (maior volume, com mais cálcio e água intracitoplasmáticos): 
Hipertrofia ou atrofia
Megamitocondria: doenças alcoólicas do fígado e deficiências nutricionais
Miopatias mitocondriais: doenças metabólicas hereditárias dos músculos esqueléticos, com mitocôndrias aumentadas.
Oncocitomas: tumores benignos com células com mitocôndrias aumentadas
Anormalidades citoesqueleticas: causam defeito na locomoção celular e movimento celular de organelas, sua quebra causa inabilidade da membrana com bolhas e fosfolipases na membrana. Ex: causadas por lesão celular na doença hepática alcoólica.
ACÚMULOS INTRACELULARES
A substancia pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelas ou no núcleo, e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em qualquer outro lugar. 
Quatro principais vias de acumulação:
Remoção inadequada de substancia normal secundaria a defeitos no empacotamento e transporte, como na degeneração gordurosa do fígado.
Acumulo de substancia endógena anormal (defeito no dobramento, empacotamento, transporte, secreção) ex: mutações na alfa1-antitripsina
Deficiência em degradas metabolito devido a defeito em enzima herdado: doenças de armazenamento
Deposito e acumulo de substancia exógena anormal quando a célula não tem como degradar, nem transportar. Ex: carbono e sílica.
Degeneração gordurosa (esteatose): acumulo de lipídeos dentro das células do parênquima (frequentemente no fígado, onde se metaboliza a gordura, mas pode ocorrer no coração, músculo esquelético, rim). Pode ser causada por toxinas, desnutrição proteica, DM, obesidade e anóxia e abuso do álcool. Por defeito de Apoproteina e enzimas que metabolizam lipídios. Não é sinônimo de lesão grave. Brancos microscopicamente, com vacúolo único.
Acumulo de colesterol e ésteres do colesterol: as células fagocíticas podem se tornar sobrecarregadas com lipídios em vários processos patológicos (aterosclerose – acumulo em artérias). Macrófago fica espumoso. Colesterol fora na célula aparenta uma agulha. **xantoma e xantelasma.
Acumulo de proteínas: menos comuns. Excessos apresentados às células ou as células que produzem excessivamente. Ex: distúrbios com extravasamento maciço de proteína através do filtro glomerular, reabsorvendo mais e enchendo as vesículas (processo reversível). Acumulo de Igs nos corpúsculos de Russel no mieloma múltiplo.
Acumulo de glicogênio: associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio. Ex: DM, glicogênio acumulado no epitélio de túbulos renais, miocitos cardíacos e nas células beta das ilhotas. Doenças de armazenamento de glicogênio ou glicogenolises.
Acumulo de pigmentos: 
Exógenos: carbono (fagocitado por macrófagos alveolares e transportados para linfonodos na região traqueobrônquica, escurecendo o parênquima pulmonar e linfonodos = antracose), tatuagem são enegrecidos.
Endógenos: 
Lipofuscina: castanho-amarelado. Acumula-se principalmente no coração, fígado e cérebro como consequência do envelhecimento ou atrofia. Marcador de lesão antiga por radical livre, derivam da peroxidação catalisada por radicais livres. Atrofia parda quando em grande quantidade.
Melanina: preto-acastanhado. Os queratinócitos basais (sardas) adjacentes da pele podem acumular o pigmento, assim como os macrófagos da derme apesar de ser produzido pelos melanocitos da pele.
Hemossiderina: derivado da hemoglobina, amarelo a castanho-dourado, acumula onde há excesso de ferro, local (hemorragia) ou sistêmico (hemólise, acumulo ferro, transfusão crônica). Com grandes agregados de micelas de ferritina. Ferro corado com azul da Prússia. Patológico, mas em pequenas quantidades normais porque há degradação de hemácias (medula, fígado). Excessivo = hemossiderose ou hemocromatose hereditária. Doença de Wilson.
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
Quando ocorre em tecidos mortos ou que estão morrendo, é chamado de calcificação distrófica, que ocorre na ausência de perturbações metabólicas do cálcio. Em tecidos normais, o deposito é conhecido como calcificaçãometastática e quase sempre reflete algum distúrbio no metabolismo de cálcio (hipercalcemia). Agregados finos brancos.
Distrófica: áreas de necrose de qualquer tipo. É inevitável nos ateromas da aterosclerose avançada (acumulo de lipídios, lesão túnica intima). Pode ser um achado de lesão antiga ou a causa da disfunção do órgão. Nas valvas aórticas = estenose aórtica em idosos (necrose fibrinoide endocardite). Produto final = fosfato de cálcio cristalino. Etapas: iniciação (mitocôndrias de células lesadas que perderam a capacidade de regular o cálcio), propagação intra ou extra celulares. Na cartilagem e osso: vesículas de matriz e na patológica originam-se de células em degeneração. Sua deposição é dependente da concentração de cálcio e fosfato nos espaços extracelulares, dos inibidores do mineral e do grau de colagenizacao (aumenta o crescimento do cristal). Ex: miosite ossificante.
Metastática: sempre que há hipercalcemia. Causas: aumento da secreção de paratormônio devido a tumores primários das paratireoides ou de proteína associais ao paratormônio por outros tumores malignos; destruição óssea por turnover ósseo acentuado (Paget), imobilização ou tumores (mieloma múltiplo, leucemia, metástases esqueléticas); distúrbios relacionados a vitamina D (intoxicação e sarcoidose); insuficiência renal (retenção de fosfato = hiperparatireoidismo secundário).
**nefrocalcinose: pode levar à insuficiência renal
ENVELHECIMENTO CELULAR
Senescencia: perda da capacidade reprodutiva, relacionada ao acumulo de alterações celulares subletais. É o resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional das células.
Mecanismos:
Lesão do NDA: embora sejam reparas pelas enzimas, algumas persistem e se acumulam quando as células envelhecem. 
Diminuição da replicação celular: todas as células possuem capacidade limitada de replicação senescencia replicativa. Encurtamento progressivo dos telomeros (sequencias repetidas curtas do DNA), que resulta em parada do ciclo celular quando a célula se multiplica, uma parte do telomero não o faz, ficando cada vez mais curtos, não protegendo mais o DNA, sinalizando a parada. O comprimento deles é mediado pela telomerase, com atividade expressa nas células germinativas, e em níveis baixos em células tronco (contribuindo para o envelhecimento) e ausente nos tecidos somáticos. Células cancerosas imortais = telomerase reativada.
Deficiência de homeostasia proteica: Com o tempo, as células tornam-se incapazes de manter uma homeostasia proteica normal, resultante do aumento do turnover e da diminuição de síntese causada pela redução de translação das proteínas e da atividade defeituosa das chaperonas, dos proteossomos (que destroem proteínas mal dobradas) e das enzimas de reparo. Ela leva ao acúmulo de proteínas mal dobradas, que podem iniciar as vias da apoptose. 
Funções metabólicas reduzidas: degradação da matriz celular aumentada
Menor: geração de ATP nas mitocôndrias, síntese de proteínas estruturais, ezimaticas e regulatórias, capacidade de captar nutrientes, reparo do DNA.
Maior: lesão do DNA, lesão oxidativa em proteínas e lipídeos, produtos finais de glicação resultantes de ligações cruzadas com proteínas.
Morfologia: núcleos irregulares e anormalmente lobulados, mitocôndrias pleomorficas com vacúolos, redução do RE, aparelho de golgi distorcido. 
Genes que influenciam: redução de sinalização através do receptor IGF-1 (semelhante à insulina) pode resultar no prolongamento da vida. A sinalização do receptor IGF-1 pode impedir a expressão de genes, estimulando o envelhecimento. Teoria endócrina (GH e IGF-1): se menor, menor o envelhecimento, com modulação negativa.
Respostas protetoras: mecanismos de defesa antioxidante, reconhecimento e reparo do DNA danificado
Doenças relacionadas: Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome = deficiência de laminina A; Werner siyndrome, WRN protein = deficiência no reparo do DNA; Xeroderma pigmentoso = suscetibilidade à lesão do DNA por UV; Cockayne syndrome, ERCC6 e 8 = reparo do DNA.
Menor produção de HSP (chaperones, proteínas de choque térmico)
Insultos ambientais: radicais livres
INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA
Reação complexa do tecido contra vários agentes nocivos, movimentando os eventos que curam e reparam os sítios da lesão, porem pode, contudo, causar danos consideráveis. 
Celsius: rubor, tumor, eritema, dor; quinto sinal (Virchow): perda da função.
Julius Conheim: descobridor da diapese. 
Ellie Metchnikoff: descobriu o processo de fagocitose. 
Lewis: mediadores químicos. 
Mauricio da Rocha e Silva: “bradicinina” 
A inflamação só acontece no tecido vascularizado. É a resposta local, estereotipada, fisiológica do tecido à lesão. É uma resposta proterora que envolve células do hospedeiro, vasos sanguíneos, proteínas e outros mediadores e destinada a eliminar a causa inicial da lesão celular, bem como as células e tecidos necróticos que resultam da lesão original e iniciar o processo de reparo. É localizada, mas tem efeito em todo o corpo por mediadores químicos. Tem o objetivo de trazer células (leucócitos e proteínas plasmáticas) para o local da infecção ou lesão tecidual, Alem disso as células vasculares e células e proteínas do MEC estão envolvidas no processo. Deve: conter e isolar uma lesão, destruir os MO invasores e as toxinas inativas, preparar o tecido para o reparo.
É uma reação complexa a vários agentes nocivos, como MO e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. Função: destruir, diluir ou bloquear o agente agressor, levando a cicatrização e reconstituição do tecido lesado. Normalmente é controlada e autolimitada, terminando quando o agente é eliminado e os mediadores secretados são destruídos (vários mecanismos antiinflamatorios são ativados). 
É induzida por mediadores químicos (citocinas e outros mediadores) produzidos ou ativados pelas células ou por proteínas plasmáticas do hospedeiro em resposta a estimulo nocivo. Agem na corrente sanguínea, promovendo a saída de plasma e provocando a saída de leucócitos para a lesão, amplificam a resposta inflamatória e influenciam na sua evolução. As células ou tecidos necróticos, independente da causa de morte celular, também podem desencadear a formação de mediadores químicos de inflamação (ex: inflamação aguda pós IAM)
Classificação: podem se superpor ou modificar. 
Aguda: inicio rápido e de curta duração (poucos minutos a poucos dias), caracterizada pela exsudação de liquido e proteínas plasmáticas (edema), e acumulo de neutrófilos. Ex: infarto, infecções bacterianas, toxinas e trauma.
Crônica: mais insidiosa, é de duração mais longa (dias a anos) e caracterizada pelo influxo de linfócitos e macrófagos com proliferação vascular associada, fibrose (cicatrização) e necrose tissular. Infecções virais, crônicas, lesão permanentes (hepatite C por cigarro) e doenças AI.
A resposta inflamatória consiste de dois componentes principais: reação vascular (vasodilatação, com aumento de células na periferia) e reação celular. Células da inflamação:
Polimorfonucleares: neutrófilos (segmentados ou bastonetes), eosinofilos (dermatite aguda, asma brônquica) e basófilos.
Monoformonucleares: linfócitos (LTCD4 ou CD8), plasmocitos (LB), monócitos, macrófagos (fazem fagocitose e limpeza, diminuindo a inflamação).
Plasmocitos (LB): núcleo excêntrico, com grupos densos de cromatina. Citoplasma rico em RER, com cisternas em curvas concêntricas. São teciduais.
Inflamação Aguda
Muitas das causas de lesão e morte celular. Resposta protetora e não específica. Resposta rápida a um agente nocivo, encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. Estímulos: agentes físicos (trauma, corte e penetração, queimaduras) e químicos (irradiação, toxidade), doenças infecciosas, reações imunológicos (de hipersensibilidade doença inflamatória imunomediada) e necrose (de qualquer causa), corpos estranhos.
Características:Vasodilatação e congestão vascular
Aumento permeabilidade da parede microvascular e edema
Migração de leucócitos
Migração quimiotática no interstício.
Fagocitose
Edema
Microvasos dilatados e congestos
Marginalização leucocitária neutrofilica
diapedese
exsudato neutrofilio no interstício no foco da lesão.
Componentes principais:
Alterações vasculares: (1) alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação = calor, rubor), (2) alterações na parede vascular que permite que as proteínas plasmáticas (edema) e leucócitos deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Tem-se o aumento da pressão hidrostática e a diminuição da coloidosmotica. 
Eventos celulares: (3) emigração de leucócitos da microcirculacao e seu acumulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular).
Reconhecimento de micróbios, células necróticas e substancias estranhas: células mortas iniciam “sinais de perigo”. Fagócitos, células dendriticas, e outras células como as epiteliais, expressam receptores (rceptores-padrao de reconhecimento) designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas pelas células mortas. Duas importantes famílias:
Receptores do tipo Toll (TLRs): mediadores da inflamação, citocinas antivirais, e proteínas ativadoras de linfócitos e reações imunológicas. 
Inflamossomo: reconhece produtos de células mortas (ATP extracelular e acido úrico), cristais e produtos microbianos. Ativa a caspase resultando na produção de IL-1 (mediador do leucócito na inflamação aguda). Ex: gota, aterosclerose, obesidade associada a DM2.
Alterações vasculares: 
Vasodilatação: uma das primeiras manifestações após vasocontricao transitória; ocorre primeiro nas arteríolas, resultando na abertura dos leitos capilares; aumenta o fluxo sanguíneo, causando rubor e calor. Resultante da histamina e oxido nítrico relaxando a musculatura lisa do vaso. Com a vasodilatação se torna mais permeável na parede microvascular, com extravazamento de liquido rico em proteínas (exsudato plasmático) para o tecido extravascular, a perda de liquido resulta em edema intersticial e hemoconcentração aumentada no espaço intravascular, que aumenta a viscosidade sanguínea (= estase sanguínea). Com o desenvolvimento da estase, os leucócitos (neutrófilos) ficam marginalizados no endotélio vascular, aderindo ao endotélio e migrando para o interstício.
 
Aumento da permeabilidade endotelial: extravazamento de liquido rico em proteínas e células sanguíneas para o interstício, aumentando a pressão osmótica do intersticio, causando o efluxo maior de água para os tecidos. Causas:
contração endotelial formando lacunas intercelulares nas vênulas pós capilares: mais comum. Mediada por mediadores como histamina e bradicinina. 
Aumento de fendas no endotélio por reorganização do citoesqueleto, mediado por citocinas como TNF, IFN-y e IL-1. São de 4 a 6 horas para iniciar e dura 24 horas, pode ser por hipóxia. 
lesão direta endotelial: após lesões graves (queimaduras), ocorre extravazamento vascular após lesão (é mantido em nível elevado), com necrose e desprendimento da célula endotelial, que afeta vênulas, capilares e arteríolas. Pode induzir também à um extravazamento prolongado tardio (vênulas e capilares): começa de 2 a 12 horas após a lesão, dura vários dias, por raios-X, lesão térmica leve ou moderada e toxinas bacterianas.
Lesão endotelial mediada por leucócitos: resulta da adesão, agregação e migração deles ao endotélio, liberam espécies toxicas de O2 e enzimas proteolíticas, causando lesão e descolamento. Principalmente vênulas e resposta tardia.
aumento da transcitose aumento do fluido que ultrapassa o citoplasma apesar das junções interendoteliais. Através de canais aumenta a permeabilidade das vênulas, especialmente após exposição a mediadores (VEFG --> induz o extravazamento e aumenta o numero de canais e histamina) 
extravazamento de novos vasos sanguíneos: fatores que induzem a angiogenese (VEFG) induzem o aumento da permeabilidade vascular
vasos linfáticos: ajudam a drenar o edema, porem podem contribuir para a disseminação do agente lesivo. Linfagite e linfadenite aumentados (hiperplasia de folículos linfoides, linfócitos e células fagociticas).
Eventos celulares: 
Migração leucocitária:
marginalização de leucócitos: acumulo dos leucócitos na periferia dos vasos pelo fluxo lamina, especialmente na estase. 
rolamento de leucócitos: se as células endoteliais recebem citocinas elas expressão moléculas de adesão que aderem os leucócitos firmemente, se aderindo transitoriamente. As adesões rápidas e transitórias são mediadas pelas selectinas, expressos nos leucócitos e no endotélio (P-selectina no endotélio e plaquetas e ativada por histamina ou trombina, E-selectina no endotélio – as duas ligam-se ao sialil Lewis X nos neutrofilos, L-selectina nos leucócitos ativados por TNF e IL-1 – liga-se as células semelhantes a mucina no endotélio). Normalmente elas estão em níveis baixos, mas são hipereguladas após estimulação com citocinas. Essas ligações contribuem para a ativação mutua de leucócitos (ainda não ativados e sem forma polimorfa de ameboide) e endotélio.
ativação leucocitária: ativada por quimiocinas secretadas por varias células no local da inflamação (quando as encontram eles são ativados e suas integrinas mudam para um estado de alta afinidade); por microorganismos; produtos das células necróticas; e outros mediadores. Alem das quimcionas acopladas a proteína G, tem outras envolvidas: toll like (reconhecem lps, DNA dupla hélice de vírus), ligados à PG (reconhecem quimiocinas, complemento, PAF, PGE2, LTB, peptídeos bacterianos), R. citocinas e R. opsoninas. Resulta em fagocitose, destruição intracelular de micróbios e células mortas, liberação de substancias diminuindo mediadores que agravam a inflamação. Inclui: produção de metabólicos do acido aracdonico, degranulacao e secreacao de enzimas lisossômicas, secreção de citocinas e maior expressão de moléculas de adesão leucocitária e avidez das integrinas. 
aderência estável do leucócito no endotélio: mediada por integrinas, ligações químicas fixas e fortes. Leucócito já ativado e ameboide. Expressas na membrana dos leucócitos e não apresem alta afinidade até que os leucócitos sejam ativados pelas quimiocinas. Citocinas (TNF e IL-1) secretadas na inflamação ativam as células endoteliais para aumentar sua expressão de ligantes para integrinas (ICAM-1, VCAM-1: moléculas da família das imunglobulinas), a ligação faz com que os leucócitos alterem o citoesqueleto e aderiram firmemente ao substrato.
	Moléculas
	Receptor do leucócito
	Papel principal
	P-selectina
	SL X; PSG-1
	Rolamento
	E-selectina
	SL X
	Rolamento e adesão ao endotélio ativado
	ICAM-1
	CD11, CD18 (LFA-1, Mac-1)
	Adesão, parada e transmigração
	VCAM-1
	VLA-4, LPAM-1
	Adesão
	GlyCAM-1
	L-selectina
	Endereçamento para v. especializada (ROLAMENTO)
	CD31 (PECAM-1)
	CD31
	Migração endotelial
Diapedese/transmigração: as interação químicas continuam fortes e ajudam o PMN a passar pela janela interendotelial. Na diapedese o leucócito liga moléculas de sua superfície com moléculas da matriz extracelular. É orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos extravasculares e a PECAM-1. Ocorre na vênulas sistêmicas e capilares pulmonares. Após a passagem pelo endotélio, os leucócitos secretam colagenases que degradam focalmente a membrana basal dos vasos, atravessando-as.
migração quimiotática no interstício (quimiotaxia): fatores quimiotáticos produtos bacterianos (terminados em N-formil-metionil), citocinas (quimiocinas), componentes do sistema complemento (C3), produtos da via da lipoxigenase do AA (leucotrieno B4). As moléculas quimitaticas se ligam a receptores específicos na superfície celular, os quais iniciam a montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, necessários para a movimentação. Leucócitos se movem projetando pseudópodes que se ancoram na MEC e puxam a célula na direção da projeção.***Leucócito sai do vaso e destrói metaloproteinases durante seu percurso na MEC (elastases, colagenase, proteinase), a alfa1 antitripsina é o inibidor disso, e seu defeito causa inflamações complicadas e com sequelas.
Fagocitose: reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocitico; engolfamento, com formação de vacúolo autofágico; destruição e degradação do material ingerido. Através de receptores da superfície específicos para micróbios (FcyRI, CR1, CR3, C1q) células mortas ou proteínas do hospedeiro (opsoninas principais é IgG que se ligam na superfície, produtos de degradação da C3, lectina/colectina)
Digestão/destruição da bactéria: por ERO (surto oxidativo NADPH oxidase/oxidase do fagócito superoxido dismutação espontânea peróxido de hidrogênio; produzidos nas vesículas para não lesar o fagócito) e enzimas lisossômicas (degradam microorganismos mortos pelas hidrolases acidas lisossômicas). Os conteúdos lisossômicos são secretados por: vacúolo autofágico permanecido aberto, se as células encontrarem material que não pode ser ingerido, a membrana do fagolisossoma lesada caso substância nocivas sejam fagocitadas. NETs (armadilhas extracelulares dos neutrófilos): redes fibrilares extracelulares com proteínas granulares, como peptídeos microbicidas e enzimas, produzidas pelos neutrofilos e mediadores inflamatórios. 
Lesão tecidual mediada por leucócitos: como parte da reação normal de defesa, como tentativa normal de remoção de tecidos lesados e mortos (a inflamação pode se prolongar) e quando a resposta inflamatória é impropriamente dirigida (reações imunes).
Defeitos na função leucocitária: aumento da suscetibilidade a infeccoes; por supressão de medula óssea (tumor, Qt, Rt), doenças metabolicas (DM) e defeitos genéticos:
Defeitos na adesão dos leucócitos: LAD-1 com síntese defeituosa de integrinas = deficiência aderência, migração, fagocitose e geração de surto oxidativo. LAD-2 com ausência de SL X (selectinas) com manifestações mais leves.
Defeitos na atividade microbicida: doença granulomatosa crônica (deficiência na geram de ERO)
Defeitos na formação do fagolisossomo: Sd. Chediak Higashi.
Mutações nas vidas de sinalização do receptor tipo Toll
Mutações de ganhos de função em genes que codificam alguns componentes do inflamossome: sd. De febre periódica associada à criopirina. 
Resultados da inflamação aguda: 
Resolução: regeneração e reparo quando a lesão é limitada e breve. Neutralização, decomposição ou degradação enzimática, normalização da permeabilidade vascular, cessação da migração de leucócitos que morrem por apoptose e produzem mediadores migração. Com drenagem linfática e atividade macrofagica (libera citocinas de reparo) removendo os detritos, células inflamatórias e o edema. 
Inflamação crônica: quando o agente não é removido, depende da lesão, do tecido lesado e sua capacidade de regeneração. Pode ser sucedida por restauração ou cicatrização.
Cicatrização: após destruição tecidual substancial ou quando atinge tecidos sem capacidade regenerativa, sendo substituídos por tecido conjuntivo (fibrose quando disseminada no órgão, pode comprometer a função)
Ulcera (necrose de células e desprendimento de tecido inflamatório necrótico; tecido necrótico e inflamação superficial a ele pela descamação do tecido necrótico) gástrica: com destruição células e duas inflamações (crônica, necrose, e aguda)
Pericardite fibrinosa aguda
Pleurite 
Abscessos pulmonares: inflamação supurativa
Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório, durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo substituídos por monócitos em 24 a 48 horas. Neutrófilos: mais abundantes no sangre, respondem mais rapidamente as quimiocinas e aderem mais firmemente as moléculas de adesão (selectina) e além disso, depois de entrarem no tecido, são de vida breve.
Pseudômonas: recrutamento de neutrófilos vários dias
Virais: linfócitos primeiros
Padrões morfológicos de inflamação aguda:
Inflamação serosa: extravazamento de fluido aquoso pobre em proteína (indica aumento de permeabilidade). Bolha cutânea de queimadura ou infecção viral. Liquido dentro da cavidade serosa = efusão
Inflamação fibrinosa: mais grave, extravazamento de moléculas maiores (como fibrinogênio) pode aparecer como rede de filamentos ou coagulo amorfo pelo sistema de coagulação. Exsudato fibrinoso = inflamação meninges, pericárdio e pleura, que pode causar a resolução ou a cicatrização, comprometendo a função. Envolvimento de cavidades = pericardite fibrinosa ou pleurite
Inflamação supurativa e formação de abscesso (coleção localizada de pus, central de necrose liquefativa e periférica de neutrófilos preservados, com vasos e fibroblastos circundado): exsudato purulento com neutrófilos, células necróticas e liquido de edema. 
Mediadores químicos da inflamação:
Podem ser produzidos localmente pelas células no local da inflamação (dentro de grânulos ou secretados sob ativação celular) ou circular no plasma (sintetizados pelo fígado) como percurso inativos ativados na inflamação (sofrem clivagem proteolítica).
A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo, outros podem atividades diretas que não requerem ligação a receptores específicos (protease e metabolitos do oxigênio – enzimáticos e tóxicos)
Ações da maioria estritamente reguladas e de curta duração, se decompondo rapidamente, ou são inativados por enzimas, ou são removidos ou completamente inibidos.
Célula recebe informação ou estimulo e é induzida a produzir a substancia.
Um pode estimular outro
Ações diferentes em população diferentes
Maioria com potencial de causar efeitos danosos
Sinalização: autocrina, para crina e endócrina (erisipela e febre).
Podem ser pró-inflamatorios: vasodilatação, aumentam permeabilidade, migração; ou antiinflamatorios: vasoconstrição, diminuição da migração endotelial.
Os primeiros a aparecerem na lesão são os pré formados = histamina.
Composição:
Aminas vasoativas
Metabolitos do acido aracdonico
PAF 
Citocina
quimiocina, neuropeptídios, radicais livres, oxido nítrico, componentes lisossômicos dos leucoticos. 
Sistema complemento
Sistema de cininas
Sistema de coagulação e fibronólise 
**marcado = mediadores derivados de células. 
	Mediador 
	Fonte(s) 
	Principais Ações 
	Derivados de células 
	Histamina 
	Mastócitos, basófilos, plaquetas 
	Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, ativação endotelial 
	Serotonina 
	Plaquetas 
	Vasoconstrição 
	Prostaglandinas 
	Mastócitos, leucócitos 
	Vasodilatação, dor, febre 
	Leucotrienos 
	Mastócitos, leucócitos 
	Aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia, adesão e ativação de leucócitos 
	Fator ativador plaquetário 
	Leucócitos, mastócitos 
	Vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, aderência de leucócitos, quimiotaxia, desgranulação, explosão oxidativa 
	Espécies reativas do oxigênio 
	Leucócitos 
	Destruição de micróbios, lesão tecidual 
	Óxido nítrico 
	Endotélio, macrófagos 
	Relaxamento do músculo liso vascular, morte de micróbios 
	Citocinas ( TNF, IL-1, IL-6) 
	Macrófagos, células endoteliais, mastócitos 
	Local: Ativação endotelial (expressão de moléculas de adesão) 
Sistêmica: febre, anormalidades metabólicas, hipotensão (choque) 
	Quimiocinas 
	Leucócitos, macrófagos ativados 
	Quimiotaxia, ativação de leucócitos 
	Derivados de proteínas plasmáticas 
	Complemento 
	Plasma (produzido no fígado) 
	Ativação e quimiotaxia de leucócito, opsonização (MAC), vasodilatação (estimulação de mastócito) 
	Cininas 
	Plasma (produzido no fígado) 
	Aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo 
DERIVADOS DE CÉLULAS.
1. Aminas vasoativas: histamina e serotonina armazenas em mastocitos, basófilos e plaquetas como moléculas pré formadas. São pró inflamatórias. Liberação por: agentes físicos, imunológicos envolvendo IgE, por fragmentos do complemento (anafilotoxinas C3a e C5a), citocinas (IL1 IL8), fatores liberadoresde histamina derivados de leucócitos, neuropeptídios (substancia P).
Histamina: causa dilatação das arteríolas e é o principal mediador da fase imediata de aumento da permeabilidade vascular, produzindo contração do endotélio venular e as lacunas interendoteliais. Inativada por histaminase rapidamente. Receptores são os H1, H2, H3, H4 e a maioria é armazenada nos mastocitos em grânulos de macroheparina, também nos basófilos e plaquetas. Faz bronquioconstricao, constrição nos vasos de maior calibre e dilatação de arteríolas.
Serotonina: mediador vasoativo pré-formado, liberado durante agregação plaquetaria (encontrado principalmente nesses grânulos). Faz vasoconstricao durante coagulação. Produzida em neurônios e células enterocromafins, é neurotransmissor (ansiedade e humor) e regula a motilidade intestinal.
2. Metabolitos do acido aracdônico (eicosanoides: derivados do AA): pode mediar cada etapa da inflamação. Síntese aumentada na inflamação e inibição dela acarreta na diminuição da inflamação. Leucócitos, mastocitos, células endoteliais e plaquetas são as principais fontes dos metabolitos. Atuam localmente onde são formados e depois são destruídos enzimaticamente ou decompõe-se. Prostaglandinas, leucotrienos e lipoxinas. 
AA é componente dos fosfolipídios de membrana. As células são ativadas por estímulos e por ação da fosfolipase A2 (estímulos mecânicos, químicos, físicos ou mediadores inflamatórios como C5a) no fosfato de membrana, eles sinalizam moléculas do acido arcdonico na membrana, liberando o eicosanoides. O metabolismo do AA ocorre por duas vias: cicloxigenase (prostaglandinas e tromboxanos) e lipoxigenase (leucotrienos e lipoxinas).
Prostaglandinas e tromboxanos: PGD2 (febre, com produção compartimentada de acordo com tecido), PGI2 (prostaciclina, age no endotélio causando vasosilatacao e inibe a agregação plaquetaria, faz a manutencao do tônus vascular como oxido nítrico). PGE2 (prostaglandina E2) inibe a secreção de acido, devido ao estimlo a secreção de muco no estomago, age na vasodilatação, febre, contração do útero gravídico e na dor. TXA2 (tromboxano A2): age nas plaquetas, causando agregação plaquetaria e vasoconstricao; a célula endotelial com tem tromboxano sintetase, inibindo a agregação plaquetaria por PGI2.
Leucotrienos: produzidos principlamente em macrófagos e neutrófilos, provocam vasoconstrição, broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular (CD, D4, E4 inibicao diminui asma bronquica). 
Lipoxinas: inibem quimiotaxia e aderencia de neutrófilos ao endotélio (anti-inflamatoria). As plaquetas ativdas e aderentes aos leucócitos produzem mediadores a partir de intermediários de lipoxina A4 e B4 (LXA4 e LXB4)
“resolvins”: derivado do AA, inibe o recrutamento e ativação leucocitária em parte por inibição das citocinas.
	Ação 
	Eicosanoide 
	Vasodilatação 
	Prostaglandinas PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2, PGD2 
	Vasoconstrição 
	Tromboxano A2, 
leucotrienos C4, D4, E4 
	Aumento da permeabilidade vascular 
	Leucotrienos C4, D4, E4 
	Quimiotaxia, aderência de leucócitos 
	Leucotrieno B4, HETE 
Drogas antiinflamatórias que bloqueiam a produção de prostaglandina: inibem a cicloxigenase (COX-1, inflamação, e COX-2, ausente na maioria dos indivíduos, causa doença cerebrovascular e cardíaca por inibir a agregação plaquetaria), diminuindo dor, febre, edema e inflamação, e aumentando agregação e trombos. Com a queda da prostaglandina se tem a estomatite por perda do muco gástrico. Os glicocorticoides imibem a fosfolipase A2, inibindo a saida de aa dos lipçidios de lipideos de membrana
3. Fator de agregação plaquetária: derivados de lipídios por ação da fosfolipase A2 e exerce sua lesao através de recepror ligado À proteína G. Com amplo para reações inflamatórias, gerado através de fosfolipideos de membrana de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais e plaquetas. Causa vasoconstrição e broncoconstrição, vasodilatação maior que histamina e aumento da permeabilidade vascular, aumento da aderência dos leucocitos, quimiotaxia, degranulacao e surto oxidativo.
4. Citocinas (agem em receptores próprios de citocinas não tirosina-quinase, JAK-STAT): mediadores da inflamação e da resposta imune. Modulam inflamação, e são produzidas por linfócitos e macrófagos ativados. Estão envolvidas no desenvolvimento da inflamação e no efeito deletério da inflamação. Principais = TNF, IL1, IL6 e quimiocinas (estimulam a migração leucocitária, como a IL8). Inflamação cronia: IFNy e IL-12. IL17 envolvida com recrutamento de leucotos e defesa do hospedeiro contra infecção e inflamacao. 
Antiinflamatorias: IL-10 (deficiência: colite na infância) e TGF-B.
TNF e IL-1: produzidos por macrófagos ativados, masctocidos, células endoteliais e alguns outros tipos celulares, fazem a ativação endotelial da inflamação. Fazem aumento do recrutamento, aderências dos leucocitos, produção de citocinas adicionais e eicosanoides. IL1 ativa fibroblastos (aumenta proliferação e MEC). São secretados localmente, mas podem ter efeitos sistêmicos (febre, leucocitose, aumento de proteínas de fase aguda, anorexia, hipersonia, queda da pressão sanguina até choque séptico por insuficiência circulatória). Lesão = fazem proliferação da fibrose, maior síntese de colágeno tipo I. Faz exsudato por macrófagos e linmfocitos ativados. 
Quimiocinas: agem primeiro como quimiotáticos e ativadores leucocitários. Exercem sua atividade ligando-se a receptores na proteína G (CXCR4 e CCR5). Função: recrutamento leucocitário e organização anatômica normal das células. São produzidas temporarianmente em resposta a estímulos inflamatório, recrutando populações celulares particulares. Também ativam os leucocitos e podem ser secretadas pelo tecido para constituir o agregado celular dele. 2 grupos: CXC (recrutam neutrófilos; IL8 tipica e produzida por macrófagos ativados, celulasdoteliais, mastocitos e fibroblastos em repsosta a estímulos microbianos e IL1 e TNF) e CC (atraem monócitos, eosinofilos, basofilos e linfocitos; a eotaxina recruta exclusivamente eosinófilos).
ERO: quando secretadas em niveis baixos, elas podem aumentar a expressao das moléculas de adesão, citopcinas e quimiocinas, amplificando a castata de mediadores inflamatórios. Fazem lesão tecidual (aumento permeavilidade vascular e trombose), inativação das antiproteases e lesão direta de tipos celulares. 
Oxido nítrico: de curta duração, vasodilatadora, com efeito microbicida (pelos macrófagos para destruir micróbios e células tumorais), reduz ativacao e agregacao plaquetaria, reduz o recritamento leucocitário e é regulador endogeno da inflamação. Regula a liberação de NT e o fluxo sanguíneo, faz regulação do tônus vascular. Quando produzido pelas células endoteliais = relaxa músculo liso e faz vasodilatação. Há três isoformas: nNOS (neuronal, com papel na inflamação), iNOS (produz NO nas reações inflamatórias, é uma enzima induzíve), eNOS.
Enzimas Lisossômicas dos Leucócitos: a proteases ácidas são ativas em pH ácido e as neutras clivam o complemento liberando mediadores vasoativos (bradicinina). São mantidas sob controle pelas antiproteases (alfa1 antitripsina, alfa2 macroglobulina)
Grânulos específicos (menores, mais de liberação no MEC): lactoferrina, lisozima, fosfatase alcalina, colagenase tipo IV, moléculas de adesão leucocitária, ativação do plasminogenio, fosfolipase A2.
Grânulos azurofilicos (mais visíveis; agem na destruição na fagocitose): mieloperoxidase, lisozima, proteínas catiônicas, hidrolases acidas, elastase, colágena inespecífica, BPI, defensinas, catepsina G, fosfolipase A2
Neuropeptideos: semelhante às aminas vasoativas, podem iniciar as respostas inflamatórias. Pequenas proteínas como a substancia P: transmite sinais dolorosos, regula tônus do vaso e modula a permeabilidade vascular. Maioria do sistema nervoso e endocrio, agindo em receptores específicos, são pró-inflamatorios. EX: psoríase. 
DERIVADOS DE PROTEINAS PLASMATICAS: 
1. Sistema complemento: defesa e inflamação. Suas proteínasquando ativadas por proteólise se tornam proteases que degradam outras proteínas do complemento, formando uma cascata de ampliação enzimática. Proteínas do complemento sob ativação revestem (opsonizam) as partículas para fagocitose e destruição. Contribuem para a resposta inflamatória, auumentando a permeavilidade vascular e a quimiotaxia dos leucocitos. A ativação do cpmlemento é estreitamente regulada por proteínas reguladores circulares e associadas as células e resulta no complexo de ataque a membrana (MAC) que faz canais na membrana do alvo. A etapa fundamentao na geração de produtos é a ativação da C3 e sua clivagem pode ocorrer pela via clássica (fixação de C1 ao complexo AG-AC), alternativa (properdina e fator D ou da lecitina (se liga a manose e ativa um componente inicial da classica em anticorpos), formando C3a (ativa leucocitos) e C3b (se liga covalentemente à celula ou molecula, se une com outras clivando o C5 e forma o MAC ou pode funcionar como opsonina). Função: 
efeitos vasculares (aumento da permeabilidade e vasodilatacao, libera histamina, liberação de mais mediadores por ativar a via da lipoxigenase, por C3a e C5a – anafilotoxinas); 
ativação, adesão e quimiotaxia dos leucocitos (C3a e C4a e C5a em menor grau)
fagocitose: C3b atua como opsonina facilitando a fagocitose por neutrofilos e macrófagos)
MAC
Inibidor da C1 bloqueia a ativação da C1 e sua deficiência causa angiodema hereditario (produção excessiva de cininas)
Fator acelerador de decomposição (DAF) limita a formação de C3 e C5 (mediadores mais importantes e podem ser ativados com produtos leucocitários) convertases, sua deficiência causa hemoglobinúria noturna paroxística (lise de eritrócitos por complemento).
Fator H limita a produção de comnvertases, deficiência causa síndrome uremica hemolítica e degeneração macular do olho (permeabilidade vascular espontânea)
Sistema de coagulação: é pela convergencia de duas vias (intrinseca, relacionada com fibrina, e extrinseca, relacionada com tecido) o fator de Hageman (fator XII) é uma proteína sintetizada pelo fígado que circula em forma inativa até encontrar colageno, membrana basal ou plaquetas ativadas. Ele ativado inicia 4 sistemas envolvidos com a resposta inflamatória cininas (ativa cininas vasoativas), coagulação (ativa trombina, fibrinopeptideos e fator X), fibrinolítico (produz plasmina e inativa a trombina) e complemento (produz anafilotoxinas). O fator XII direcionando a a cascata proteolítica, ativa a trombina, que então cliva o fribinogenio produzindo um coagulo de fibrina insolúvel. O fator Xa (intermediário da cascata) causa aumento da permeabilidade vascular e emigração de leucocitos. Trombina: participa da inflamação, se liga a receptores ativados por protease (PARs), em plaquetas, células endoteliais (onde se liga se ativando e promovendo o aumento da aderência de leucócitos) e outros, e na clivagem do fibrinogênio ela gera fibrinopeptídeos (aumentam a permeabilidade vascular e fazem quimiotaxia de leucocios), ela também cliva o C5 (gera C5, ligando a coagulação com a ativação do complemento).
Sistema das cininas: sua ativação leva à formação final de bradicininas, com aumento da permeabilidade vascular, dilatação arteriolar, contração do músculo liso dos brônquios e dor e tem ações efêmeras já que é degradada por cininases do plasma e tecidos. Os cininogenios (proteínas plasmáticas vasoativas) são clivados por calicreinas (proteases; ativadas pelo fator XII que converte a pré-calicreina em calicreina em superfícies de carga negativa) em bradicinina (inativada pela cinase 1 e enzima da conversão da angiotensina ECA – quebra bradicinina que fazia vasodilatação e ativa a angiotensina que faz vasoconstrição). A calicreína é um intermediário na cascata de cininas com atividade quimiotárica e de agregação de leucocitos, potente ativador do fator XII, ligando o sistema de coagulaçãpo e de cininas. 
Sistema fibrinolítico: para limitar a coagulação, clivando a fibrina e solubilizando o coagulo. O ativador de plasminogenio (liberado do endotélio, leucocios e outro) e a calicreina ativam o plasminogenio, que é uma proteína plasmática que se liga ao coagulo de fibrina, resultando na plasmina, que é uma protease multifuncional que cliva a fibrina. A fibrinólise participa também da inflamação: aumento da permabilidade vascular por seus produtos de degradação, clivagem de C3 por plasmina (vasodilatação e aumento de permeabilidade). A plasmina pode ampliar o fator XII amplicando todo o conjunto de respostas. Também com via intriseca (todos os elementos sanguíneos) e extrinseca (nem todos).
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
É a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que o processo inflamatório, a injuria tecidual e as tentativas de reparo coexistem em varias combinações. 
Características:
Infiltração de células mononucleares (macrófago, linfócito e plasmócito)
Destruição tecidual (injuria tecidual progressiva) por persistência do agente ou células inflamatórias
Temtatovas de reparo por substituição de tecido conjuntivo com angiogenese e fibrose.
Pode:
Ocorrer após inflamação aguda quando o estimulo persiste ou a cicatrização é interrompida. Ex: calculo na vesícula, ulcera péptica.
Iniciar insidiosamente: por resposta de baixo espectro, sendo a mais comum, sem inflamação aguda previa. Ex: hepatite B e C
Causar dano tecidual leve à incapacitante. Ex: pneumopatia inspiratória inespecífica.
Origina-se por:
Infecções persistentes de microorganismos difíceis de erradicar (baixa toxicidade mas que desenvolver reação imunologia de hipersensibilidade tardia, formando o granuloma): micobacterias (osteomielite – cronico e agudo), vírus, fungos (micoses profundas com o processo crônico e supurativo), parasitas (leishmaniose, trypanossoma). 
Doenças inflamatórias imunomediadas (distúrbios de hipersensibilidade): doenças autoimunes como artrite reumatoide, esclerodermia (áreas de fibrose: estenose esofagica) e asma brônquica com misto de dois tipos de inflamação. 
Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos: sílica (materiais exógenos não degradáveis) e cristais de colesterol (agentes endógenos) levando à aterosclerose já começa com o processo crônico.
Células e mediadores da inflamação crônica. 
Macrófagos: célula dominante da inflamação crônica, derivadas de monócitos do sangue circulante. Difusamente dispersos em tecidos conjuntivos e órgãos como fígado (células de Kupffer), baço e linfonodos (histiocitos sinusais), SNC (microgliais) e pulmoes (macrofago alveolar combate antracose). Constituem o sistema de fagócitos mononucleares, atuando como filtros para materiais particulados, micróbios e células senescentes e células efetoras. Começam a migrar para a lesão após 24-48h, quando alcançam o tecido extravascular sofrem transofrmação para macrófagos maiores. Na inflamação crônica o acumulo de macrófagos persiste com recrutamento de monócitos pela continua expressão de moléculas de adesão e fatores quimiotáticos. Funções: ingerem, eliminam micróbios e tecido morto, iniciam o reparo tecidual, secretam mediadores da inflamação (TNF, IL-1, quimiocinas), funcionam de APC para os LT e respondem aos sinais da LT. Vias de ativação:
Clássica (M1): produtos microbianos, sinais de células T (IFN-y) e cristais, produzindo NO e ERO, sendo muito importante na defesa do hospedeiro.
Alternativa (M2): induzida por citocinas como IL-4 e IL-13 produzida por LT e outras células como mastocitos e eosinófilos. Seu papel principal é no reparo, secretam fatores que crescimento para angiogenese, ativam fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. 
Linfócitos: mobilizados em reações imunes (humoral e celulares) e não imunes (necrose isquêmica ou trauma), interagem com os macrófagos. Por causa da secreção de citocinas, os linfócitos TCD4 promovem a inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. TH1 (IFN-y), TH2 (IL4 IL5 IL13 eosinofilos e via alternativa) e TH17 (IL17 recrutamento). Interage de modo bidirecional com os macrófagos (se ativam)