Imunodeficiências congênitas e adquiridas

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

Imunodeficiências
	A integridade e o bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microorganismos infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas de imunodeficiências. Essas doenças são classificadas em dois grupos: as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o nascimento; e as imunodeficiências adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido a desnutrição, câncer disseminado, tratamento com imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS
 
A principal consequência da imunodeficiência é a maior suscetibilidade a infecções. A deficiência da imunidade humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infecções com bactérias piogênicas, enquanto defeitos na imunidade celular levam a infecções com vírus e outros microrganismos intracelulares.
 Os pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a determinados tipos de câncer. Muitos desses tumores parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr (EBV).
A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativação dos linfócitos ou de defeitos nos mecanismos efetives da imunidade natural e adquirida.
Paradoxalmente, determinadas imunodeficiências estão associadas a um aumento na incidência de autoimunidade (devido à deficiência dos linfócitos T reguladores, que normalmente mantém a autotolerância.
IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS (primárias)
Nas diversão imunodeficiências, a anormalidade primária pode ser nos componentes do sistema imunológico natural, em estágios diferentes do desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros ao estímulo antigênico.
Imunodeficiência em linfócitos B (causa de imunodeficiência mais comum)
 Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (síndrome de Bruton): este tipo de agamaglobulinemia é mais comum em crianças do sexo masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifesta entre os 5 e 9 meses após o nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral. O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene que origina uma tirosina quinase importante no processo de amadurecimento (diferenciação e ativação celular). É caracterizada pelos seguintes fatores:
- Defeito no amadurecimento do linfócito 
- Baixa de LB e anticorpos
- Ausência de plasmócitos
- Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizado pelo linfócito B
- Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de Streptococcus e bactérias gram-negativas.
- Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamaglobulina intramuscular ou endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de dolorosa, leva a maior degradação das imunoglobulinas e não permite administração de altas doses.
Deficiência combinada em linfócitos T e B
 Imunodeficiência combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma série de síndromes em que ocorre à deficiência nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou redução de linfócitos T por bloqueio no desenvolvimento tímico devido a um defeito dos percursores dos linfócitos T na medula óssea.
O defeito nos pacientes com essa síndrome reside em mutações no cromossomo X, especificamente no gene da cadeia gama comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativação de células T), IL-15 (ativação de células NK), IL-7 (participa da maturação das células da linhagem mielóide e linfóide na medula óssea). Este defeito gera um amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausência de linfócitos T e células NK, a criança com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida, apresentar infecções persistentes com micro-organismos oportunistas (Candida albicans, vírus Epstein-Barr, vírus da varicela). Essas crianças perdem a capacidade de rejeitar tecidos estranhos.
O único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compativel ou haploidêntico.
SCID - Defeitos na resposta de fagócitos, leucócitos e outras células da imunidade inata.
 	Deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-1): é uma imunodeficiência de herança autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune como as integrinas. Resulta em infecções recorrentes por Staphylococcus, bactérias geram negativas e fungos.
 
Imunodeficiências Combinadas Graves
Distúrbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular são chamados de imunodeficiências combinadas graves (SCIDs), caracterizadas por deficiências nas células T e B, ou apenas nas células T (quando o defeito na imunidade humoral é devido à ausência do auxílio das células T). Crianças com SCID geralmente desenvolvem infecções nos primeiros anos de vida, morrendo em consequência delas, quando não tratadas.
A SCID ligada ao X pode ser decorrente de mutações no gene codificador da subunidade de sinalização de um receptor de citocinas, denominada Cadeia G Comum, localizado no cromossomo X. Como essas mutações são recessivas, mulheres heterozigotas são carreadoras fenotípicas normais, enquanto os homens que herdam o X anormal manifestam a doença. A SCID ligada ao X é caracterizada por insuficiência no desenvolvimento das células T e NK, com grande redução na quantidade dessas células, enquanto o número de células B geralmente é normal ou aumentado, porém incapaz de produzir anticorpos, devido à ausência do auxílio das células T (causada geralmente por bloqueio no desenvolvimento tímico). Essa doença é resultante da incapacidade da citocina linfopoéticas, IL-7, cujos receptores usam a Cadeia G para sinalização.
A Deficiência de Adesão Leucocitária é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata, podendo pertencer ao tipo 1 (LAD-1) ou ao tipo 2 (LAD-2). A LAD-1 é uma imunodeficiência de herança autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune, como as integrinas B2, CD11, CD18. Resulta em infecções recorrentes, principalmente por Staphylococcus, bactérias Gram-negativas e fungos. Uma característica dessa doença é o aumento das células brancas séricas, pois não sofrem diapedese. Caso o paciente atinja idade elevada, ele estará sujeito a uma grave gengivite, podendo até perder os dentes. Além disso, o paciente sofre com dificuldade de cicatrização. Todavia, é importante lembrar que esse paciente não é mais suscetível às infecções, pois seu Linfócito T funciona normalmente, apesar de seu defeito na proteína LFA-1. O número de Anticorpos também permanece normal. O tratamento é sintomáticos, combatendo as infecções e, em uma tentativa de cura, o transplante de medula óssea, ainda que antes seja necessário um tratamento para que as células antigas sejam destruídas e as novas células possam atuar.
Imunodeficiências na ativação e função dos Linfócitos T
Anormalidades congênitas da ativação de linfócitos T e alguns distúrbios na composição dos grânulos ou da exocitose das CTLs e NK estão incluídos
nessa categoria.
A Síndrome de DiGeorge é causada por um defeito no desenvolvimento do timo e das glândulas paratireoides ainda antes do nascimento e também pela deleção no cromossomo 22q. Ela é a única síndrome que acomete os Linfócitos T, além de causar hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia, tetania, infecções recorrentes e deformações na região da boca e do ouvido. Essas anormalidades são resultados da vida intra-uterina, um dos fatores associados é o alcoolismo materno, causando uma deficiência no amadurecimento dos Linfócitos T. O transplante de Timo é o tratamento mais recomendado para essa síndrome.
Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B
Defeitos mais circunscritos no desenvolvimento ou função das células B resultam em distúrbios nos quais a anormalidade primária se dá na síntese de anticorpos. Possui várias doenças, como Agamaglobulinemia ligada ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância. 
A Agamaglobulinemia ligada ao X é caracterizada pela ausência de gamaglobulina no sangue, é uma imunodeficiência humana decorrente de mutações gênicas na proteína Tirosina quinase, causando uma falha no desenvolvimento das células B além do estágio da célula pré-B na medula óssea, resultando no não amadurecimento dos linfócitos B. Essa imunodeficiência é caracterizada pela baixa quantidade de Linfócitos B, anticorpos e plasmócitos, além da redução da quantidade de Linfócito T (causada pela não ação dos Linfócitos B como APC), e de infecções recorrentes, principalmente por Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae. O tratamento da Agamaglobulinemia ligada ao X é através de doses mensais de gamaglobulina endovenosa associada ao tratamento com antibióticos. Ela é mais comum em homens, e seu defeito se dá no braço longo do cromossomo X, na parte Xq22. Outra característica dessa doença é que ela se manifesta nos 10 meses após o nascimento, que é quando as imunoglobulinas são substituídas, isto é, até os 10 meses de idade, temos as imunoglobulinas maternas, após isso, temos imunoglobulinas próprias.
Abordagens Terapêuticas para as Imunodeficiências Congênitas
A imunodeficiência é um distúrbio cuja característica marcante é a resposta imunológica deficiente. Nesse contexto, a defesa contra patógenos torna-se debilitada abrindo espaço para que ocorram múltiplos processos infecciosos. Ademais, há dois tipos de imunodeficiência: a primária e a adquirida.
Nesse sentido, em virtude do potencial debilitante que tais doenças trazem ao corpo buscaram-se formas de tratamentos para tais imunodeficiências. O tratamento, por sua vez, baseou-se na imunização passiva e no transplante de células-tronco hematopoiéticas buscando controlar os quadros infecciosos e substituir os componentes ausentes ou defeituosos que causam essas imunodeficiências adquiridas, respectivamente.
Na agamaglobulina ligada ao X, por exemplo, devido a um defeito na maturação dos linfócitos B observa-se uma baixa produção de imunoglobulinas deprimindo, assim, a resposta humoral. Dessa forma, tratamento para essa patologia congênita baseia-se na reposição por via endovenosa de gamaglobulinas reduzindo o número de infecções e o aumento da sobrevida do paciente.
A Imunodeficiência Combinada Severa (SCID) refere-se a um grupo de doenças hereditárias que são raras, mas extremamente debilitantes do ponto de vista imunológico. Isso ocorre pelo fato do sistema imunológico não conseguir responder de forma adequada aos agentes infecciosos. A deficiência de adenosina deaminase (ADA ), por exemplo, é um tipo de SCID que por questões genéticas não temos a expressão da enzima ADA. Dessa forma, sem essa enzima temos um acúmulo de metabolitos, principalmente nas células T, levando a mesma a morte. Assim, temos a depleção na quantidade de células T e , por conseguinte, de células B.
Nesse contexto, para o tratamento da deficiência de adenosina deaminase (ADA) buscou-se repor essa enzima deficiente através de transfusões de glóbulos vermelhos. E, por fim, em relação aos distúrbios congênitos relacionados aos linfócitos defeituosos temos a purificação transplante de células auto-renováveis.
TRATAMENTO DAS IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS
- minimizar e controlar as infecções 
- combater e diminuir infecções recorrentes
- realizar imunização passiva com gamaglobulina é extremamente valiosa para os pacientes com agamaglobulinemia
- transplante de medula óssea 
Imunodeficiências Adquiridas (Secundárias)
As imunodeficiências ocorrem devido a falhas do sistema imunológico deflagrados por situações externas, ou seja, não congênitas. Esta imunossupressão pode ocorrer devido a um estado biológico como doenças e, também, decorrente de terapias iatrogênicas.
Além disso, a desnutrição protéico-calórica é um fator que, também, leva à imunossupressão. Assim, em caso de falta de vitaminas, gorduras, proteínas e minerais teremos uma depleção no número de células T decorrente da supressão dos processos de maturação.
Outro fator importante refere-se ao fato de diversos tipos de infecções atuarem como fatores ligados à imunodeficiência. Prova disso, temos o HIV em que tal vírus infecta os linfócitos TCD4+ levando a morte dos mesmos. Ademais, o vírus HIV-1 pode infectar as células TCD4+ e ao invés de matá-los produz um linfoma de células T adultas (ATL)
Por outro lado, alguns medicamentos e recursos usados para a melhora de certas patologias podem suprimir as respostas imunes levando a um caso de imunodeficiência adquirida. Em primeiro lugar, temos a radiação como um fator predisponente à imunossupressão devido à destruição das células T e dos seus precursores na medula óssea.
E, por fim, a remoção cirúrgica também faz parte da imunodeficiência adquirida. Dessa forma, o paciente começa, posteriormente, a ter várias infecções sendo que tal remoção também proporciona uma baixa fagocitose de micro-organismos.
 
Imunodeficiência Secundária – AIDS
Estrutura e Gene do HIV
Uma partícula infecciosa do HIV consiste em duas fitas idênticas de RNA e enzimas associadas, incluindo a transcriptase reversa, integraste e protease, envolvidas em um núcleo de proteínas virais e envoltas por um envelope de duas camadas de fosfolipídeos. As repetições de terminais longos (LTRs) em cada extremidade do genoma regulam a expressão genética viral, a integração viral no genoma hospedeiro e a replicação viral. A sequência gag codifica as proteínas estruturais do núcleo. A sequência env codifica as glicoproteínas gp120 e gp41 do envelope. A sequência pol codifica a transcriptase reversa, a integrase e as enzimas da protease viral necessárias para a replicação viral. Além destes típicos genes retrovírus, o HIV-1 também inclui seis outros genes reguladores, nomeadamente, os genes tat, rev, vif, nef, vpr e o vpu, cujos produtos regulam a reprodução viral e a evasão imunológica do hospedeiro de várias maneiras.
Ciclo Biológico do HIV
A infecção começa quando a glicoproteína do envelope de uma partícula viral se liga ao CD4 e a um correceptor do linfócito T. A subunidade gp41 transmembrana do vírus apresenta uma ligação não covalente com a subunidade gp120 externa. Este complexo é o mediador de um processo de diversas etapas de fusão entre o envelope do vírion e a membrana da célula alvo. A ligação induz uma alteração da gp41 que expoõe uma região hidrofóbica, chamada de peptídeo de fusão, que se insere na membrana celular, permitindo que a membrana viral se funda com a membrana da célula alvo. A replicação viral depende do estado de ativação das células que albergam os vírus, ou seja, macrófagos, células dendríticas e linfócitos T.
Após transcrição dos diversos genes virais, as proteínas virais são sintetizadas no citoplasma. A montagem das partículas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos de RNA no genoma pró viral em um complexo de nucleoproteínas do núcleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessário para o próximo ciclo
de integração. Esse complexo de nucleoproteína é, então, fechado em um envelope (que já vinha sendo formado no citoplasma) e liberado da célula por um processo de brotamento da membrana plasmática. A taxa de produção do vírus pode alcançar níveis tão altos que leva a morte da célula.
Depois que o vírus completa seu ciclo de vida na célula infectada, partículas virais livres são liberadas de uma célula infectada e se ligam a uma célula não infectada, propagando, assim, a infecção. 
Patogenia da Infecção pelo HIV
A patogenia causada pelo HIV começa com a infecção aguda, parcialmente controlada pelo sistema imunológico adquirido, e avança para uma infecção crônica progressiva dos tecidos linfoides periféricos. A infecção pelo HIV é expressa, na maioria dos pacientes em três fases: infecção primária, que se caracteriza por síndrome tipo mononucleose não específica de curso variável; período de latência clínica, que se expressa, em média, em 10 anos; e a doença clínica ou AIDS, que se distingue por sintomas constitucionais persistentes ou aumento da suscetibilidade a infecções oportunistas e neoplasmas.
Tratamento
O paciente portador da AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.
Podem ser usados análogos nucleosídios que inibem a transcrição do RNA viral para DNA; inibidores de proteases que atuam nas proteases virais que originam proteínas e enzimas do vírion; e as vacinas que tentam estimular respostas celular e humoral para atuar em antígenos do vírus, sendo que esses antígenos são vitais para o ciclo de vida do vírus.