Imuno - RODRIGO LOUSADA_250310_103037

Prévia do material em texto

C A D E R N O D E I M U N O L O G I A 
R O D R I G O L O U S A DA 
P R O F . J O Ã O WA N D E R L E Y
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
INTRODUÇÃO À IMUNOLOGIA 
 
- GUERRA DO PELOPONESO (PRIMEIRA DESCRIÇÃO TEXTUAL): “Aqueles que sentiam mais pena 
pelos doentes e pelos que morriam eram aqueles que haviam tido a praga eles próprios e não haviam 
morrido dela [...] eles se sentiam seguros, uma vez que ninguém adquiriu a mesma doença duas vezes, ou, 
se adquiriu, o segundo ataque nunca foi fatal. Estas pessoas se sentiam afortunadas [...] e imaginavam que 
elas poderiam nunca morrer de nenhuma outra doença no futuro.” Tucídides, A guerra do Peloponeso, 430 
a.C. 
 
� As guerras contam com muitas pessoas e um ambiente, muitas vezes, insalubre, o que corrobora 
com doenças transmissíveis, sendo um nicho perfeito para seu desenvolvimento. 
 
- IMUNOLOGIA: recente e tem uma característica muito romancista. 
- SISTEMA IMUNE: associado à relação do nosso organismo com os diferentes insultos que podem 
acontecer ao longo da nossa vida (a vida, em si, já é um insulto), protegendo o organismo contra possíveis 
modificações do ambiente. Estudar o desencadeamento dos acontecimentos a partir do momento em que o 
sistema imune é ativado e precisa responder. 
� O sistema imune sempre é ativado iniciando uma resposta inflamatória, em todos os organismos do 
planeta (inclusive os mais primitivos, como os poríferos e celenterados). 
 
� O SISTEMA IMUNE NÃO EXISTE PRA PROTEGER DE INFECÇÃO (EMBORA ELE FAÇA ISSO), 
A PRINCIPAL FUNÇÃO É PARA QUE ENTREMOS EM EQUILÍBRIO COM O AMBIENTE. 
 
� Ao comer muitas frituras, algumas pessoas tem problemas hepáticos, e outras não: tem a ver com 
o sistema imune. 
 
- ANTONY VAN LEEUWENHOEK: fez a primeira observação dos microrganismos 
(primeira pessoa a ver uma bactéria), a partir da invenção do microscópio (na verdade o 
microscópio já existia, mas ampliava cerca de 20 a 30x somente). 
� Lente biconvexa � mais arredondada � menor raio � maior imagem. Assim, 
ele conseguiu aumentar até 260x e ver as bactérias. 
 
- EDWARD JENNER (“PAI DA IMUNOLOGIA”): protocolou a 1ª vacinação, onde 
inoculou cowpox (atualmente conhecido como vaccínia) em James Phipps (8 anos). 
Conseguiu isolar uma secreção que era capaz de imunizar pessoas, protegendo contra 
uma determinada infecção (percebeu que as pessoas que trabalhavam com bovinos 
tinham baixa mortalidade, as vacas tinham lesões muito semelhantes, ele pegou 
pedaços semelhantes ao vírus da varíola da mão da ordenhadeira e aplicou no menino 
James). Conseguiu fazer isso em uma larga escala, protegendo-o de contrair varíola 
após desafio com secreções de lesões. Esse é o início da imunologia moderna. 
 
- TEORIA DOS GERMES: Kock e Pasteur pegaram as “informações aleatórias” até então disponíveis e 
deram-nas um sentido; série de postulados para determinar a etiologia das doenças infectocontagiosas. 
Perceberam que microrganismos do ambiente eram capazes de causar doenças, e as condições de saúde 
da época não permitiam uma prevenção adequada (medicina do século XIX � “açougues”). 
� Robert Kock – provou que as doenças infecciosas eram causadas por microrganismos patogênicos, 
cada um responsável por uma determinada enfermidade ou patologia; Cólera, tuberculose e etiologia 
das doenças 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
� Louis Pasteur – nesse momento, Pasteur inseriu as práticas assépticas; Indústria alimentícia, 
práticas assépticas (principalmente na prática médica) e vacinação (cólera e raiva) 
 
- DEFINIÇÃO FORMAL DE IMUNOLOGIA: estudo do sistema imune, que é um sistema cognitivo, ou seja, 
um sistema que reconhece, responde e memoriza diferentes estímulos para que na próxima vez 
respondamos melhor e mais eficientemente (exemplo disso são pessoas que vivem em áreas endêmicas 
de malária). Este sistema evoluiu através da interação contínua com o meio ambiente, adquirindo diferentes 
adaptações às modificações ambientais 
- MAIOR FONTE DE SUBSTÂNCIAS ESTRANHAS DIÁRIA: antígenos da dieta. 
- ALERGIA: é uma reação de hiperssensibilidade. Quando o sistema imune é extremamente sensível a uma 
coisa que ele nem deveria reagir. 
 
- ATIVAÇÃO DO SISTEMA IMUNE: complementação de duas teorias 
� (1) PRÓPRIO X NÃO-PRÓPRIO (CHARLES JANEWAY): como o sistema imune consegue 
diferenciar as substâncias estranhas que o sistema imune entra em contato e precisa responder e 
não precisa responder. Normalmente o sistema imune é ativado quando entra em contato com algo 
que não é próprio ao organismo, e faz algo pra atingir o equilíbrio com o ambiente. 
 
� (2) TEORIA DO PERIGO (POLLY MATZINGER): o sistema imune é capaz de identificar o perigo 
(qualquer coisa que entre em contato com a gente que tenha capacidade de causar perigo/dano, o 
organismo imediatamente reconhece � exemplo é a alergia aos cosméticos). 
- ANATOMIA: o sistema imune é difícil de identificar e está disperso pelo corpo inteiro; um componente 
produz uma série de mediadores, que vão praquele local. 
ª CÉLULAS SENTINELA: tem o acervo bioquímico pra reconhecer o dano/modificação/corte/infecção 
e vai começar a produzir mediadores que vão fazer uma cascata de eventos que faz com que tudo 
se ative e vá pra onde a célula estava. 
 
- ÓRGÃOS ESPECÍFICOS DO SISTEMA IMUNE: 
- [1] LINFOIDES PRIMÁRIOS (CENTRAIS): timo e medula óssea (ossos longos e chatos), responsáveis 
pela produção das células do sistema imune, principalmente as células hematopoiéticas 
- [2] LINFOIDES SECUNDÁRIOS (PERIFÉRICOS): manutenção e ativação de linfócitos. São de 3 tipos: 
 
- [2.1] LINFONODOS (GÂNGLIOS LINFÁTICOS): associados ao sistema linfático, são os mais importantes 
pra capacidade que o sistema imune tem de se agrupar e atuar especificamente em determinado local, 
recebem informação da linfa (informações de regiões distais do corpo, tanto através dos profundos quanto 
os superficiais). 
 
*** [2.1.1] FUNÇÃO DA LINFA: manter a volemia. Absorve o líquido intersticial que está nos tecidos e 
lança esse líquido de novo pra dentro do ducto torácico. Exemplo: infecção/inflamação  incha (edema). 
Exemplo acima aprofundado: Topada (abriu caquinhas no pé, vai criar edema) Â se tiver 
infecção/inflamação, as células do sistema imune identificam que ali aconteceu alguma coisa (mordida de 
animal por exemplo) Â isso gera um edema, e as células se acumulam ali, e as células e os mediadores 
de onde teve a inflamação vão se acumular nesse edema, e a linfa joga as informações no linfonodo 
poplíteo, e é ali que a mágica acontece (linfócitos). 
Î A informação vem dos vasos linfáticos aferentes e segue pelos eferentes. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
 
Î OBS: Organização de um linfonodo 
Î Folículo linfoide primário – não tem centro germinativo 
Î Folículo linfoide secundário – tem, que é chamado de centro germinativo 
Î Área superficial com folículos linfoides com células B 
Î Área paracortical - com mais células T 
Î Parte medular do linfonodo – mais plasmócitos 
 
- [2.2] BAÇO: vasculatura em forma de vasos sinusoides, também realizam a manutenção e ativação de 
linfócitos, principalmente a partir de alguma resposta sistêmica/que cai na circulação sistêmica (isso ocorre 
na maior parte das viroses). 
� O sistema imune pode ser ativado em qualquer local do corpo 
� Permite que células e mediadores cheguem àquele local 
 
Î A informação vem direto do sangue 
 
Sobra um único local que não é abrangido por esses dois sistemas, por ser extremamente absortivo: 
- [2.3] MALT: sentinelas das mucosas; quando o organismo infeccioso é absorvido pela mucosa, eles caem 
no nosso corpo e normalmente exatamente onde precisam pra fazer o estrago que tem que fazer (maior 
parte dos vírus respiratórios, comida, sexual etc), os MALT (tecidos linfoides associados à mucosa) recebem 
antígenos/informações antigênicas absorvidas da superfície das mucosas, sendo essenciais justamente 
NA HORA EM QUE O ANTÍGENO� O macrófago mata um patógeno principalmente pelo iNOS e pelas espécies reativas de oxigênio. 
 
Î Produz quimiocinas, pois o macrófago só sabe que tem um patógeno ali porque reconheceu um 
PAMP (ele não sabe diferenciar se é muito agressivo ou não), aí produz citocinas pra chamar células 
para ali. 
 
- Funções: DTH (ação de hipersensibilidade tardia), resposta a patógenos intracelulares (porque isso é uma 
resposta celular, depende de uma célula fagocítica, já que os intracelulares são resistentes a resposta imune 
humoral, que é uma resposta que depende do que é solúvel nos nossos fluidos, onde há anticorpos, 
complemento), resistência a tumores. 
 
- Destruição de patógenos intracelulares pelos macrófagos o que ele faz com mais competência): (1) 
destruição por espécies reativas de oxigênio, (2) destruição por espécies reativas de nitrogênio. O restante 
que está no slide uma série de outras células fazem. O mais eficiente são as espécies reativas mesmo. 
o Outras formas (mas mais células fazem isso também): acidificação do fagossoma, peptídeos 
antimicrobianos, enzimas. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
x (2) M2 – MACRÓFAGO ALTERNATIVAMENTE ATIVADO 
 
- Subdividido em relação ao estímulo para o macrófago ser diferenciado: 
 
o M2a: faz as mesmas coisas que o M2c, a diferença é o estímulo: ele é estimulado por linfocinas, que 
são IL-4 e IL-13. 
 Reparo tecidual, etc. 
 
o M2b: uma das principais células responsáveis pelo freio inflamatório desempenhado pelo IL10. É 
estimulado em situações inflamatórias, por PAMP (LPS) + citocina inflamatória (IL-1). 
 Mas esse é o mesmo estímulo pra formar M1. Por que não vira M1? Por causa dos 
imunocomplexos [complexo entre anticorpo e antígeno], que são relógios bioquímicos: a 
presença dele indica que a resposta adaptativa teve que ser ativada, o que significa que os 
estímulos da imunidade inata estão mantidos, então o patógeno está ali e a resposta ainda é 
necessária, podendo evoluir pra uma resposta aguda mais grave ou crônica 
 Também promove reparo tecidual, mas faz isso em situações inflamatórias. 
 
o M2c: “macrófago homeostático” – é mantido normalmente nos nossos tecidos em repouso, 
promovendo reparo tecidual, imunorregulação, etc. Induzido pelo IL-10 e hormônios glicocorticoides. 
 
- Principal característica: expressão de arginase (enzima induzida por citocinas não-inflamatórias). 
 
- VIA DO ÓXIDO NÍTRICO: Citocinas inflamatórias + PAMPS estimulam a produção de iNOS. 
Arginina Æ iNOS (estimulada por citocinas inflamatórias ou PAMPS) Æ NO. Primeiro efeito é a 
produção de NO (promovendo a morte celular do patógeno), o segundo é que bloqueia a via das 
poliaminas (ficando menos arginina pra produção de poliaminas), isso leva a redução da proliferação 
celular. 
 
- VIA DAS POLIAMINAS: Existe outra via que compete com a via acima, usando o substrato pra 
produção de poliaminas, que são utilizadas pra síntese de ácidos nucleicos (essa via ocorre 
predominantemente quando não há infecção), isso promove que o próprio macrófago e as células 
em torno dele possam proliferar. 
 
Dependendo da extensão do dano, pode produzir só pouco de citocina inflamatória, que não justifica 
uma resposta inflamatória muito intensa (só tem que ir ao ponto em que é benéfica). Só um pouco 
não é capaz de desviar a via para iNOS, para fazer que o macrófago tenha que destruir coisas. Se o 
dano for exacerbado, aí sim vai ter uma via mais estimulada que a outra, e aí sim pode começar a 
destruir coisas antes de começar a construir coisas. 
 
 
ENTÃO, NO MACRÓFAGO M2C, QUANDO NÃO HÁ INFLAMAÇÃO (CITOCINAS REGULATÓRIAS), 
PREDOMINA A VIA DAS POLIAMINAS. POR OUTRO LADO, QUANDO HÁ INFLAMAÇÃO (CITOCINAS 
INFLAMATÓRIAS), OCORRE A VIA DO ÓXIDO NÍTRICO. 
 
 
- FUNÇÃO DOS MACRÓFAGOS M2: Reparo e remodelação de tecidos; imunorregulação, alergia, 
helmintos, e, ao contrário do M1, o M2 promove o crescimento de tumores. 
 
 
 
 
 
EXEMPLOS: 
 
- CONTUSÃO SEM INFECÇÃO: macrófago estimulado por DAMPS, DAMPS vão ser rapidamente 
eliminados, e os macrófagos imunorreguladores vão recuperar o ambiente porque o estímulo pra virar M1 é 
muito pequeno 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- CONTUSÃO+INFECÇÃO POR PATÓGENO OPORTUNISTA: microrganismo na pele, o macrófago 
reconhece o DAMP (lesão na pele) e o PAMP do patógeno, vira M1, pega os patógenos oportunistas, 
fagocita e destrói (o patógeno não pode resistir justamente porque é oportunista e o indivíduo é 
imunocompetente), e aí os estímulos vão desaparecer pra virar M1 e os macrófagos imunorreguladores 
recuperam o tecido. 
 
- PATÓGENO ESPECÍFICO (CAPAZ DE RESISTIR A RESPOSTA IMUNE): a resposta continua porque o 
estímulo continua, até que comecemos a produzir anticorpos, que se ligam nas bactérias. E os macrófagos 
que são M1 que vão estar na região tentando matar o patógeno e não conseguindo, alguns reconhecem os 
imunocomplexos e começam a virar M2b, diminuindo a produção de IL-12 e começa a produzir bastante IL-
10 (é como se o adaptativo estivesse falando pro inato que o grau de inflamação que está, já está bom, e 
agora vai começar a fazer outras coisas pra tentar resolver o problema, e a resposta inflamatória entra em 
um platô suficiente pra tentar matar o patógeno mas insuficiente pra causar danos mais graves aos tecidos). 
O M2b é um macrófago que também promove reparo tecidual, mas faz isso em ocasiões inflamatórias. 
 
� Se a infecção for super agressiva, aí vai continuar tendo muito mais M1 e vai ter uma patologia 
associada a isso (destruição dos tecidos – hepatite pós-dengue, por exemplo, onde o vírus se instala 
no fígado e a resposta inflamatória no fígado é tão acentuada que gera isso; quando o estímulo pra 
uma resposta inflamatória é muito forte, não vai ter IL-10 e nem nada, vai ter um problema associado 
a infecção e vai ter um problema 100x maior do que a resposta imune contra a infecção, e vai 
começar a destruir tudo). 
 
- M2a e M2c atuam quando o sistema precisa de imunorregulação diretamente: durante a homeostasia ou 
durante a resposta de linfócitos na homeostase. 
� Se o estímulo de M2a for eliminado, vai direto pra M2c, e M2c faz a regulação. 
 
- M2b que está de acordo com a inflamação: muito M1 Æ aguda, grave ou crônica Æ parte se transforma 
em M2b e produz IL-10 para que a resposta seja freada em determinado nível pra não exacerbar demais. 
 
- Os macrófagos são tão importantes pra gente quanto são pros patógenos. A maior parte dos patógenos 
tiveram que desenvolver formas de escapar dos macrófagos (uma das formas é viver dentro dos 
macrófagos, porque lá dentro é mais fácil de regular a atividade dos macrófagos). 
 
¾ Ex1: Leishmania (todos os protozoários intracelulares sobrevivem dentro dos macrófagos), ela não é 
suscetível a nenhuma das formas regulatórias, mas ela é muito suscetível ao NO, então estimula o 
macrófago a seguir a via da poliamina, para ter a possibilidade de proliferar e também inibir NO, que 
é extremamente danoso para ela. 
¾ Ex2: Legionela; não sobrevive no pH ácido, não deixa que o fagossoma se funda aos lisossomos. Ela 
recobre os fagossomas pra impedir. 
¾ Ex3: HIV: infecta o linfócito TCD4 e os macrófagos (que também tem CD4+), alguns trabalhos indicam 
que os macrófagos são os principais reservatórios do HIV (os macrófagos proliferam pouco). 
 
 
 
PRINCIPAL FORMA DO MACRÓFAGO MATAR O QUE FAGOCITA: 
ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO E NITROGÊNIO 
 
 
 
 
o NEUTRÓFILOS 
 
- São células que tem como função primária a fagocitose (assim como o macrófago). O neutrófilo tem uma 
única função: localizar e destruir o que ele fagocita (só sai do sangue e vai pro tecido quando tem alguma 
inflamação, se ele sair do sangue e chegar no tecido e não tiver nada, ele mesmo morre). 
 
� Morte dos neutrófilos nos tecidos é rápida e por apoptose (exceção: grande nível de G-CSF no tecido, 
já que fora da medula óssea esse fator aumenta o tempo de vida dos neutrófilos). 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1| RODRIGO LOUSADA 
- FUSÃO DOS TRÊS GRÂNULOS: a principal forma do neutrófilo matar o que fagocita é através de enzimas 
neutrofílicas. O neutrófilo tem grânulos primário, secundário e lisossomos. O primário contém as enzimas 
neutrofílicas (elastase neutrofílica – mais importante pra controlar infecção – e catepsina G, as quais 
são proteases extremamente eficientes, capazes de degradar completamente proteínas que elas entram em 
contato, mas são dependentes do pH – em torno de 2 a 3, isso protege os neutrófilos da autodegradação). 
Pra que as enzimas sejam ativadas, os grânulos precisam se fundir aos lisossomas, e isso não acontece se 
não existe um fagossoma; a bactéria vai ser fagocitada, gerando um fagossoma, e no fagossoma se fundem 
os grânulos primários e os lisossomas, e isso já gera a diminuição do pH. Mas geralmente o pH de um 
fagolisossoma é 4~5. Após isso, tem-se o grânulo secundário (NADPH oxidase – com duas subunidades, 
p22 e gp91), quando o grânulo secundário se funde ao fagolisossoma, a enzima NADPH oxidase é formada 
no fagossoma e começa a produzir ânions O2, os quais diminuem ainda mais o pH, e aí as enzimas 
lisossomais podem ser ativadas e começar a destruir tudo que tem ali dentro, matando a bactéria. 
 
- NET (ARMADILHA EXTRACELULAR NEUTROFÍLICA): quando o estímulo é muito agressivo (depende 
de PRR e fagocitose) ou se tem muitos patógenos, o estresse oxidativo vai ser muito grande também, e 
chega um momento em que tal estresse oxidativo está tão elevado que as enzimas neutrofílicas começam 
a digerir as próprias proteínas integrais da membrana do fagolisossoma, destruindo o fagolisossoma e 
liberando seu conteúdo para o citoplasma. Com isso, há a digestão de todas as proteínas que estão dentro 
do neutrófilo, incluindo as proteínas da carioteca do neutrófilo, liberando o DNA que está ali enovelado. Isso 
leva a morte do neutrófilo (esse tipo de morte é chamado de netose), que transforma o neutrófilo em um 
saquinho de coisas digeridas pelas enzimas neutrofílicas. Quando as enzimas digerem as proteínas 
mantenedoras do formato do DNA, o DNA expande, rompe a membrana plasmática, e o neutrófilo libera 
essas redes pra fora, pro ambiente onde ele está. Isso gera a morte dos patógenos, que ficam grudados na 
armadilha extracelular neutrofílicas (NET). 
� Restringe a disseminação do patógeno; 
� Como o DNA é ácido, algumas enzimas neutrofílicas continuam funcionando. 
� Ali há um conjunto de DAMP, pois tem o neutrófilo morto e suas substâncias, e de PAMP, pois há o 
patógeno, aí o macrófago fagocita tudo, vira M1 e destrói tudo isso. 
 
 
o EOSINÓFILOS, MASTÓCITOS, BASÓFILOS 
 
- Granulócitos envolvidos com a fase inicial da resposta inflamatória.. 
 
 
 
o CÉLULA DENDRÍTICA 
 
- Apresentação de antígenos. Quando é ativada inflamatoriamente, ao contrário dos macrófagos e 
neutrófilos, não fica no tecido para exercer função, ela sai do tecido e vai para um órgão linfoide secundário. 
- Presente em todos os tecidos. 
 
 
Diferenças entre célula inato e adaptativo: especificidade e velocidade da resposta. 
 
 
o LINFÓCITO NK 
 
- Célula linfocítica que reconhece padrões moleculares e resposta imediata. Ele funciona a partir de um 
receptor inibitório e de um receptor ativador. A maior parte das nossas células tem os ligantes do receptor 
ativador da célula NK (então ela é capaz de destruir todas as nossas células do nosso corpo). 
� Também tem PRR’s e receptores de citocinas (particularmente IL-12 e IL-15). 
 
- O que protege as nossas células de morrerem? Ligantes inibitórios, inibem o processo de ativação e a 
célula NK não mata a gente. 
� Ligantes inibitórios que as células NK reconhecem: proteínas do MHC classe 1 (todas as células do 
nosso corpo expressam quantidades homogêneas de MHC Classe 1, com exceção das hemácias e 
dos sptz, que tem que escapar das células NK das mulheres). O MHC de classe 1 é um sensor muito 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
importante pra estabilidade genética; diminui MHC1 Æ isso é tido como um DAMP Æ célula NK mata, 
liberando os grânulos e induzindo apoptose. 
 
 
 
o OUTROS LINFÓCITOS 
 
- Linfócito iNKT 
 
- Linfócitos B1: reconhecem açúcares. 
 
- Linfócitos Tgamadelta: envolvidos com embriogênese. 
 
 
 
 
DÚVIDAS PRA TIRAR COM O ÍCONE 
 
1- Macrófago M1 é estimulado por citocinas inflamatórias (interferons-gama – adaptativo ou TNF-alfa – inato) 
E/OU PAMPS (pode ser DAMPS também)? Se E, é sinergismo? Sim. É sinergismo (exemplo importante). 
 
2- O M2b produz IL-10, mas NÃO é estimulado por ele, certo? Só o M2c? Sim! Sim, é feedback positivo, 
pois os dois vão promover regulação. 
 
3- M2b (estimulado por PAMP + citocina inflamatória) que está de acordo com a inflamação: muito M1 Æ 
aguda, grave ou crônica Æ parte se transforma em M2b e produz IL-10 para que a resposta seja freada em 
determinado nível pra não exacerbar demais. 
Se o estímulo for eliminado, vai direto pra M2c, e M2c faz a regulação (?) Æ na verdade ele estava 
comparando o M2c com o M2a. O M2a é induzido em uma resposta linfocítica específica que tem IL-4 e IL-
13, então quando o estímulo cessa, não faz M2a, só M2c. 
 
 
4- “Os internos reconhecem material genético” Æ Toll-like endossomal? (Eles reconhecem o material 
genético do patógeno que está dentro do endossomo) 
Qual o outro receptor que tinha um nome enorme? E pra que serve? NLRP3, receptor associado a 
inflamação de IL-1beta. 
 
5- Por que na hepatite pós-dengue o freio de IL-10 não funciona? Æ porque é crônico, então a quantidade 
de estímulo pra manutenção da resposta inflamatória é mantida e isso sobrepassa a capacidade que o 
sistema tem de produzir IL-10 na mesma condição. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
TECIDUAL E SISTÊMICA 
 
 
R CONCEITOS 
 
Inato ÖÖÖ (PRR) ÖÖÖ Adaptativo 
 
- Inato tem baixa especificidade, rapidez de resposta, resposta homogênea 
 
A resposta inata é dividida em imediata e induzida: 
 
 
‣ (1) IMEDIATA 
 
� Infecção/dano são reconhecidos por moléculas efetoras, que já existem no nosso corpo mesmo na 
ausência do estímulo, e que reconhecem classe abrangente de infecções/dano [ou seja, baixa 
especificidade]. Remove o agente infeccioso ou um agente que está causando dano ao nosso 
organismo. 
¾ O imediato é extremamente eficiente em eliminar os patógenos que não são microrganismos 
específicos do nosso organismo, mas que poderiam proliferar e se alimentar da gente caso 
não tenhamos essa resposta imediata. 
 
 
A imediata pode ser dividida em 2 tipos: 
 
 
� (1.1) Defesas químicas (complemento, defensinas, enzimas antimicrobianas) 
 
- Complemento (já falamos) 
 
- Enzimas antimicrobianas: produzidas pelas glândulas exócrinas e tem atividade antimicrobiana. 
Exemplos importantes na defesa contra bactérias: lisozima e fosfolipases secretórias, que estão em 
lágrimas, saliva e suor. Lisozima pode clivar as ligações glisosídicas nos peptideoglicanos (ação 
bacteriostática, prevenindo o crescimento exacerbado das bactérias). Quando a lisozima expõe a bicamada 
lipídica, ela fica exposta da enzima fosfolipase A2 secretória, que destrói o fosfolipídio e cria poros na 
membrana plasmática da bactéria, levando a morte da bactéria. 
 
- Quanto mais aumenta as lágrimas, mais as bactérias morrem (vou chorar muito então). 
 
 
- Defensinas: presentes em todos os animais, uma grande quantidade de microrganismos celulares menos 
desenvolvidos tem como base imunológica somente as defensinas. Elas são peptídeos muito pequenos, 
que tem uma região muito polar e uma muito apolar (molécula anfipática); elas agem quase como um 
detergente nas membranas celulares, podendo se inserir nas membranas pois tem uma região hidrofóbica, 
voltada pra bicamada lipídica, e uma parte hidrofílica, pra fora. Uma defensina não interage com a outra; se 
tiver uma grande quantidade de defensinas inseridas em um determinado local de membrana e não tiver 
fosfolipídios, começaa fazer aberturas na membrana celular, que são os poros. 
- São produzidas por macrófagos e hepatócitos principalmente no formato inativo, tem uma região 
que impede que a defensina se insira nas membranas (pró-região). A defensina só é ativada quando 
ocorre a clivagem. 
 - Quem faz a clivagem? NFkB ativa as metaloproteases, que clivam 
componentes da MEC, incluindo a pró-região da defensina, deixando a camada lipídica exposta e 
viabilizando a destruição dos patógenos. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
� (1.2) Defesas físicas (pele, aumento de temperatura na febre, muco, cílios, microvilosidades, 
secreções exócrinas): geralmente são comprometidas a partir de lesões, que podem ser infecciosas 
ou não. 
 
(1.2.1) PELE 
 
- A pele separa o meio externo do interno. 
 
- Nos estratos mais superficiais da pele, tem camada de células mortas (córneo+lúcido), que são a principal 
forma de defesa física, elas costumam estar ligadas entre si por junções ocludentes. 
 
- Os patógenos intracelulares, ao penetrarem na pele, se deparam com as camadas córnea e lúcida, que 
estão metabolicamente mortas; então, o patógeno vai ter que passar por ali sem encontrar nada, então 
muitos já morrem ali. Além disso, nesses estratos tem quantidade de água/líquido intersticial ausente ou 
muito escasso. Se o microrganismo conseguir ultrapassar ambos e chegar no granuloso, espinhoso ou 
derme, essas regiões são extremamente ricas em defensinas e enzimas antimicrobianas (células 
glandulares epiteliais); além disso, as células do estrato granuloso tem os corpos lamelares, que são 
reservatórios principalmente de defensinas, que são liberadas pro interstício de forma constante logo no 
primeiro estrato de células vivas. Quando as células passam pro estrato granuloso, são reconhecidas por 
um PRR qualquer do epitélio, a célula epitelial vai produzir mais defensinas. 
 
- Abertura da porta de entrada pra infecção secundária: se comprometer a estrutura da pele, abre-se 
fisicamente uma porta de entrada, o que induz um comprometimento do sistema imune tanto na defesa física 
quanto química. 
� A maioria dos livros aponta a partir da derme, mas ele não concorda muito. 
� Em uma queimadura de grau elevado, comprometimento das defesas. Assim, há a ativação da 
resposta inflamatória sistêmica, porque a resposta local se torna muito extensa. 
 
 
(1.2.2) MUCOSA: 
 
- O muco tem um papel análogo ao das células mortas na pele. Pra um patógeno conseguir infectar uma 
célula tem que passar pelo muco (Giardia tem flagelo, por exemplo). 
 
- Além disso, o muco concentra os agentes envolvidos com defesa química na superfície da mucosa 
(complemento, etc são secretados por células que estão na lâmina própria, as próprias células caliciformes 
produzem) 
 
� Também tem abertura de porta de entrada para infecção secundária. Um exemplo é a ameba, 
que invade os tecidos e pode ter abertura de porta de entrada. Helmintos tem ganchos, que também 
podem gerar abertura. 
 
 
 
Caso o patógeno seja resistente às respostas imunes imediatas, terá de lidar com a defesa inata 
induzida/secular: 
 
 
‣ (2) INDUZIDA 
 
- Podem ser ativadas pela ativação de padrões moleculares via PRR’s, dessas células as mais importantes 
são macrófagos e neutrófilos, começa a nível celular mas progride a nível tecidual (e, depois, sistêmica). 
 
- A resolução ou não de uma resposta inflamatória pode gerar diferentes destinos. Ex: dano (hipóxia, 
infecções, toxinas, traumas) que causam resposta inflamatória aguda (é absolutamente fisiológica – boa e 
esperada em determinadas situações), que é o primeiro passo pra resolução, pois quem resolve o dano são 
os próprios neutrófilos e macrófagos, que removem as células mortas e patógenos, promovem angiogênese, 
proliferação das células residentes do tecido pra recompor esse tecido; ou seja, o órgão, em última análise, 
pode ter função normal. A resposta inflamatória aguda pode progredir também para a formação de pus (o 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
pus é um conjunto de estímulos à resposta inflamatória tecidual que não conseguem ser eliminados com a 
rapidez necessária, gerando um contínuo influxo de neutrófilos pra essa região. Os neutrófilos tem um 
problema, são relativamente inespecíficos na função deles, o neutrófilo fica uma ativação relativamente 
crônica, e começa a destruir tudo, então pus é patógeno+neutrófilos vivos e mortos+ células do nosso corpo 
vivas e mortas, a formação do pus ainda é considerada uma alteração fisiológica do sistema imune. As 
infecções piogênicas, por exemplo, causam a formação de pus, como por exemplo na apendicite (bactérias 
do apêndice vão pra cavidade peritoneal, gerando resposta piogênica muito grave), que pode levar ainda à 
fibrose [pode acontecer por um processo agudo acentuado ou por infecções crônicas), que é quando o 
parênquima tecidual/matriz é resposta por colágeno, e aí ocorre a perda de função). 
� Hepatite crônica: pode gerar inflamação crônica no fígado Æ fibrose com perda de função hepática. 
� Pneumonia: pode gerar inflamação crônica no pulmão Æ fibrose com perda de função pulmonar 
� Ou dano persistente: LER: perda de função da articulação (dano persistente; alcoolismo e 
tabagismo também são persistentes). 
� Doenças autoimunes geram inflamações crônicas. 
 
 
 
o INFLAMAÇÃO TECIDUAL: 
 
- É decorrente da inflamação celular, tem como principal função permitir que as células do sistema imune 
cheguem ao local do dano. 
ª Exemplo de célula que chega é o neutrófilo. Pra ele não há diferença quando o estímulo vem 
de um dano ou de uma infecção (PAMP ou de um DAMP). 
� Os neutrófilos saem do endotélio e chegam até o patógeno. 
 
 
A inflamação tecidual ocorre em qualquer tecido em qualquer situação, sempre que existir um PAMP ou 
um DAMP. 
 
- Células epiteliais e endoteliais tem muitos PRR’s, capazes de reconhecer PAMPs e DAMPS. 
 
- Um insulto gera a ativação de queratinócitos e fibroblastos (pois apresentam PRR’s e reconhecem PAMPs 
e DAMPs), levando a produção de citocinas (via reconhecimento ou dano) pela via de NFkB, geralmente 
essa quantidade x de citocinas são pequenas porque essas células não são células hematopoiéticas. As 
citocinas produzidas, então, começam a ativar principalmente os estratos da epiderme e da derme que 
contém células vivas, onde há as células residentes do sistema imune (macrófagos, células dendríticas, 
mastócitos). Os macrófagos e as CD ao serem estimuladas pelas citocinas, com certeza produzem mais 
citocinas, pois haverá a via de NFkB, mas vai demorar justamente porque depende de resposta gênica. Os 
mastócitos, não; ele é um granulócito que tem muitos grânulos contendo basicamente todas as citocinas e 
outros mediadores responsáveis pela resposta inflamatória (TNFalfa, IL-all, MCP-1, etc), ele vai ser ativado 
e degranula (INDEPENDENTE DO TAMANHO DO INSULTO, ESSE PROCESSO SEMPRE VAI 
ACONTECER, PORQUE A RESPOSTA INFLAMATÓRIA TECIDUAL TENDE A ACONTECER PRA QUE 
A GENTE CONSIGA EVOLUIR profundo). Ele amplifica isso de qualquer forma. A degranulação do 
mastócito é o primeiro momento de amplificação do sinal inflamatório. 
 
� Pode ser ativado também pelas citocinas produzidas pelos macrófagos e células dendríticas, vai 
depender da extensão do insulto inicial. Mas é importante frisar que o que sempre vai produzir mais 
rápido são os granulócitos, pelo fato dos grânulos já estarem produzidos. 
 
 
 
- O padrão molecular ou as citocinas produzidas inicialmente vão ativar os granulócitos teciduais, e é o 
primeiro evento de expansão da cascata de ativação de citocinas. Essa expansão da produção de citocinas 
é suficiente pra ativar o endotélio; a resposta tecidual só ocorre se o endotélio estiver ativado, que tem 3 
características (as 3 características estão ligadas com o NfkB, pode ser ativado por PRR’s, interações com 
leucócitos, por ERO’s, citocinas. O NFkB vai pro núcleo, se liga aos genes, ativando-os e permitindoa 
transcrição de moléculas que viabilizem a permeabilidade, vasodilatação e moléculas de adesão). 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
n Vasodilatado (precisa de mais sangue na região, pois as células do sistema imune demandam muita 
energia) 
 
� NO promove relaxamento das células musculares lisas (recobrem o endotélio) que, associado com 
a pressão que ocorre de dentro pra fora no endotélio, faz com que o endotélio dilate (aumento do 
aporte de sangue), além disso também permite a interação leucócito-endotélio, já que a velocidade 
diminui. 
� O movimento mais ondulado dos neutrófilos é em virtude da vasodilatação. 
 
 
 
o Aumento da permeabilidade vascular (permite a passagem de células e de plasma do líquido 
intersticial para essa região – é importante por causa do complemento, C3a e C5a ativam os 
mastócitos da mesma forma que as citocinas, e isso gera aumento da ativação dos mastócitos, 
quando o plasma extravasa, mais complemento aparece, e C3a e C5a funcionam como citocinas 
inflamatórias nesse contexto). Quando o endotélio se torna permeável, ocorre a diapedese, e chegam 
no tecido macrófagos e neutrófilos (que vai fagocitar o patógeno, regulando a resposta inflamatória 
negativamente; se não tiver patógeno, ele morre por apoptose), os quais vão amplificar o processo 
inflamatório e iniciar uma função efetora, de acordo com o meio (ex: radiação UV Æ vira M2, pra 
tentar repopular; dano for extenso/infecção Æ vira M1, piorando a infecção por meio da produção 
das citocinas inflamatórias). 
Então: 1º passo da amplificação = granulócitos, 2º passo = macrófagos M1. 
9 Se as células recomporem os tecidos e eliminarem os DAMPS, acaba as citocinas, 
acaba os estímulos pros mastócitos e pro endotélio, o estímulo todo cessa, volta ao 
normal. 
9 Se o estímulo for persistente, tudo isso vai continuar acontecendo até o patógeno ou dano 
ser eliminado ou até a resposta adaptativa ser ativada. 
9 O NFkB induz em células endoteliais (e em macrófagos) a produção de VEGF (fator de 
crescimento do endotélio vascular), induzindo a proliferação das células epiteliais: a célula 
em proliferação se solta, prolifera, e depois se liga a monocamada de novo. 
• O VEGF promove a desestabilização das junções entre as células epiteliais (porque 
esse é um pré-requisito pra que as células proliferem; isso leva a permeabilidade 
vascular aumentada) 
 
 
 
p Expressão de moléculas de adesão 
 
x NFkB induz ICAM-1, que é uma molécula de adesão, permite a adesão dos leucócitos que estão 
passando pelo endotélio ao próprio endotélio. 
 
x O objetivo do papai João com essas 3 características do endotélio é mostrar que a ativação do 
endotélio está associada a resposta inflamatória, pois depende de NFkB, o qual é ativado por 
moléculas produzidas em inflamações (PAMP/DAMP/mediadores lipídicos/C3a/C5a). 
 
x O endotélio começa a expressar 2 proteínas: selectinas, geralmente mais distal do local da 
inflamação (adesão fraca entre leucócito e célula endotelial, não é forte o suficiente pra prender, mas 
é suficiente pra impedir que ele fique circulando e sim fique rolando em cima do epitélio, isso é 
chamado de rolamento). No local da inflamação, ocorre mais a expressão de receptores de 
integrinas, que permitem a adesão firme do leucócito ao endotélio. 
 
x QUIMIOCINAS: promovem a migração de células no sistema imune; atraem os leucócitos aderidos 
ao endotélio, promovendo a migração transendotelial pra mais perto da resposta inflamatória. 
 
o Fases da migração leucocitária: 
1- Rolamento (selectinas são expressas pelo endotélio), 
2- Ativação (integrinas são expressas pelo leucócito), 
3- Adesão (interação das integrinas leucocitárias com os receptores no endotélio), 
4- Diapedese (dependente de citocinas, NO, quimiocinas). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- Selectina Æ via de sinalização Æ receptor de integrinas. As quimiocinas viabilizam a diapedese. 
� Mais macrófago? Mais quimiocina, passa mais monócito por diapedese e vira macrófago. 
� Mais macrófago ainda? Mais IL-8, que ativa a migração. 
� Com a resposta adaptativa, são produzidas quimiocinas que atraem linfócitos. 
 
- Qual o resultado do processo inflamatório? RESOLUÇÃO (eliminar o motivo do estímulo, recompondo 
a funcionalidade normal do tecido). 
 
 
 
 
o INFLAMAÇÃO SISTÊMICA: 
 
- Praticamente igual a tecidual, só que acontece no corpo inteiro. 2 possibilidades: 
 
 
n Quando o estímulo é sistêmico (sepse – bacteremia – tudo que vimos na inflamação - isso é um 
motivo importante pra choque hipovolêmico, por conta da indução da permeabilidade vascular em 
foco sistêmico que leva a perda de plasma, hipovolemia, etc). 
 
ª A alergia medicamentosa também pode levar a inflamação sistêmica. 
 
ª >75% da superfície do corpo: já é considerada sistêmica. 
 
 
 
o Efeitos endócrinos da resposta inflamatória local: IL-1, IL-6, TNFalfa. 
 
� Fígado: ativação dos hepatócitos pra produção das proteínas de fase aguda de inflamação 
� Medula óssea: aumento da produção principalmente de neutrófilos/neutrofilia (principal célula do 
sistema imune inato envolvido com resposta inflamatória aguda; o macrófago está com a crônica rs) 
� SNC: induzem febre (no centro termorregulador do hipotálamo), que é um processo de resposta inata 
físico, porque ao aumentar a temperatura corpórea, diminui a replicação viral e bacteriana. Vem 
acompanhado de um débito energético maior (precisa mobilizar os reservatórios de energia). 
� Tecido adiposo: mobilização de reservas. 
� Células dendríticas: apresentação de antígenos. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS & MHC 
(COMPLEXO PRINCIPAL DE 
HISTOCOMPATIBILIDADE) 
 
- A apresentação de antígenos é fundamental pra ativação de um determinado tipo celular da resposta 
adaptativa que é o linfócito T. 
 
 
o SISTEMA IMUNE INATO X SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO 
 
- SISTEMA IMUNE INATO: LPS + macrófago com receptor Toll-4 reconhece e dispara via de sinalização, 
mas normalmente não é isso que acontece; o LPS está na parede externa da Gram-, o macrófago vai e 
reconhece esse LPS, isso pode ser extrapolado pra qualquer outro PAMP ou DAMP (vão ser reconhecidos 
diversamente por outra célula do sistema imune sem nenhum tipo de alteração nessa bactéria). 
 
- SISTEMA IMUNE ADAPTATIVO: Os linfócitos T não são capazes de interagir diretamente com as 
moléculas que eles reconhecem (antígenos – molécula reconhecida por linfócitos T e B), eles só reconhecem 
antígenos processados (precisam ser modificados por uma célula e apresentados pro linfócito T pra 
conseguir reconhecer): a célula apresentadora de antígenos (APC) tem que endocitar, processar e 
apresentar esse antígeno no contexto de moléculas de MHC, e esse complexo inteiro é reconhecido pelo 
linfócito T. 
� Antígeno solúvel, antígeno particulado, peptídeos solúveis, peptídeos de membrana não são 
reconhecidos. 
 
 
 
 
 
- Exemplo: o linfócito T consegue ser específico pra bactéria (ex: Listeria), mas caso seja colocado em um 
meio de cultura com a Listeria, não funciona. Se colocar o macrófago, funciona: o macrófago endocita a 
bactéria, a qual agora vai estar dentro do macrófago. O linfócito T só vai interagir quando o macrófago se 
transformar em M1 e começar a produzir mediadores pra matar e digerir a bactéria (ou seja, o 
processamento do antígeno envolve digestão intracelular, que vai variar os diferentes tipos de apresentação 
de antígeno). 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o TIPOS DE APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO: lembrar que o MHC tem por objetivo identificar o que 
está acontecendo dentro da célula, seja dentro de uma vesícula, seja no citoplasma. 
 
Diferença quanto a origem do antígeno. 
 
 
 
* A PARTIR DE MHC DE CLASSE I: apresentam antígenos degradados ou digeridos no citoplasma 
(apresentam antígenos endógenos, que a própria célula produz de uma forma geral). Expressa por todas as 
células nucleadas do nosso corpo,servindo como um padrão pra inibição da célula NK (todas as células do 
nosso corpo tem MHC I, então a princípio estão protegidas da ação da NK). 
� As moléculas de MHC de classe I, quando reconhecidas por um linfócito, geralmente geram morte 
celular. 
� Infecções por vírus e formação de tumores (por serem expressos em todas as células do corpo, 
essas infecções podem ocorrer em qualquer célula do nosso corpo). 
� Genes A, B, C 
 
* A PARTIR DE MHC DE CLASSE II: apresentam antígenos que são degradados nos endossomas 
(apresentam antígenos exógenos – que a célula endocitou e degradou dentro do endossoma). Só são 
expressas por células endocíticas: macrófagos, células dendríticas, linfócitos B, neutrófilos, células epiteliais. 
Principal função do MHC II: ativação da célula fagocítica pra destruir patógenos vesiculares. 
� Genes DP, DQ, DR 
 
(Temos, então, pelo menos 6 moléculas de MHC – A, B, C, DP, DQ, DR; porém isso depende do tipo 
celular, o macrófago é nucleado então tem MHC de classe I, além disso também é endocítico, então vai ter 
esses genes DP, DQ e DR; o neurônio vai ter expresso A, B, C, mas não DP, DQ, DR.) 
 
- POLIGENIA: mais de um gene que codifica pra proteínas que tem a mesma função. 
 
ª Se só tivéssemos 1 tipo de molécula MHC de cada: íamos ter menor capacidade do sistema imune 
inato apresentar antígenos pros linfócitos T, pois só ia conseguir apresentar 1 tipo de antígeno; tendo 
mais moléculas, temos mais possibilidades de apresentar para os linfócitos T. 
 
ª Além da poligenia, o MHC apresenta outra característica genética, que é o polimorfismo 
(capacidade que diferentes genes, que codificam pra proteínas que tem a mesma função, 
produzam proteínas com formato diferente, que então apresentam antígenos diferentes 
também), e é gerado por meio de mutação. No nosso genoma, há uma coisa incomum, que é um 
acúmulo de polimorfismos. 
 De onde vem o polimorfismo? Porque o lócus de MHC sofre uma pressão seletiva muito 
grande; pra uma mutação pode ser mantida no genoma, precisa conferir uma vantagem. No 
nosso MHC, os polimorfismos se acumulam indefinidamente, pois toda vez que uma 
pequena mutação ocorre, se fizer com que a forma da proteína mude, confere a nós a 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
capacidade de apresentar mais peptídeos, e isso é uma vantagem (ex que justifica a pressão 
seletiva: Hb Æ se for mutada e não mude a capacidade de transportar O2, não vai ter 
polimorfismo; já no MHC, quanto mais peptídeos apresenta, melhor vai ser). 
 
 Probabilidade de termos o mesmo polimorfismo é muito baixa (fiz a conta: 0,006% com 
DPbeta e DPalfa, é bem baixa mesmo rs), é muito difícil encontrar compatibilidade entre os 
MHC’s em um transplante, pois a variedade é muito grande. 
 
 Uma coisa claramente importante que ele repetiu 3x: pressão seletiva do MHC ao longo da 
história humana. O MHC é o lócus gênico mais relacionado com resistência e 
susceptibilidade a infecções (quanto mais polimorfismos, maior é capacidade de 
sobreviver, porque sempre vai haver uma porcentagem x de pessoas que é resistente ao 
patógeno, e isso gera uma pressão seletiva muito elevada). Essas mutações são mantidas 
na população, fazendo com que os alelos mutados de MHC sejam distribuídos na população 
(o lado ruim disso é o transplante, porque como o MHC é muito polimórfico, se precisa de 
transplante e o MHC da pessoa é outro, o seu sistema imune identifica como diferente e 
destrói – também precisa ter compatibilidade das outras proteínas do corpo, mas elas não 
são polimórficas ou são pouco; se transferir soro não vai ter MHC, o MHC está nos tecidos). 
 
¾ 1) POR QUE O MHC É TÃO POLIMÓRFICO? Pressão seletiva, que é muito elevada 
(cada pequena variação já confere uma nova vantagem). 
 
¾ 2) POLIMORFISMO ≠ MUTAÇÃO. Mutação todo mundo tem o tempo todo. 
POLIMORFISMO É UMA MUTAÇÃO QUE CONSEGUE SER IDENTIFICADA POR 
UMA PORCENTAGEM IMPORTANTE DE DETERMINADA POPULAÇÃO. 
 
¾ 3) Pessoas que não casam com pessoas fora da comunidade são populações muito 
suscetíveis a infecções, porque não há variabilidade de MHC então caso haja 
infecção não serão capazes de resistir, e morrem muitos. Isso ocorreu com os 
indígenas no Brasilzão. 
 
* A PARTIR DE MHCIII: não existem genes que codificam proteínas que apresentem antígenos. Nele, está 
o gene para TNF-alfa, moléculas do complemento, linfotoxinas. 
 
 
o COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
 
- O MHC é um lócus gênico (mais susceptibilidade e resistência a infecção, quanto mais MHC’s, mais fácil 
é de ter alelos mutados que sejam benéficos; o lado bom é isso da infecção, o lado ruim é o do transplante; 
outro lado ruim é que, em populações isoladas, todos os indivíduos tendem a morrer, porque tem uma 
variedade baixa), que apresenta quantidade enorme de genes relacionados com apresentação de antígenos 
e resposta inflamatória. HLA = MHC humano. 
� O MHC É UM DOS PRINCIPAIS ALVOS DO NFKB NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA!!! (ENTÃO 
É IMPORTANTE NÃO SÓ PRA APRESENTAÇÃO, MAS PRA RESPOSTA INFLAMATÓRIA EM 
SI) 
 
 
- O MHC tem uma certa falta de especificidade: consegue apresentar coisas mais variáveis, existem pontos 
mais polimórficos onde o antígeno se liga (fenda com bordas em alfa-hélice – e assoalho – estrutura beta-
pregueada), existem peptídeos que se ligam com pontas diferentes. 
 
- O MHC está nos tecidos. Se transferir plasma, sangue, não vai ter MHC. 
 
- O MHC é expresso em codominância: normalmente um alelo vem do pai e um da mãe, sendo que um 
desses alelos é silenciado; mas, na codominância, os dois alelos são transcritos, temos 6 moléculas de MHC 
do pai e 6 moléculas de MHC da mãe (3 moléculas de classe I do pai, 3 classe II do pai, 3 classe I da mãe, 
3 classe II da mãe), tendo 25% de probabilidade pra cada um; em termo de proteínas, seriam 6 da mãe e 6 
do pai). Isso também aumenta a variabilidade, nós vamos ter um MHC que é um conjunto dos dois. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
� Por isso é mais fácil encontrar compatibilidade entre pai e filho do que entre irmãos; entre irmãos 
pode ser 100%, mas pode ser 0% também. De pai pra filho já é 50% garantido. 
 
- Poligenia + Polimorfismo: aumenta a capacidade da célula apresentar o antígeno. Cada classe de MHC 
tem essas 6 variáveis de moléculas de MHC capaz de apresentar antígeno, podendo estimular muito mais 
linfócitos T do que seria se só apresentasse 1 tipo. 
� E histocompatibilidade. 
 
 
o A APRESENTAÇÃO EM SI 
 
- As moléculas de MHC, como qualquer proteína que é produzida e precisa ir para a membrana, passam 
pelo tráfego endossomal associado com a migração de proteínas para a membrana plasmática (produzida 
RG, passa pelo Golgi e vai pra membrana). O ponto importante é em que momento se liga ao antígeno. 
 
Î MHCII: 
 
- As MHC II são transmembrana e, pra se manter na membrana, precisam que haja algo ligado a fenda 
da classe II, se não as subunidades se desfazem. A MHCII é sintetizada no RE junto com a cadeia 
invariante (igual pra todo mundo – é uma chaperona, utilizada pra manter a estrutura de outras proteínas). 
E aí se inicia o processo de migração: essa vesícula acidifica (pois se fusionam a lisossomos) e isso leva a 
clivagem da cadeia invariante, restando somente um peptídeo na fenda (chamado de CLIP), mantendo a 
estrutura do MHCII, e a vesícula continua o caminho pra MP. Essa vesícula, durante o caminho, pode ou 
não se fusionar ao fagossoma/pinossoma/etc, pois pode não acontecer teoricamente, mas isso sempre 
acontece, porque só as células fagocíticas que fazem endocitose, e elas estão o tempo todo endocitando 
líquidos, partículas, etc. O conteúdo da vesícula vai ser degradado, e os pedacinhos do patógeno endocitado 
odem ou não reagir com as moléculas de MHCII. Pra que a vesícula de classe II seja capaz de apresentar 
o antígeno exógeno, precisa de uma molécula de HLA-DM (ou ele veio junto do RE, ou foi adquirido pela 
vesícula por fusão com outra vesícula; ELE NÃO APRESENTA ANTÍGENO, ELENÃO TEM 
POLIMORFISMO, NÃO VARIA), que se liga ao MHCII, estabilizando-o e permitindo abertura momentânea 
da fenda (quando ocorre essa abertura, se ela não se ligar a nada, vai se desfazer, então precisa se ligar a 
alguma coisa), que permite a competição dos pedacinhos oriundos da endocitose com o CLIP (sendo que o 
CLIP não é o que a gente espera). Qualquer pedacinho com mais afinidade se ligue, estabiliza a molécula 
e vai pra membrana. 
� Na MHCII, a digestão intracelular do antígeno para a apresentação ocorre no fagolisossomo. 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
Î MHCI: 
 
- A apresentação pelos MHC I é mais complexa porque eles apresentam antígenos citoplasmáticos. O 
trâmite é igual ao da classe II (RE, CG, membrana). A interação entre moléculas do endossoma e peptídeos 
do citoplasma é resolvida pela TAP: é um canal de peptídeos do RE que bombeia peptídeos do citoplasma 
pra dentro do RE (única especificidade que TAP tem: tamanho [8 a 12 aa’s]). Quem produz esses peptídeos 
é o proteassomo, que é uma estrutura proteica gigante que capta proteínas citoplasmáticas que estão em 
excesso na célula, já exerceram função, produzidas erroneamente, ou que já receberam sinal de 
ubiquitinização e degrada (pra que haja, por exemplo, reutilização dos aminoácidos). Os peptídeos com 
tamanho correto passam pro RE pela TAP. 
� A diferença é a origem dos peptídeos (proteassomo), então, já que o MHCI já sai do RE com os 
peptídeos a serem apresentados. 
� Não tem a dependência de algo ligado na fenda pra se manter estável, mas existem chaperonas 
que mantém a estrutura da classe 1 e aproximar o máximo possível de TAP. Com isso, TAP 
fica bombeando peptídeos pra dentro, que se liga ao MHCI, se forma uma vesícula e vai pra MP. 
� Sem TAP Ö não tem bombeamento Ö MHCI fica pra sempre no RE 
 
 
 
Proteínas virais em excesso vão pro proteassomo, são degradadas, passam pela TAP, se ligam ao MHCI, 
vai pra superfície, vão pra membrana e é apresentado. 
 
 
 
o CURIOSIDADES RS 
 
- MHCI e MHCII SÓ APRESENTAM ANTÍGENOS NÃO-PRÓPRIOS? Na verdade apresentam muito mais 
proteínas próprias do que não-próprias, porque as células do corpo expressam MHCI (todas) e MHCII (nem 
todas, só os fagócitos) o tempo todo. 
 
- POR QUE NÃO FAZEMOS RESPOSTA PELAS PROTEÍNAS DAS NOSSAS PRÓPRIAS CÉLULAS? 
Por causa da tolerância (tem mais a ver com outras coisas) – vamos ver mais no bloco 3, amém (mentira pq 
ele deu na quinta aula desse bloco mesmo. Muito triste). 
 
2 conceitos e 1 aleatoriedade: 
Antígeno: é a partícula inteira que é reconhecida pela imunidade adaptativa. 
Epítopo: parte do antígeno que interage com o receptor do linfócito (o linfócito reconhece o MHC e o 
antígeno). 
 
x Linfócitos TCD8 interagem com classe I e TCD4 classe II. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENOS PROFISSIONAIS (CÉLULA DENDRÍTICA) 
 
Dois motivos pra receber esse nome: relação com a resposta inflamatória (ativada, vai pro órgão linfoide 
apresentar antígeno) e processo de ativação obrigatoriamente envolve a coestimulação 
 
 
- Presente em todos os nossos tecidos, e quando o tecido é inflamado, é estimulada (por complemento, 
citocinas). Nos tecidos, ela se espalha pela maior área que ela puder associada ao estroma ou MEC do 
tecido. Aumenta a área de superfície porque precisa estar o tempo todo endocitando (célula vigilante), 
quando mais endocitose, ela vai conseguir perceber o que está acontecendo no ambiente. 
 
 
1. Relação com a resposta inflamatória. 
 
- A célula dendrítica imatura é altamente endocítica, e é ruim porque expressa pouco MHC. Ela se espalha 
pela maior área que ela puder, associado ao estroma ou MEC do tecido, porque é uma célula que precisa 
estar o tempo todo endocitando (é uma célula vigilante dentro do tecido). 
 
- Quando essa célula é ativada em um contexto inflamatório, ela perde a capacidade de se manter no tecido, 
se solta (perde os prolongamentos), fica boiando, e nesse contexto é importante a permeabilidade e o 
edema: na região inflamada, o líquido do edema precisa ser absorvido pela linfa, e quando a linfa absorve, 
absorve célula dendrítica junto, que cai nos vasos linfáticos. Ela lá se torna madura (perde quimiocinas), vira 
uma péssima célula endocítica (diminui bastante a endocitose) e aumenta a expressão de MHC, começando 
a se tornar uma APC. Quando começa a circular pelo vaso linfático, tem menos MHC na superfície, e mais 
MHC dentro dela (no RE) – começa a acumular MHC no retículo porque se for classe I pra ir mais ainda pra 
superfície; se for II, vai ter mais vesículas trafegando pra poder levar pra superfície o que ela endocitou. 
 
- Linfonodos: estão associados a linfa e são exatamente o local onde uma CD madura circulando no sistema 
linfático para. Ela para pois perde determinados receptores de quimiocina e ganha outros receptores de 
quimiocina que permitem que faça adesão focal no estroma do linfonodo, tentando se espalhar pra abranger 
o máximo de área possível porque tem que apresentar antígeno pros linfócitos, então quanto mais 
apresenta, melhor. No linfonodo, assume o papel de célula apresentadora profissional, tem praticamente 
MHC só na superfície (nesse caso tem todas – classe I, II, etc) mas também tem no retículo. 
 
 
 
 
2. Processo de ativação obrigatoriamente envolve a coestimulação, o que faz com que a APC seja a 
principal responsável pelos linfócitos T. 
 
- Diferenças entre CD imatura e madura: receptores de quimiocinas. Mas tem duas coisas na madura que 
não tem na imatura: B7.1 (CD80) e B7.2 (CD86), também conhecidas como segundo sinal ou coestímulo. 
 
- O linfócito T, pra conseguir reconhecer o antígeno e ser ativado, precisa de pelo menos 2 sinais: o primeiro 
sinal é o próprio antígeno (MHC+peptídeo). Quando o linfócito T é estimulado só pelo antígeno, ele não é 
ativado, vira célula anérgica (anergia = inativação celular sem morte). 
 
� Quando o linfócito T recebe o estímulo + coestímulo (moléculas B7): é ativado (prolifera e diferencia) 
 
- Células que podem dar o primeiro sinal para o linfócito T são todas as nucleadas (pois todas expressam 
pelo menos MHCI). Mas quando recebe só um, vai ser anérgica (e isso é pro resto da vida do linfócito). Isso 
é importante pra impedir a resposta contra antígenos próprios. 
 
- O B7 só é expresso na superfície das nossas células caso ocorra uma resposta inflamatória na 
célula apresentadora, as células dendríticas maduras são as únicas células que expressam 
constitutivamente B7.1 e B7.2 (via C3a e C5a, um PAMP ou DAMP, citocinas inflamatórias, etc ativam 
rapidamente a via de NFkB). Os macrófagos estimulados cronicamente podem expressar também. 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o DETALHANDO APC X LINFÓCITO T 
 
- A região de interação entre a célula apresentadora e o linfócito T é chamada de sinapse imunológica: 
tem uma região central (cSMAC) e uma periférica (pSMAC). 
 
� Região central (cSMAC) Ö moléculas mais envolvidas com o reconhecimento de antígeno 
propriamente dito (peptídeo+MHC, receptor do linfócito T CD4 ou CD8, CD28 que é o receptor do 
coestímulo) Ö potencializa a transdução de sinal a partir do reconhecimento de antígeno 
 
� Região periférica (pSMAC) Ö moléculas de adesão Ö fazem uma parede de adesão firme entre o 
linfócito T e a célula apresentadora, que 1) restringe as moléculas sinalizadoras no centro da sinapse 
e 2) produzem citocinas na região polarizada (ou seja, a conversa entre as duas células ocorre na 
região da sinapse). 
 
- Polarização: o linfócito T, ao fazer uma sinapse, polariza suas moléculas de superfície (mobiliza parte para 
a região da sinapse) e com isso boa parte das moléculas de superfície são perdidas, e o linfócito T se torna 
uma célula polarizada. 
 
x A sinapse, na primeira vez, pode durar até 5 dias. 
 
 
 
o ARTIGO RS 
 
- MHC, por ser muito polimórfico e diferente para a maioria das pessoas, é um importante preditor gen��tico 
prauma série de doenças (alergia, imunodeficiências, etc), já sendo usado pra aconselhamento genético. 
 
- Quimera: dois genomas diferentes. 
 
- Geralmente em um transplante o corpo da pessoa reconhece os MHC do novo órgão como estranho (ex: 
coração) e ataca. 
 
- Linfócitos do transplante reconhecem o MHC do indivíduo como estranho e atacam, podendo atacar todas 
as células do corpo, geralmente as mais atacas são as células epiteliais (com lesões pruriginosas na pele), 
e células hepáticas. Pode ocorrer também ataque ao pulmão, doenças oculares. A incidência é alta nas 
pessoas que fazem transplante, justamente pela compatibilidade. Agressiva e ataca indivíduos já debilitados 
por uma doença de base. 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
ESTRUTURA E FORMAÇÃO DOS 
RECEPTORES DE LINFÓCITOS 
“T de tatu. Não, t de timo”. 
 
o ANTICORPOS 
- Os anticorpos são proteínas formadas por 4 cadeias polipeptídicas. 
Essas cadeias são chamadas de pesada (maior) e leves (menor). Essas 
cadeias (as 2 pesadas e as 2 leves) no anticorpo são idênticas entre si, 
então são moléculas bivalentes, tem dois sítios idênticos de 
reconhecimento do antígeno. 
- Existem dois tipos de região no anticorpo: região constante (semelhante 
ou quase idêntica entre anticorpos da mesma classe) e região variável 
(região de ligação do antígeno, variam entre cada linfócito do nosso corpo; 
essas diferenças que vão diferenciar os diferentes tipos de anticorpos 
entre os linfócitos B). Temos 1011 linfócitos B diferentes no nosso corpo 
(1011 porções variáveis de anticorpos diferentes no nosso corpo) – na 
teoria, nós não temos aparato gênico pra produzir 1011 proteínas 
diferentes. Na verdade temos 1 gene só pra anticorpos. Então, de onde 
vem essa variabilidade desses receptores de antígenos? 
 
 
Î DIVERSIDADE COMBINATÓRIA: 
- Regiões de hipervariabilidade: muito variáveis dentre a sequência linear do anticorpo, variam de um 
linfócito pra outro e de um anticorpo pra outro. A aproximação e interação entre essas regiões vão dar origem 
a regiões de complementaridade (onde o anticorpo se liga ao antígeno) diferentes. 
x Isso é a diversidade combinatória II (diversidade de combinações entre regiões de hipervariabilidade, 
gerando regiões de complementaridade diferentes). 
 As regiões de complementaridade tem formatos tridimensionais, então varia bastante. 
 
x No entanto, a variedade de regiões de complementariedade não explica toda a gama de diferentes 
anticorpos existentes e não explica de onde surge a variedade das regiões de hipervariabilidade 
(sendo que estas a princípio são mutações dentro do genoma somático, ou seja, genoma onde 
teoricamente todas as células são iguais, o que varia é a expressão gênica). 
 
- Os locus gênicos associados à expressão dos anticorpos (1 pra cadeia pesada e 2 pra cadeia leve) são 
organizados em segmentos gênicos (existem 3): segmentos V, D e J [excluir o C porque ele é constante]. 
 
 
Na hematopoiese, quando ainda está sendo formada: 
� Na cadeia leve, muitos segmentos V, alguns J. 
� Na cadeia pesada, muitos segmentos V e D e alguns J. 
 
 
Adulto: 
� Cadeia leve: V, J 
� Cadeia pesada: V, D, J 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
Como a célula escolhe um único segmento V, um único D e um único J pra formar a cadeia pesada e um 
único V e um único J pra formar a cadeia leve? 
- As recombinases I) Identificam RSS (1º sinal). II) Identificam os espaçadores e não faz recombinação de 
V-V, D-D, J-J porque os espaçadores são iguais. A partir do momento que identifica V ou D ou J, a escolha 
da recombinação é aleatória. Ex: se entrar em contato um V com um J, não consegue encaixar, porque o 
espaçamento é o mesmo. 
- A ordem dos segmentos é importante, independentemente de qual é o alelo (é a primeira coisa definida), 
é determinada pela regra 12-23: entre os segmentos (entre V1 e V2, entre V2 e V3) há locais específicos, 
que são formados por: 2 regiões – regiões RSS (sequências de sinalização para recombinação; a 
recombinase reconhece os segmentos por causa do RSS), e entre as duas regiões RSS existe um 
espaçador não-codificável, que pode ser de 23 ou 12 pares de base, e é por conta do espaçamento que 
a recombinase sabe se o espaçamento é um V, um D ou um J. 
 
 
 
- EXCISÃO: a recombinase (RAG-1, RAG-2 e TdT) escolhe um V ou um J aleatoriamente, havendo a 
aproximação; quando ocorre a recombinação, os outros segmentos que estão ali entre o V e o J são 
eliminados (excisão) do genoma, a alça é degradada e o DNA dela desaparece. Não ocorre uma outra 
recombinação V justamente por isso. A sequência tem que ser VDJ; se for VDV, o gene não é funcional. 
¾ A excisão dos elementos gênicos não recombinados garante que uma célula produza apenas um 
receptor durante sua vida. 
 
 
- VARIABILIDADE X ESPECIFICIDADE: qualquer problema nesse processo de recombinação VDJ gera 
um linfócito não-funcional, e se for um problema geral pode gerar uma imunodeficiência. O outro ponto é a 
variabilidade: o sistema adaptativo reconhece 1 peptídeo de 15 aminoácidos de 1 determinada bactéria Ö 
consegue identificar especificamente uma bactéria por exemplo e tem uma variabilidade imensa de 
receptores pra que isso ocorra. Tanto no linfócito B quanto T tem 1011. 
� Matematicamente tem mais receptor pra reconhecer proteína do que proteína natural no mundo 
(análise combinatória de hipervariabilidade e no lócus gênico tem umonte de VDJ que são escolhidos 
aleatoriamente pelos linfócitos). 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
- Evolutivamente, o surgimento de mandíbula é o marco do sistema imune adaptativo (hmm kk bjs). E 
geneticamente é o surgimento de RAG-1 e RAG-2, que permite que haja a mudança de receptores pouco 
específicos e pouco variáveis para receptores mais específicos e mais variáveis. 
� PROCESSO DE RECOMBINAÇÃO: RAG-1 e RAG-2 formam um complexo, reconhecem as RSS’s 
e os segmentos gênicos V, D e J. Identifica o V, continua pelo genoma até identificar outro segmento 
seguindo a regra 12-23 (no caso da cadeia leve, pode ser J e na pesada D), aí aproxima esses dois 
segmentos e corta. Ao cortar, vem uma DNA ligase, e a RAG continua procurando o próximo 
componente a ser recombinado. São linfo-específicas (só expressas em linfócitos!). 
 
� Quando ocorre esse corte, há sistemas de reparo de DNA, que tem uma particularidade: o sistema 
de reparo pode tentar ligar as duas fitas (mas não é a coisa mais lógica a se fazer, já que o DNA está 
todo enrolado e ele não sabe qual é qual); o sistema de reparo antes de ligar, na verdade marca o 
que é fita mãe e o que é fita filha, além disso impede que exonucleases clivem o DNA (formação de 
hair-pins/grampos Ö junta-se OH e ligação fosfodiéster). Nesse meio tempo, o linfócito expressa 
a TdT, insere nucleotídeos aleatoriamente na ponta do DNA (extremidade 5’) até que ocorre o 
pareamento entre as duas fitas, isso facilita a identificação das fitas mães e filha, e há uma DNA 
Polimerase que polimeriza o resto (respeitando a ordem do pareamento) e o DNA ligado funciona 
direitinho. 
 
- VARIABILIDADE JUNCIONAL: entre dois segmentos recombinados (D e J, por exemplo), são adicionados 
nucleotídeos novos (tanto pela TdT quanto pelo próprio sistema de reparo) que não existiam anteriormente. 
Esses nucleotídeos são chamados de P, N e P, e conferem o maior grau de variabilidade que existe entre 
os nossos anticorpos, configuradas nas regiões hipervariáveis (gerando a hipervariabilidade). É 
extremamente variável pois os nucleotídeos a serem adicionados são absurdamente aleatórios 
produzidos e inseridos. 
 
I) Diversidade combinatória I: combinação V, D, J (facilmente determinados matematicamente, limite 
pequeno). 
II) Diversidade combinatória II: regiões de hipervariabilidade se juntando e formando regiões de 
complementaridade (variabilidade pequena, tem mais a ver com o formato do anticorpo). 
III) Variabilidade juncional: extremamente variável pois é impossívelde prever. 
 
o RECEPTOR DOS LINFÓCITOS T 
- Só é formado por 2 cadeias polipeptídicas, tem o nome TCR por causa de receptor do linfócito T, tem 
cadeia alfa e beta. Se traçar linha também é dividido em região constante e variável. Não reconhece antígeno 
sozinho, precisa de CD4 e/ou CD8. 
- O processo que gera a variabilidade desses receptores é exatamente idêntico ao processo que gera a 
variabilidade em anticorpos. 
� Cadeia alfa – V e J (semelhante à cadeia leve) 
� Cadeia beta – V, D, J (semelhante à cadeia pesada) 
- Síndrome Omenn: é causada por deficiência de RAG, onde o indivíduo não tem sistema imune adaptativo 
Ö não existe possibilidade de formação nem de linfócitos T e nem de linfócitos B. 
- Deficiência de Artemis: imunodeficiência grave e outros problemas extra-imunológicos (já que é uma 
proteína de reparo). Deficiência dessas proteínas são percebidas quando a pessoa pega sol (dano ao DNA). 
- Deficiência de PNP: dificuldade de produção de nucleotídeos Ö dificuldade de inserção de nucleotídeos 
Ö a variabilidade juncional não ocorre Ö não tem resposta. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
ONTOGÊNESE DE LINFÓCITOS T 
- Linfócitos T JG�são os pouco encontrados no corpo; linfócitos TDE tem CD4+, CD8+ e reguladores. 
- O timo é o responsável pela produção de linfócitos T. O progenitor linfoide comum, dentro da medula óssea, 
quando decide que vai dar origem ao linfócito T, vira célula pré-T, que não encontra os fatores de 
crescimento dos quais necessita na medula, e cai no sangue indo para o timo, que contém as células que 
produzem os fatores e as células necessários para a diferenciação do linfócito. 
Alexandre retornou diretamente de Chernobembrio pra pedir voto. 
- A progressão e o desenvolvimento dos linfócitos T depende da expressão correta de seus receptores de 
superfície – o TCR e os correceptores (as moléculas CD4 e CD8 no timo) Ö se o receptor não for formado 
corretamente, o linfócito morre. 
- Em cada lobo do timo ocorrem as diferenciações (desenvolvimento intratímico). O córtex tem duas regiões 
de transição: córtico-medular e subcapsular. As células pré-T (formadas na medula óssea) entram no timo 
na medula (pelo sangue), migram através do córtex, chegam na região subcapsular, voltam pra medula e 
caem (de novo) na corrente sanguínea. Durante esse caminho, passa por 3 fases: duplo negativos (não 
possui nem CD4 nem CD8), duplo positivos (possui os dois – CD4 e CD8) e simples positivos (só tem 
CD4 ou CD8). Linfócitos T em diferenciação no timo são chamados de timócitos, e vão interagindo com 
outras células no timo (dendríticas, córtex, medula). 
� Existem muitos fatores solúveis envolvidos ali. 
- Tem que ter expressão de RAG, TCR, CD4, CD8. Pra produzir TCR, tem que fazer VDJ e VJ, e isso ocorre 
entre DN2 e DN3 e entre DN4 e duplo positivo. Se a não conseguir produzir o receptor em nenhuma dessas 
rodadas de recombinação, a célula morre. 
 
 
Î PASSO A PASSO (OBS: os linfócitos TJG tem TCR formado por cadeias gama e delta, e são muito 
pouco encontrados no nosso corpo, o nosso locus começa com as cadeias gama, delta e beta mas 
os rearranjos da RAG mais sucedidos são os beta; na vida intraembrionária é o contrário). 
- DN1: duplo negativo (nem CD4 nem CD8), tem configuração somática, tem todos os VDJ sem nenhum 
tipo de recombinação no lócus gênico associado a transcrição do TCRDE, e durante a migração no timo 
quando chega no córtex entra em contato com as células epiteliais do córtex. Essa interação faz com que 
progrida para a fase DN2. 
- DN2: começa a expressar RAG, promovendo um rearranjo bem sucedido de D com J (por questão de 
proximidade dos segmentos) e, uma vez rearranjada, vai para a fase DN3. 
- DN3: continua fazendo o rearranjo – as mesmas proteínas RAG escolhem um V aleatoriamente no DJ que 
já estava rearranjado (por causa da regra 12-23). O gene está completo, então já pode começar a produzir 
a cadeia beta, que tem que ser testada pra ver se está funcional (DN4). 
 > Se o gene VDJ não for formado, a célula morre por apoptose. 
- DN4: expressão de um complexo proteico chamado de pré-TCR (CD4, CD8, CD3, pré T alfa) que serve 
especificamente pra saber se a cadeia beta que acabou de ser produzida é funcional. 
- DP: se formou o pré-TCR e chegou na superfície já é DP (com CD4 e CD8). Nessa etapa, a RAG vai ser 
expressa na célula pra fazer o segundo arranjo (dessa vez, da cadeia alfa), e os novos receptores que vão 
pra superfície já vão colados com a alfa. 
 > Cadeia alfa só depende de V e J, então pode ser realizada mais vezes caso haja falha (expressão de 
RAG pode durar mais tempo pra permitir que a célula faça mais rearranjos VJ pra ter mais opções de cadeia 
alfa, e a partir do momento que forma a cadeia alfa, RAG vai ser menos expressa e não tem mais rearranjo). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
- O timócito duplo positivo é muito perigoso, podendo causar mais mal pro corpo do que bem (por 
causa da autoiminudade). Ele já é capaz de reconhecer antígenos. Maior problema do sistema imune 
adaptativo (e sua maior virtude) é a variabilidade, que tem um potencial infinito, a especificidade desse 
receptor é absurdamente aleatória (não consegue diferenciar próprio do não-próprio, e o sistema imune 
inato consegue). 
� De forma nenhuma o DP pode sair do timo e se tornar uma célula adulta, então antes de sair do timo 
passa pela seleção intratímica, que garante (1) que o receptor funcione e seja capaz de reconhecer 
alguma coisa, e a segunda função é garantir (2) que o receptor formado aleatoriamente não 
reconheça as nossas moléculas. 
 
o SELEÇÃO INTRATÍMICA: 
- Os linfócitos SÃO SELECIONADOS, alguém escolhe eles, por conta de características intrínsecas 
associadas a futuras funções desse linfócito. Então existem 2 tipos de seleção: 
Î Seleção +: os linfócitos que sobrevivem recebem sinal + (ou seja, reconhecem alguma coisa – 
complexo peptídeo próprio + MHC – tanto classe I quanto classe II). O timócito na fase DP na região 
cortical entra em contato com as células epiteliais do córtex do timo que apresentam a eles 
antígenos, que são peptídeos próprios da própria célula epitelial (se conseguir reconhecer, recebe 
sinal + e sobrevive; se não consegue reconhecer, não recebe sinal + e morre na seleção). 
 Explica porque o sistema adaptativo é diferente entre cada um de nós Ö restrição ao MHC 
próprio (os meus linfócitos T não funcionam no corpo de outra pessoa). O MHC é polimórfico, 
garantindo uma incompatibilidade entre as pessoas; se o linfócito T só vai sobreviver ao 
reconhecer o MHC próprio, significa que o repertório de moléculas próprias de uma pessoa 
vai ser diferente do repertório de outra. 
 A formação dos receptores é aleatória; mas em teoria, todos nós temos os mesmos V, 
D e J pra ser escolhidos e formar os receptores. Se fosse só por causa disso, não 
haveria tanta diferença desse sistema adaptativo entre as pessoas. Agora, na hora que 
passa pela restrição na seleção +, faz com que o repertório seja único, pois os 
linfócitos a serem formados vão depender do MHC de cada indivíduo, e o MHC de cada 
indivíduo é diferente. 
 Antigamente, fazia-se transferência de soro imune de uma pessoa pra outra. Isso funciona 
com o anticorpo: pode transferir soro ou plasma de um indivíduo pra outro e tratar alguma 
doença; no linfócito T não funciona, pois são restritos ao MHC próprio. 
 Experimento dos ratos: 1) restrição do MHC próprio. 2) as células envolvidas em selecionar 
+ os linfócitos T não são células hematopoiéticas. 
 Na imagem em H.E: tem uma mudança abrupta de uma camada pra outra porque os 
linfócitos produziram receptores que não são capazes de receber sinal + na seleção +, 
alguns autores falam em 70~80% de mortes. 
 Novo experimento: as células não-hematopoiéticas que fazem a seleção + são as células 
epiteliais do córtex do timo. 
 Camundongos nude atímicos Ö tem dificuldade da fazer diferenciação terminal de células 
epiteliais(inclusive de células do folículo piloso) Ö grave comprometimento de linfócitos T. 
 Sinal + a partir de peptídeo e de MHC próprios Ö 100% dos linfócitos que sobrevivem nessa 
fase são autorreativos (reconhecem peptídeo+MHC do nosso corpo). 
 Camundongo knockout MHCII Ö só produz CD8 
 A determinação de CD4+ (MHCII) e CD8+ (MHCI) também ocorre na seleção positiva. 
Quando o linfócito T recebe o sinal via classe I, vai ser CD8 (perde expressão de CD4). E 
vice-versa. 
 A seleção + ocorre pra que na hora que um peptídeo estranho seja reconhecido pelo linfócito 
T, que é capaz de reconhecer o complexo MHC+peptídeo. Mas a seleção + não resolve o 
problema da autorreatividade. 100% dos timócitos SP são capazes de reconhecer os 
nossos antígenos. Temos que selecionar aqueles poucos que não são ativados por 
aquele reconhecimento. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
Î Seleção -: os linfócitos que sobrevivem recebem sinal – de ativação (ou seja, continuam 
reconhecendo o complexo peptídeo + MHC, mas NÃO são ativados; os timócitos que reconhecem 
antígenos próprios expressos de forma ubíqua são deletados, e esse antígeno tem que estar no 
timo – ex: colágeno). Timócito continua reconhecendo peptídeo+MHC próprio, só que essa interação 
não gera a ativação do linfócito. A isso damos o nome de tolerância. 
 Ocorre dentro de um sítio anatômico restrito (isso é um problema). 
 A única célula capaz de ativar um linfócito B é a célula dendrítica (na medula do timo), 
que é uma célula apresentadora de antígeno profissional, pois tem MHCI, MHCII, citocinas, 
B7. Se ele passa por ela (já sendo SP) e for ativado, morre. Se, mesmo interagindo com a 
CD, não for ativado, sobrevive e vai pro sangue e vive feliz pra sempre (no sangue, se 
interagir com MHC próprio+peptídeo de bactéria a tolerância é quebrada e ele consegue 
responder e se mantém o resto da vida tolerante pro complexo de MHC próprio. Mas se outra 
vida interagir com outro MHC, faz resposta). 
 
(ele deu o exemplo de conviver com pessoas de quem você não gosta, rsss). 
 
- Então, é isso que importa: na +, se interage ou não com P:MHC; e na -, a ativação (eliminar os que 
reconhecem antígenos próprios). 
- Se um vírus entrar no timo e for apresentado aos timócitos SP, os tímocitos morrem (alguns 
tumores fazem isso: geram antígeno imunogênico -> secretam ele em grandes quantidades em 
exossomos e microvesículas -> os antígenos vão matar os timócitos que poderiam reconhecer e 
eliminar o tumor). Qualquer coisa que o timócito SP reconhecer ele vai reconhecer como própria, 
mesmo que não seja, e aí ele vai ser deletado. 
- Esse mecanismo é eficiente no caso de antígenos expressos ubiquamente, mas e quanto aos 
antígenos tecido-específicos (ex: coisas específicas do estômago)? Isso ocorre por causa da AIRE, 
uma proteína expressa no timo especificamente. Ele é um regulador promíscuo: se liga em umonte de 
receptores diferentes, induzindo uma expressão transiente de proteínas aleatórias que ele quer, e a célula 
começa a expressar um pouco dessa proteína. A célula epitelial da medula do timo consegue expressar 
muitos genes e proteínas aleatórias que não deveriam ser expressas no timo (insulina, proteína C-reativa, 
elastase, etc), são milhares de células, e tem um turnover muito elevado: quando a célula epitelial da medula 
do timo morre por apoptose, é fagocitada pela CD, que corta em pedaços menores os peptídeos que estão 
sendo apresentados, e a CD apresenta esse peptídeos/antígenos para os timócitos. 
� Deficiência de AIRE -> APECED (autoimune, poliendocrinopatia, candidíase, displasia ectodermal). 
Os antígenos específicos são atacados pelos nossos linfócitos, já que não há a possibilidade de 
apresentação de antígenos tecido-específicos. Na displasia ectodermal, ocorre um ataque às 
glândulas exócrinas. Na candidíase é pela abertura da porta de entrada. 
- A seleção – depende da ausência do sinal, essa ausência pode ocorrer por diferentes formas (timócito 
interage com CD, reconhece antígeno e não foi ativado; pode ser que interaja com a CD e não encontre com 
o antígeno porque ela não está o apresentando no momento; etc). 
 
 
 
 
 
¾ RESUMINDO 
- Em teoria, cada linfócito T ou B tem uma especificidade determinada por uma diversidade muito grande 
(linfócito B – anticorpos, linfócito T – TCR). Isso ocorre porque as cadeias são codificadas por gene que é 
formado por segmentos gênicos (pesada – VDJ, leve – VJ) que estão em grande quantidade e são 
escolhidos aleatoriamente pros linfócitos formados. Existe toda uma regulação pra produzir a maior 
variabilidade possível (juncional; combinatória I; combinatória II). A formação desses receptores ocorre em 
uma forma temporal (a formação do TCR é fundamental pra que o linfócito consiga sobreviver). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
- O desenvolvimento de DN1-4, DP e SP depende da correta expressão de TCR, VDJ e VJ. 
- TCR pode interagir com MHC+peptídeo. Se não houvesse seleção + e nem restrição, haveria linfócito T 
que pode interagir com peptídeo, mas não pode interagir com TCR (não gera reconhecimento e nem 
resposta) Ö a restrição é pra ter certeza que consiga reconhecer um patógeno (peptídeo+MHC). 
- A seleção + não resolve a autorreatividade (100% dos timócitos SP podem reconhecer nossos antígenos), 
desses 100% temos que selecionar os poucos que não são ativados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE 
LINFÓCITOS T 
- O linfócito T passou por todos os processos e virou SP (nos linfonodos: CD4/CD8 = 1,2). Ao sair do timo, 
são chamados de linfócitos T virgens, que são os linfócitos T que nunca foram ativados, ficam circulando 
no sangue (são basicamente os linfócitos circulantes do sangue) a procura de um MHC+peptídeo que seja 
capaz de ativá-los, até o sangue convergir aos órgãos linfoides secundários (sai do sangue e faz diapedese) 
onde há a ativação deles, passando a ser chamados de linfócitos T efetores (CD8 e CD4). Ainda existem 
os linfócitos T de memória. 
 
o LINFÓCITOS EFETORES 
- LINFÓCITOS TCD8/CTL (CITOTÓXICO): ser tóxico para outras células, é capaz de matar outras células 
do nosso corpo. A principal consequência dessa função é de que ele é capaz de, muito eficientemente, 
matar células infectadas por vírus, porque os vírus precisam da citotoxicidade pra uma resposta eficiente 
(então os outros efeitos do sistema imune, inclusive do inato, são ineficientes, já que o vírus não é vivo). 
� Também é importante em tumores e pra algumas bactérias intracelulares. 
� Exerce a função diretamente. 
 
- LINFÓCITOS TCD4/TH: auxilia todas as outras células do sistema imune (inato e adaptativo) a exercer 
sua função no máximo possível. Pode dar origem a diferentes tipos de linfócitos T efetores. Coletivamente, 
esses linfócitos são chamados de Linfócitos Th (linfócitos T helper = auxiliar). 
� Exemplo: macrófagos. Tem uma atividade inata, especificamente induzida pelos receptores da 
resposta inata. Quando a imunidade adaptativa é estimula, esses linfócitos Th vão até o local onde 
o macrófago está sendo estimulado e diz que o que elas tão fazendo não é suficiente, e faz com que 
a sua atividade chegue no máximo possível para ele fazer o que é necessário para que o que está 
acontecendo seja controlado. 
 Linfócito Th1 faz isso!!!! Ativa macrófagos infectados: através da produção de citocinas, 
por exemplo, aumenta a quantidade de NO, ROS que são produzidas, aumentando muito a 
sua capacidade e otimizando a sua função. 
 O Th2 faz a mesma coisa, mas de outro lado: vai no macrófago que está tentando regular 
o tecido e fazer imunorregulação e diz que não está sendo suficiente, e produz IL-4 e IL-13 e 
estimula a diferenciação dele em M2a, que é o mais ativo e capaz de fazer imunomodulação, 
imunorregulação, recomposição tecidual, etc. 
 
� Sempre age através de outra célula!o COMO A ATIVAÇÃO ACONTECE? 
1. PERFIL MIGRATÓRIO. Como o linfócito T virgem sabe que tem que entrar no órgão linfoide secundário? 
Quando o linfócito chega no local, identifica o endotélio de veias altas (HEV) que tem característica de 
endotélio ativado (vasodilatação, moléculas de adesão, permeabilidade vascular). O que determina a 
diapedese são as quimiocinas; os linfócitos, ao aderir ao HEV, podem migrar pra dentro do órgão linfoide 
secundário. Se for capaz de interagir com a CD, vai ser ativado; se não, vai seguir o fluxo da linfa e vai pra 
outros órgãos linfoides secundários, até ser ativado. A ideia é que ele consiga interagir com a maior 
quantidade de órgãos linfoides secundários possível. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
2. INTERAÇÃO LINFÓCITO T:APC. A CD é a responsável por ativar um linfócito T virgem pela primeira 
vez. Isso depende da sinapse imunológica, via moléculas de adesão (pSMAC na periferia) e, se o antígeno 
estiver presente, ocorre a adesão forte o suficiente pra reconhecer o antígeno (se presente, se estabelece 
e as células ficam grudadas umas às outras; se não estiver presente, se solta e vai pra próxima célula). 
9 Ele comentou de novo das 2 características da CD. A CD tem os mesmos receptores de quimiocinas 
dos linfócitos T, o que permite que elas reconheçam as citocinas produzidas pelos órgãos linfoides 
secundários, indo especificamente para a zona de linfócitos T. Além disso, a CD madura é capaz de 
expressar B7 constitutivamente. 
 
Î POR QUE É NECESSÁRIO TER TODOS ESSES SINAIS PRA CD ESTIMULAR O LINFÓCITO T? 
(Relembrando: receptores da resposta inata são iguais pra todos os tipos celulares de determinada célula e 
induzem uma resposta imediata). No sistema imune adaptativo, as células tem uma capacidade destrutiva 
muito maior, justamente porque a inata consegue diferenciar próprio x não-próprio. Tem que ter certeza 
absoluta de que aquela ativação é necessária; por isso é importante ter esses sinais todos. O linfócito T 
virgem precisa de pelo menos 2 sinais pra ser ativado (dados pela CD): 1º sinal – ativação (antígeno); 2º 
sinal – sobrevivência (B7.1 e B7.2) (ESSES 2 SINAIS PRECISA PROS DOIS – TANTO CD4 E CD8). 
- O 1º sinal sozinho gera inativação ou eliminação do linfócito T, porque esse peptídeo pode ser próprio 
(pode ser que esse linfócito T escapou da seleção -, chegou na periferia, encontrou uma célula dos tecidos 
que apresenta MHC+peptídeo próprio que é específico, mas não tem coestímulo, então o linfócito T é 
eliminado), se não tem coestímulo não é CD, se não é CD não tá tendo inflamação nem infecção, se não tá 
tendo isso não tem DAMPS nem PAMPS, então tem zero necessidades do linfócito T ser ativado, e não vai 
ser ativado pelo resto da vida, e aí é eliminado. Já quando só tem o coestímulo, não é tão grave, e a célula 
pode responder caso haja um novo estímulo (mas dessa vez do 1º com o 2º). 
- Sobrevivência: B7.1 + B7.2 (só são expressas em inflamação – seja por dano ou infecção). Sai dali e vai 
pro órgão linfoide secundário, e quando apresenta antígeno+B7.2 e B7.1 diz pro linfócito que está vindo de 
um tecido que está inflamado, traduz a inflamação em tecidos periféricos. 
� INFLAMAÇÃO GRAVE: muito B7.1 e muito B7.2 (via de Nf-kB muito ativa), são talvez o principal 
sensor molecular que a CD traz até o órgão linfoide secundário. 
 
- IL-2: o primeiro e o segundo sinal juntos estimulam a produção de uma citocina muito legal, que é a IL-2. 
Os dois estímulos estimulam 3 fatores de transcrição: NFAT (fator nuclear de linfócitos T ativados), AP-1 
(se Juaum não sabe o que quer dizer, quem sou eu) e NFNB (que apesar de bastante presente na inata, 
também é bastante importante pra IL-2). Esses 3 fatores de transcrição são muito importantes para o 
promotor da IL-2. 
 
� E DAÍ? QUE QUE A IL-2 TEM A VER? A primeira coisa que ocorre com um linfócito T recém-ativado 
é a proliferação (expansão clonal), já que temos 1011 linfócitos diferentes – então, teoricamente, são 
poucos pra cada tipo de antígeno: em volta de 100 a 300, que é uma quantidade muito pequena pra 
dar uma resposta eficiente. Em torno de 5 a 7 dias dá origem, por meio da expansão clonal, a 
milhares de células, podendo haver agora de fato uma resposta eficiente (exemplo: tuberculose). 
Quem regula a expansão clonal é a IL-2 (mitógeno): o linfócito, sob ação dela, entra em ciclo celular 
infinito. Clone é uma população de linfócitos T que tem o mesmo receptor, sendo por isso 
geneticamente iguais. Essa população é originária de um único clone, só o clone que reconheceu o 
antígeno, então só ele vai produzir IL-2. Precisam de um grande número de células com uma mesma 
especificidade (mesmo receptor = clone) pra ir pro mesmo local combater uma infecção (é pra isso 
que serve a expansão clonal. 
 
� É importante que haja uma regulação para que a expansão ocorra unicamente no clone 
específico que está interagindo com a CD. O receptor de IL-2 é um receptor trimérico (da família 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
gama-comum) e tem uma cadeia específica da IL-2 que é a beta. O linfócito T ativado expressa os 
primeiros e segundos sinais, começa a expressar a IL-2RD (mais conhecida como CD25). CD25 é 
fundamental pros linfócitos T proliferarem. O CD25 na membrana se junta, formando o receptor 
completo, permitindo a deflagração do sinal e que a célula possa proliferar. A expansão clonal requer 
uma regulação que induza o linfócito T a usar o IL-2 de forma autócrina. As demais células no local 
expressam o receptor de baixa afinidade com IL-2, não podendo competir com o linfócito que está 
interagindo com a CD, já que ele expressa receptor de alta afinidade. Essa regulação é fundamental 
até por questões ecológicas (ex: se tem duas células proliferando muito, ambas vão começar a 
competir por uma série de coisas, e isso vai gerar um comprometimento da resposta imune. É 
importante na expansão clonal que o linfonodo fique pro linfócito que está reconhecendo o 
antígeno!!!!). 
- Imunossupressores específicos usados na clínica agem nessa via que Juaum mostrou. Os mais usados 
são ciclosporina (bloqueia NFAT Ö bloqueia produção de IL-2) e sirolimus (bloqueia a transdução de sinal 
do receptor de IL-2 Ö então bloqueia a ação autócrina de IL-2). Se usar os dois ao mesmo tempo, impede 
a expansão clonal. 
(Isso tudo se aplica tanto a CD4 quanto a CD8) 
 
 
 
¾ REVISANDO E AMARRANDO TUDO ATÉ AGORA 
- Linfócito vai pro timo e passa por diversas fases, e o mais importante dessas fases é a formação dos 
receptores pra reconhecer o antígeno (TCR: reconhece o MHC+peptídeo;;; e CD4 e CD8). O TCR é 
produzido pela recombinação VDJ (cadeia alfa – VJ, cadeia beta – VDJ), esses segmentos são escolhidos 
aleatoriamente no genoma por cada um dos timócitos passando pelo desenvolvimento intratímico. 
- Na fase DN2/DN3 ocorre a recombinação gênica pra formar o pré-TCR, pra testar se a cadeia beta tá 
funcionando, se tiver funcionando vai pra DP, onde ocorre a recombinação VJ pra produzir a cadeia alfa e 
aí o timócito termina a produção do TCR, e a célula entra na seleção intratímica (existe por: 1. O TCR 
aleatoriamente formado precisa ser funcional – deve ser restrito ao MHC próprio do indivíduo; 2. Selecionar 
os timócitos que são capazes de não serem ativados a partir do reconhecimento do MHC próprio). A seleção 
+ funciona bem, e a seleção – nem tanto, porque pra não receber um sinal – pode não ter encontrado um 
antígeno por vários motivos (porque não é capaz de ser ativado por antígenos próprios [isso é o ideal]; 
porque não interagiu com a CD por algum motivo, etc). Um dos principais problemas da seleção – é os 
antígenos tecido-específicos, e isso é resolvido pela AIRE. 
- Passada a seleção, o timócito sobrevive e sai do timo como linfócito T virgem. Se for ativado em algum 
momento, vira efetor (ativação!). A ativação envolve um processo chamado de expansão clonal: quando os 
linfócitos T são ativados, a primeira coisaENTRA EM CONTATO COM A MUCOSA. 
Î Placas de Peyer no jejuno e íleo (célula B, célula T, centro germinativo) 
Î Adenoide no trato respiratório 
Î Tonsila no TGI 
Î Amígdalas 
Î Apêndice 
Î Omento 
 
Î A informação vem direto da luz do epitélio. 
 
Î Os antígenos atravessam as células epiteliais (porque nosso epitélio é absortivo), entrando direto no 
órgão linfoide secundário, onde pode ter a ativação do sistema imune. 
 
OBS: Linfonodos sentinela (profundos) mostram que está acontecendo alguma coisa no seu órgão. 
Exemplo: câncer mesentérico (cólon distal, carcinoma) os linfonodos mesentéricos aumentam/infartam. 
 
Ex: E. coli é uma bactéria intestinal que pode causar meningite, sepse, etc. Quando entra pela mucosa, os 
primeiros órgãos a ser ativados vão ser os MALT. Se cair na circulação sanguínea e gerar sepse, ativa o 
baço. Se causar um abscesso peritoneal, vai ativar algum linfonodo mesentérico. A resposta vai 
amplificando. 
Ex2: Se tiver uma topada der higienizada e rapidamente fechar, vai ter ativação do linfonodo poplíteo, vai 
ser ativado só pra garantir que nada vai acontecer. Se der uma topada e subir, vai ativar poplíteo, inguinal, 
etc. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
HEMATOPOIESE 
- Em relação à produção das células hematopoiéticas, deve-se conhecer a hematopoiese, que é o processo 
pelo qual são formadas as células sanguíneas. 
ª Medula óssea é o sítio primário da hematopoiese em adultos. 
 
- Dentro da hematopoiese, existem dois grandes processos: 
(1) Mielopoiese – geração de células mieloides 
(2) Linfopoiese – geração de células linfoides 
 
- HEMATOPOIESE: começa no saco vitelínico, logo nas primeiras fases de desenvolvimento do embrião. A 
partir do primeiro trimestre de gravidez, a hematopoiese passa por uma fase hepática (6~8 semanas), e a 
partir do momento em que os tecidos ósseos se amadurecem as células hematopoiéticas migram para a 
medula óssea, mas até o nascimento ainda tem células hematopoiéticas no fígado e na medula óssea. E na 
fase adulta a hematopoiese ocorre basicamente na medula óssea. 
� Até os primeiros 7 anos de vida, o sistema imune ainda está se formando. 
 
- MEDULA BRANCA E MEDULA VERMELHA: medula branca tem maior acúmulo de gordura, e a medula 
vermelha é onde ocorre a hematopoiese. O aumento da medula branca (deposição de gordura óssea) ao 
longo do tempo é o motivo pelo qual os idosos são naturalmente imunodeficientes, elas produzem menos 
células do sistema imune justamente porque ao longo do tempo se deposita gordura na medula óssea, e 
isso limita o espaço disponível ao crescimento de células do sistema imune. 
- HIERARQUIA/COMPARTIMENTALIZAÇÃO: todo órgão linfoide, sendo primário ou secundário, precisa 
manter uma compartimentalização. Isso também é válido para a medula óssea, principalmente em um viés 
hierárquico: quem faz essa organização é o estroma, que determina aonde as células sanguíneas serão 
produzidas. Um exemplo disso é a interação íntima existente entre osteoclastos e osteoblastos (que 
geralmente estão na superfície dos ossos), e as células-tronco hematopoiéticas (importantes no 
transplante), sendo as células responsáveis pela manutenção da hematopoiese. 
Î A célula-tronco hematopoiética é totipotente, pode originar qualquer célula do sangue. Além disso, 
ela é autorrenovável e pode fazer quiescência (que é um tipo de envelhecimento celular onde a 
célula mantém as suas características originais, podendo ficar na medula óssea por anos sem fazer 
nada, e quando houver a demanda, pode dar origem a outras células). Quem regula se a célula-
tronco vai proliferar e dar origem a outra célula, a ela mesma ou a quiescência é o contato 
que ela tem com o osso (osteoblastos e osteoclastos); então, o estroma associado a 
extremidade dos ossos, principalmente os trabeculares, regula a proliferação, diferenciação das 
células-tronco hematopoiéticas. 
� Até por isso existe uma relação entre osteoporose e eficiência do sistema imune (ao se 
perder osso trabecular, esse nicho celular, que é o periósteo, também é perdido; e aí perde-
se célula-tronco hematopoiética também). 
- COLÔNIAS: a célula-tronco se solta do osso e começa a proliferar e interagir com o estroma abaixo do 
nicho das células-tronco. Em determinados locais do estroma, existem grupos de células que vão determinar 
se a célula tem que dar origem a um granulócito, megacariócito, etc. O que se vê em um corte histológico 
são colônias, onde são formadas células específicas (eritrócitos, linfócitos, etc) determinadas pelas células 
estromais. 
Î Isso faz com que a hematopoiese seja um processo hierárquico, começa a diferenciar e vai chegar 
até as células características que vemos no sangue (que são terminalmente diferenciadas). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- LEUCEMIA: há o caminho inverso, onde ocorre a desdiferenciação (proliferam e desdiferenciam) ou 
indiferenciação (proliferam e não diferenciam) e isso causa problemas na arquitetura da medula óssea. 
Î Um dos primeiros sinais clínicos de leucemia é a anemia porque a fila para, e aí hemácias não 
podem ser produzidas, e qualquer variação na medula óssea se observa uma queda de hemácias, 
já que elas estão em maior quantidade no sangue. 
 
- PROGENITORES: intermediários entre as células-tronco e as células maduras. Podem ser CMP 
(Progenitor Mieloide Comum) e CLP (Progenitor Linfoide Comum). 
Î Quanto ao GMP (Progenitor Monocítico e Granulocítico) - monocítico porque tem núcleo único, e 
granulocítico porque tem grânulos citoplasmáticos. 
 
Î Os granulócitos podem ser chamados de PMN (polimorfonucleares – um único núcleo, porém 
segmentado). 
CÉLULAS MONOCÍTICAS GRANULÓCITOS (PMN) 
Monócitos (sangue) Neutrófilos (sangue) 
Macrófagos (tecidos) Eosinófilos (sangue/tecidos) 
Células dendríticas Basófilos (tecido) 
 Mastócitos (tecido) 
 
- As células sanguíneas tem que ter a capacidade de, mesmo sendo produzidas pela medula e serem 
jogadas na corrente sanguínea, tem que ter como caminho de vida ir para diferentes tecidos, isso acontece 
desde os primeiros momentos no saco vitelínico quando começam a ser produzidas. 
� Só lembrar dos macrófagos: células de Kupffer, macrófagos alveolares, etc. 
 
- FATORES DE CRESCIMENTO: o estroma produz uma grande quantidade e variedade de fatores de 
crescimento, existem os fatores clássicos de crescimento que são os CSF (fator estimulador de colônias). 
Existem 3: 
(1) M-CSF (monócitos) 
(2) G-CSF (granulócitos) 
(3) GM-CSF (células dendríticas) 
- Se faltar fator de crescimento, não vai produzir as células corretamente, já que eles mostram o caminho 
(inibição lateral – revisar Biocel). 
� O que define as linhagens é, principalmente, um antagonismo entre fatores de transcrição. 
Os CSF’s, primeiro, definem quem “vence” a inibição lateral. Desse modo, algum fator de transcrição 
se sobrepõe ao outro, induzindo o começo da diferenciação. 
 
 
 
R CÉLULAS 
- MACRÓFAGO: célula tecidual, principal função é a fagocitose (é um fagócito profissional; espectro muito 
mais amplo que os neutrófilos), desde a embriogênese (ex: membrana interdigital). Faz também a 
apresentação de antígenos. 
- NEUTRÓFILO: leucócito mais abundante no sangue (50-60%), principal função é a fagocitose, mas 
principalmente em infecções. 
- EOSINÓFILO: sangue/tecidos, principal função é combater parasitas, mas também é MUITO importante 
para alergias. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- BASÓFILOS: sem função específica 
- LINFÓCITOS: segundo tipo celular mais abundante, faz produção de anticorpos, regulação da resposta 
imune, citotoxicidade. 
 
 
- MASTÓCITO: mais importante granulócito tecidual, principal função é a liberação de grânulos de histamina 
(maior quantidade de grânulos no citoplasma) para resposta inflamatória e alérgica. 
- NK CELLS: identifica o alvo e elimina a célula (principalmente, células infectadas por vírus). Também é 
importante na identificação de tumores.que eles fazem é aumentar de tamanho clonalmente (de forma 
logarítmica), pra dar origem a número suficiente de linfócitos que possam dar uma resposta satisfatória. A 
expansão clonal é regulada pela IL-2 (o mais importante do primeiro e do segundo sinal é isso: induzir a 
produção de IL-2 e do CD25, que compõe a cadeia alfa do receptor de IL-2, e isso permite que o próprio 
linfócito ativado produza e consuma a IL-2, e linfócitos do meio não são ativados e não proliferam). 
- Durante o processo de proliferação, dependendo do linfócito, ocorre a diferenciação pra geração de um 
linfócito efetor (CD4 -> dá origem ao TH ou CD8 -> dá origem ao CTL, mata as células que reconhece). 
 
 
Ele parou a aula pra falar que eu cortei o cabelo. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DE LINFÓCITOS TCD8+ 
- Tecido infectado/inflamado Ö a CD vai ser estimulada pelas citocinas Ö vai amadurecer e ir pra linfa, 
chegando no órgão linfoide secundário adjacente a esse tecido (se for um troço sistêmico, vai pro baço; se 
for um troço em mucosas, vai pros MALTs, e se for em outros tecidos superficiais ou profundos vai pro 
linfonodo) e, no órgão linfoide secundário, a CD vai pra área de linfócitos T. Nessa área, por conta da 
inflamação, vai expressar B7 (sensor molecular para inflamação: não tem inflamação – não expressa B7; 
qualquer inflamação – expressa B7; muita inflamação – muito B7). 
� O antígeno que ela está apresentando é o antígeno que ela capturou no tecido. Ex: vírus influenza 
prolifera nas células epiteliais, sai delas e cai na lâmina basal do tecido conjuntivo e vai ser fagocitado 
pelas CD (vai ser estimulada pelos PAMPS dos vírus e pelas citocinas produzidas – células epiteliais 
produzem citocinas que estimulam granulócitos que também secretam citocinas, e isso tudo estimula 
as CD). Ao chegar no órgão linfoide secundário, vai apresentar peptídeos – próprios, peptídeos que 
endocitou de células mortas e peptídeos do vírus. O linfócito T mais estimulado vai ser o TCD8+ que 
reconhece o peptídeo do vírus, porque os linfócitos que reconheceriam os peptídeos próprios da 
CD ou das células mortas do nosso corpo foram eliminados na seleção – do timo. Então, a célula 
TCD8+ reconhece os peptídeos virais por meio de MHC de classe I (os peptídeos do MHC de classe 
I vem do citoplasma da célula). 
 
 Se a CD endocitar o vírus e quebrar ele em pedacinhos, vai apresentar como MHCII, e isso 
não pode ocorrer já que o linfócito TCD8+ reconhece por meio de MHC I. Ela, então, deve 
ser infectada pelo vírus (ela vai produzir o vírus, que está no citoplasma) para 
apresentar no MHC de classe I. 
 
 Quantas moléculas de MHC classe I a CD expressa? 6 (HLA-A, HLA-B, HLA-C da mãe e 
os 3 do pai). O linfócito T vai reconhecer um pequeno peptídeo desse vírus apresentado por 
uma molécula de MHC I que é a que ele reconhece (foi selecionado na seleção + por uma 
dessas seis). Com isso, o linfócito TCD8+ recebe o primeiro e o segundo sinal, vai começar 
a proliferar pelo mecanismo de IL-2, diferenciar (em CTL) e virar uma célula efetora (aquisição 
da capacidade de matar outras células), deixando de ser virgem. 
 
ª DIFERENÇA DA CÉLULA EFETORA PRO LINFÓCITO T VIRGEM: incapacidade de 
ficar dentro do órgão linfoide secundário (pois quando o linfócito T vira efetor, perde 
os receptores de quimiocina que mantinham ele no órgão linfoide secundário que o 
linfócito T virgem tinha), e aí fica bem mais no sangue e bem menos na linfa. O linfócito 
T efetor só precisa de 1 sinal (o primeiro; mesmo MHC + mesmo peptídeo). 
 
 Como esse linfócito chega no epitélio? Adquirem receptores de quimiocinas e fazem o 
mesmo processo clássico: adesão, ativação, rolamento, diapedese. Um linfócito já ativado 
não precisa mais de B7 (só precisa do MHC). É como se fosse o sniper. 
 
Ele falou que tem que saber micro e parasito pra responder imuno meu Dels. Falou que o amastigota fica 
em um endossomo. (MHC classe II – apresenta pros linfócitos TCD4+) Já o plasmódio é citoplasmático.. 
 
- Funcionalmente, a diferença entre um linfócito TCD8+ virgem e citotóxico é a expressão dos grânulos 
citotóxicos, que contém diversas proteínas (perforinas, que criam poros na membrana e permite que o 
complexo proteico dentro do grânulo citotóxico entre na célula-alvo, e granzimas, que iniciam o processo 
de apoptose pois ativam caspases) relacionadas ao processo de morte que ele induz nas células. Na fase 
efetora há uma sinapse imunológica (começa com moléculas de adesão na pSMAC e se fortalece quando 
há o antígeno) para que haja morte da célula-alvo, as proteínas vão ficar somente na região central, isso 
impede que as células adjacentes sofram ação do TCD8+ e aumenta a microconcentração das proteínas 
nessa região, aumentando o “potencial de ação/potência” delas nessa região. A sinapse faz com que os 
linfócitos sejam agressivos especificamente com as células de interesse. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
� A importância do processo de indução de morte: CD8+ mata e desaparece sem deixar rastros. 
 Existe tipos de diabetes onde o TCD8+ ataca as próprias células pancreáticas. Em lâminas, 
parece que a estrutura do órgão está perfeita. 
 
� Além de ser um sniper, a TCD8+ é um serial killer, sai de uma e vai matando, até que não consegue 
mais matar por terem acabado os grânulos. 
 
� O tempo de vida de um TCD8+ é determinado pela intensidade do coestímulo (B7: sobrevivência; se 
for muito grande – linfócito vive mais tempo; se for pequeno – linfócito vive menos), porque o primeiro 
sinal é muito tóxico pro linfócito T (induz liberação de Ca++ do RE, vias metabólicas tóxicas). 
 E a intensidade do sinal de sobrevivência pode ser regulada pelo linfócito TCD4+ (auxiliar – 
aumenta o máximo possível a eficiência de outras células): aumenta a produção de 
grânulos! Quanto mais tempo sobreviver e produzir os grânulos, mais células vai 
conseguir matar. 
 
� O linfócito TCD8+ e TCD4+ não conseguem formar sinapse imunológica; pra que elas interajam, 
precisa de uma APC fazendo a ponte entre as duas células. Por que? CD8+ não tem MHCII; 
mas ambos podem interagir pelo MHCI. Quando interagem: se CD8 for célula efetora, esse 
reconhecimento gera morte da CD4; se CD8 for virgem, morre ou vira célula anérgica. Então a 
interação direta entre ambas claramente não gera benefício nenhum. 
- A CD vai ter o vírus endocitado e o vírus no citoplasma, sendo capaz de apresentar tanto MHCI quanto 
MHCII (inclusive existe uma CD que é capaz de reconhecer especificamente isso, que é a CD 
plasmocitóide altamente ativada). Com isso, consegue ativar ao mesmo tempo CD4 e CD8. 
CD8 efetora mata outras células. CD4 efetora auxilia outras células, potencializando suas funções. 
 
- Com a ativação pelo TCD4+, ocorrem duas coisas: (1) a célula APC começa a expressar mais B7 (e 
apresenta moléculas não-canônicas), apresentando mais antígeno e faz com que o TCD8 receba ambos os 
estímulos de uma forma muito maior. (2) Ao mesmo tempo, também ocorre ativação parácrina pela IL-2 (vai 
proliferar e diferenciar) tanto na CD4 quanto na CD8. 
� Contudo, isso NÃO é pré-requisito pra resposta TCD8+. CD8 só precisa do primeiro (ativação) e 
segundo (sobrevivência) sinais, NÃO precisa do terceiro sinal. 
 
 
 
o ATIVAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS TCD4+ 
- É o mesmo raciocínio, porém pensar em bactéria extracelular: vai ser endocitada pela CD, que vai causar 
uma resposta inflamatória, a CD vai ser estimulada por PAMPS e DAMPS, vai pra linfa e apresenta o 
antígeno pelo MHC classe II, isso vai ser reconhecido pela célula TCD4+ virgem, que recebe 1º e 2º sinal, 
entra em expansão clonal pela IL-2, prolifera e diferencia, quando termina vira linfócito Th (efetora), sai do 
órgão linfoide secundário, cai no sangue e quando o sangue passa pelo tecido inflamado faz o processo de 
adesão ativação rolamento e diapedese e vai reconhecer as células que apresentam MHC II + peptídeo 
exatamente iguaisaos MHC II + peptídeo que a CD apresentou pra ela no órgão linfoide secundário. 
- Diferença: a CD4+ tem diferentes tipos de célula efetora com funções diferentes: TH1 ativa macrófagos 
infectados e auxilia os linfócitos B na produção de anticorpos. 
� CD4 faz sinapse imunológica com a CD, CD4 produz citocinas (IFNJ é a principal citocina inflamatória 
do sistema imune adaptativo; tem uma potência muito maior que o TNFD). Estimula CD e macrófagos 
a matar os patógenos que estão as infectando. Com o IFNJ agindo, se a célula não conseguir matar 
o patógeno, é pra tomar antibiótico porque a bactéria é super resistente. Patógenos dentro de 
endossomos praticamente só são destruídos pelo Th1 (com auxílio dele), bastante relacionados 
então com infecções intracelulares (e algumas extracelulares). E citoplasmáticos é CD8+. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
- Como o linfócito TCD4+ diferencia as células de acordo com a necessidade (bactéria ou protozoário 
intracelular – Th1; helminto – Th2; fungo – Th17)? Deve haver algum sinal além do primeiro e do segundo 
(terceiro sinal Ö diferenciação, essencial pra determinar o tipo de resposta e é uma comunicação do sistema 
imune inato com o adaptativo). Então, precisa dos sinais de ativação sobrevivência e diferenciação (sendo 
que este último são as citocinas produzidas pela CD). 
 Como o linfócito sabe a citocina específica que vai produzir? 1) PRR’s 2) Citocinas de 
outras células 3) Fatores de transcrição (NFkB e STATs – CD vai ser uma resultante de uma 
série de eventos, e ao chegar no órgão linfoide secundário chega produzindo uma 
quantidade e tipo definidos de citocinas). Com isso, a depender do patógeno, vão predominar 
citocinas de diferentes tipos -> não precisa saber qual citocina é de qual. 
 
- Função primordial da CD4: produção de citocinas (aumentando a resposta inflamatória), e da CD8+ é 
matar outras células. O linfócito Th1 só produz IFN-J quando faz diapedese, chega no tecido, faz sinapse 
numa célula que apresenta o mesmo peptídeo e MHC ao qual ele foi exposto e ativado. 
 
MHC: tipo de antígeno 
B7: necessidade de resposta, magnitude, duração 
2º e 3º sinais: tipo de resposta (porque de acordo com as citocinas vai virar Th1, Th2, Th17, etc). 
 
 
¾ Linfócitos Th1 
- Quando ocorre a interação entre Th1 e macrófago, a célula CD4 começa a produzir IFN-gama (via JAK-
STAT) e há a interação direta entre duas moléculas, CD40L (ligante do linfócito) e CD40 (receptores de TNF 
– essa família ativa diretamente a via de NFkB). Assim, o macrófago fica com mais MHC, mais CD40, mais 
receptor de TNF, mais ROS e NOS, e se perduram por muito tempo podem começar a expressar moléculas 
de coestímulo (B7) também, e isso acaba virando feedback+. 
- Além dessa interação direta com o macrófago, consegue orquestrar uma resposta macrofágica em 
diferentes níveis: a CD4 Th1 produz fatores de crescimento, que vão pra medula óssea induzindo 
diferenciação de macrófagos (hematopoiese induzida). 
- Produz TNFD e LT-E. 
- Produz CCL2 (MCP1): proteína quimioatraente de macrófagos (induz quimiotaxia do macrófago pra dentro 
dos tecidos). 
- Bactérias intracelulares endossomais e extracelulares. 
 
 
¾ Linfócitos Th2 
- Mesma coisa que o Th1, mas mais voltados pra helmintos. 
- Th2 estimula efeitos tóxicos nos helmintos (produz IgE); produção e ativação de eosinófilos e mastócitos. 
- Produz IL-13 que aumenta a produção de muco (muco faz com que helmintos não consigam se prender 
no epitélio e sejam expulsos). Além disso, a IL-13 aumenta o turnover/descamação do epitélio, e o helminto 
é expulso pelo próprio movimento peristáltico (IL-4 + IL-13 aumentam a contração muscular). Isso é mais 
eficiente do que a ativação de eosinófilos, porque o acesso aonde o helminto está é mais complicado. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
¾ Linfócito Th17 
- Age no neutrófilo, falando pra ele destruir tudo. 
 
Saber como reconhece antígeno, como são ativados (órgão linfoide secundário – não pode ser ativada na 
periferia porque não tem o coestímulo). 
 
 
Questão de prova: Paciente HIV+, tempo de doença 8 anos, tem pneumonia e herpes zoster, tomou 
medicamentos. Leucograma normal sem leucocitose mas com linfopenia (no compartimento CD4). Por que 
está com leucograma normal? 
� Não há comprometimento do sistema imune inato e não está havendo ativação apropriada do 
sistema imune inato (deveria estar tendo uma grande leucocitose) 
� CD4 está sendo eliminada nos órgãos linfoides secundários e, então, a produção de CD8 se 
sobrepõe compensatoriamente. 
� Então, o comprometimento do CD4 tem um impacto sim no comprometimento do sistema imune inato 
Ö os macrófagos e neutrófilos estão mais ativados justamente quando o sistema imune adaptativo 
também está ativado 
� Sistema imune inato é eficiente pra proteger contra microrganismos (98% não são patogênicos, 
porque o sistema imune inato [depois da defesas físicas e químicas e resposta inflamatória] matam 
eles com muita facilidade). Sistema imune adaptativo auxilia os que conseguiram persistir (por isso 
a imunodeficiência no HIV é tão grave assim). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
LINFÓCITOS T REGULADORES 
São um tipo de TCD4+. 
 
- TOLERÂNCIA: capacidade que o sistema imune adaptativo tem de conviver (denota interação) com os 
antígenos que eles são capazes de reconhecer, sem desenvolver uma resposta efetora. É muito perigoso, 
pois é muito variável e não consegue discernir próprio x não-próprio. 
 
 
 
 
 
 
 
x TOLERÂNCIA CENTRAL: órgãos linfoides primários (timo e medula óssea). É uma consequência 
da seleção negativa, feita pelas CD no timo (define que os timócitos SP que acabaram de se formar 
são capazes de reconhecer antígenos próprios, mas não são ativados; é a definição de tolerância: 
os linfócitos podem interagir com diferentes antígenos e não ser ativados). 
1. Células em desenvolvimento (se o timócito for ativado, ele não é capaz de gerar resposta, vai 
morrer). 
2. É populacional (pega todos os timócitos e pergunta se eles são ativados naquele momento). 
3. No que diz respeito ao linfócito T: seleção + define restrição ao MHC próprio (100% 
autorreativo), então passa pela seleção -. (autoimunidade é diferente de autorreatividade: 
autorreatividade Ö interação com o próprio, autoimunidade Ö destruir alguma coisa quando 
há a interação) 
4. No que diz respeito ao linfócito B, é bem parecido, mas ocorre no osso. Isso gera o “escape 
de células autorreativas”, células que escapam da seleção -, precisam ser reguladas: quem 
faz isso é a tolerância periférica. 
 
 
x TOLERÂNCIA PERIFÉRICA: regular e impedir a ativação das células autorreativas que escapam 
da tolerância central (porque a seleção – não foi feita corretamente) pra que elas não sejam ativadas 
na periferia. 
1. A maior parte dos linfócitos B não é autorreativo. 
2. Se todas as células autorreativas fizerem suas funções normais (reconhecer MHC 
apresentando antígeno do patógeno), a tolerância periférica não faz nada com elas. 
3. Linfócito T diabetogênico que escapou: a tolerância periférica não vai fazer nada com o 
linfócito T a menos que ele seja ativado. Pro linfócito T que reconhece peptídeo da insulina 
ser ativado, deve-se ter inflamação (no pâncreas) -> fatores de risco pra autoimunidade: 
cronicidade. 
 
 
 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
LOCAL Órgãos linfoides primários Órgãos linfoides secundários 
CÉLULAS Células em desenvolvimento 
(timócitos SP e linfócitos B 
imaturos) 
Linfócitos adultos (B e T 
virgens, efetores e de 
memória) 
FORMA Populacional Individual 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
- Além de agir nas células autorreativas, age, também, no declínio da resposta aguda normal (mecanismos 
reguladores > mecanismos ativadores). 
 
¾ CÉLULAS REGULADORAS 
- Capaz de regular a extensão de uma resposta imune por contatodireto com outra célula, competição 
ou produção de citocinas que regulam a resposta (imunossupressoras e anti-inflamatórias). Existem 
2 especializadas em fazer só isso (ambas são geradas no timo): 
- Células T reguladoras naturais (nTregs): sai do timo pronta, por isso é chamada de natural (nunca é 
virgem). 
- Células T reguladoras induzidas (iTregs): são induzidas depois da produção dos linfócitos (virgens). 
AFINIDADE ≠ AVIDEZ: afinidade – capacidade que uma coisa tem de se ligar a outra; avidez – o quão 
essas coisas são capazes de se manterem ligadas (qual é a intensidade, especificidade da interação). 
Maior avidez Ö maior possibilidade de gerar resposta imune/determina a ativação da célula. 
 
 
(Gráfico busca medir a capacidade de fazer uma resposta autoimune) 
 
- A seleção + elimina os timócitos com avidez baixa (não são capazes de reconhecer o MHC+próprio). Do 
mesmo modo, a seleção – elimina os timócitos com avidez muito alta pelos nossos próprios antígenos. 
- O sistema imune tenta gerar linfócitos adultos de avidez intermediária (entre 3 e 7) Ö tem como função 
1. Fazer com que os linfócitos, quando interajam com MHC+peptídeo próprio, não sejam ativados (já que é 
intermediária), 2. Fazer com que seja capaz de reconhecer MHC+peptídeo de patógeno. 
� Os linfócitos, uma vez formados, são selecionados com um antígeno próprio do nosso corpo. Quando 
esse antígeno muda, a interação também muda. 
- Os linfócitos de 7 a 10 tem uma avidez muito alta, e deveriam morrer, mas ainda tem uma segunda 
chance: se a célula dendrítica estiver produzindo TGFE�(induz a diferenciação), esses timócitos TCD4+ 
SP que deveriam morrer são ativados, e viram células T reguladoras naturais. Isso faz com que as células 
autorreativas, ao invés de causarem doenças, formem um repertório de linfócitos T autorreativos que são 
capazes de suprimir a resposta imune (e não induzir). 
Alguém peidou (Bruna falou que foi ela). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
� Ex1: diabetes. Supor que o timo produz 4 linfócitos T diabetogênicos (e tem 2 CD, cada uma 
responsável por 2 linfócitos). 1 CD estava apresentando insulina pra duas, e a outra CD não estava. 
A CD que não estava apresentando não vai dar o sinal de ativação (e vão pro sangue, sendo capazes 
de causar diabetes), indo para o órgão linfoide secundário. A outra CD que estava apresentando 
insulina: ou os linfócitos vão ser ativados e vão morrer, ou eles vão ser ativados mas a CD estava 
produzindo TGF-E, e aí vão sobreviver (30 a 50% de chance). Todos os 4 são autorreativos, sendo 
ativados na periferia pelo peptídeo da insulina. 
 
� Existem sítios de manutenção de células T reguladoras (30-50% do repertório de linfócitos T) que 
reconhecem com afinidade altíssima número variado de antígenos, pra que toda vez que haja um 
evento que potencialmente possa causar uma reação autoimune, na hora em que o linfócito T 
autorreativo que está sendo ativado no órgão linfoide secundário, ao mesmo tempo a célula T 
reguladora natural vai estar lá sendo ativada, e vai competir com o linfócito autorreativo pelo MHC, 
não deixando que ele se ligue. 
 De propósito, o nosso sistema imune produz uma grande quantidade de linfócitos T ativados 
autorreativos que são linfócitos reguladores, espalhados pelo nosso corpo (quando a CD vai 
pra órgão linfoide secundário apresentar antígenos, lá há linfócitos T virgens e também 
muitos linfócitos T reguladores que também são autorreativos, e competem entre si; nesse 
contexto, a célula T reguladora tem muito mais vantagem, pois ela já está ativada; o linfócito 
T virgem demora muito: tem que receber os sinais; fazer a expansão clonal [demora uns 
cinco dias], diferenciar [CD8 – produzir grânulos citotóxicos, CD4 – citocinas]). 
 
 Na placenta há um sítio de produção de linfócitos T reguladores. Se não houver, não tem 
gestação. 
 
 
¾ DETELHANDO AS CÉLULAS T REGULADORAS 
- LINFÓCITO T REGULADOR NATURAL: é fundamental pra controlar respostas autoimunes, porque é uma 
célula necessariamente muito autorreativa (o antígeno que a ativa é próprio). 
- LINFÓCITO T REGULADOR INDUZIDO: tem especificidade desconhecida (pode reconhecer antígeno 
próprio, de bactérias, comensal, arroz, etc). Se for ativado por uma CD produtora de TGF-E na periferia vira 
uma célula T reguladora induzida, exercendo o mesmo tipo de atividade da natural (regula a resposta imune 
por competição, contato direto ou produção de citocinas inflamatórias), mas tem função diferente pois a 
especificidade é incerta. Participa de tolerância com microrganismos comensais, por exemplo; tolerância 
oral é bastante dependente dele (ácido retinoico -> parte biologicamente ativa da vit A); mecanismos de 
declínio de resposta. 
 
Ambos não fazem nada no timo nem na medula. Só atuam perifericamente. 
 
- COMO UM LINFÓCITO TCD4 VIRA CÉLULA REGULADORA? Quando é ativado por uma CD que está 
produzindo TGFE. Se o linfócito T virgem estiver no timo, vira natural (necessariamente autorreativo – 
impede resposta autoimune). Se estiver em qualquer outro lugar que não o timo, vira induzido (grande 
diferença é que o induzido tem especificidade desconhecida, participando de outros processos da tolerância 
periférica não necessariamente relacionados a autoimunidade) 
- COMO A CÉLULA REGULADORA REGULA AS RESPOSTAS? Competição, contato direto e produção 
de citocinas imunossupressoras e antiinflamatórias. O TGFE�(da CD) induz a expressão de FOXP3, um fator 
de transcrição que vai pro núcleo do célula e faz que todas as modificações ocorram pra virar um linfócito T 
regulador: (1) expressão constitutiva de CD25, que compõe a cadeia alfa do IL-2R (diferentemente dos 
linfócitos T recém-ativados, onde é expresso por uma janela de tempo curta). Com essa expressão 
constitutiva, vai proliferar bem mais rápido, e a cinética de Treg é muito mais rápida do que a do efetor, 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
depletando IL-2 do ambiente e usando IL-2 loucamente, proliferando, e as suas filhas também são T 
reguladoras que também vão expressar constitutivamente o receptor. Mesmo que a célula T efetora vire Th1 
e outra vire T reguladora, elas precisam de um terceiro sinal (IFNJ pra uma e TFGE pra outra, e ambas vão 
demorar o mesmo tempo pra diferenciar – contato direto?);;; (2) CTLA-4 (receptor) – se liga em um ligante 
que é B7, que tem uma afinidade maior do que a afinidade de CD28 (receptor da célula T efetora) a B7 (que 
dá o 2º sinal pra célula T efetora), o que bloqueia por contato direto a ligação dos linfócitos T que não tem 
CTLA-4 à CD;;; (3) produz quantidades absurdamente elevadas de TGFE, que é uma citocina 
imunossupressora (pode inibir a psoríase por exemplo Ö inibe o linfócito T e também inibe a célula epitelial 
que apresenta o mesmo peptídeo). 
� Pode causar morte celular programada também (CD1). 
 
- IPEX (SÍNDROME DE DESREGULAÇÃO IMUNE, POLIENDOCRINOPATIA E ENTEROPATIA LIGADA 
AO X): disfunção de FoxP3. As mulheres são portadoras e os homens são afetados. Sintomas semelhantes 
a APECED (Aire). Em ambos os casos o que é MUITO prejudicado é a nossa seleção negativa/ tolerância. 
Ataque das glândulas generalizadamente, imunodesrregulação (comprometimento no declínio da resposta, 
a resposta continua elevada). 
Caio entrou na sala com uma bicicleta. 
 
Se um linfócito (T ou B) autorreativo for ativado ou no timo ou na medula óssea ele morre. 
 
o SINALIZAÇÃO CELULAR QUE REGULA A TOLERÂNCIA PERIFÉRICA (ANERGIA 
PERIFÉRICA) 
- É um passo importante da tolerância periférica, e ocorre basicamente quando um linfócito recebe o primeiro 
sinal na ausência do segundo sinal (ou é inativado ou é deletado). 
x DM: nTregs também são autorreativas, mas quando ativadas, inibem a ativação de determinado 
linfócito. Existem CD imaturas nos tecidos periféricos que apresentam antígenos o tempo todo, que 
são as principais que fazem anergia periférica, mas também tem macrófagos, por exemplo, que 
apresentam antígenos via classeI e II, mas não expressam o segundo sinal. Quando um linfócito T 
virgem entrar em contato e reconhecer o primeiro sinal na ausência do segundo, vai ser deletado ou 
inativado. Na tolerância central, a seleção – deleta os linfócitos autorreativos. Contudo, existem 
alguns linfócitos autorreativos (lembrar que, do total dos autorreativos, cerca de 30% são nTregs) 
que são capazes de causar doenças, saindo do timo e indo para a periferia. Também vão precisar 
passar pela anergia periférica: precisa ter uma inflamação no pâncreas pra CD sair de lá e ir pro 
órgão linfoide secundário apresentar o antígeno. Se a pessoa for saudável: quando os linfócitos 
autorreativos entrarem em contato com as CD ou macrófagos dentro do pâncreas ou células 
pancreáticas apresentando MHCI, recebem o primeiro sinal na ausência do segundo (porque não há 
inflamação ocorrendo – caso houvesse, a CD, por ser muito sensível, expressaria as moléculas de 
B7), e sofrem anergia ou deleção (isso depende da avidez), e o fato é que nunca mais conseguirão 
fazer uma resposta imune. Na periferia, se encontrarem esse MHC+peptídeo próprio na ausência da 
inflamação, ele vai morrer também (repertório do timo Ö é autorreativo Ö vai sendo moldado de 
acordo com as experiências inflamatórias que a pessoa tem). A ideia é que haja a manutenção 
apenas dos linfócitos específicos contra antígenos de fora do nosso corpo. 
 
x TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFÓCITOS B: o linfócito TCD4+ é fundamental pra ativação do 
linfócito B; essa interação faz com que os mecanismos de tolerância que agem no linfócito T 
autorreativo ajam também no linfócito B, já que o linfócito B depende da ativação pelo TCD4+ para 
que ele consiga produzir anticorpos (então, existem bem mais mecanismos que agem nos linfócitos 
T, e que por consequência também agem nos B). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
 Anticorpos antinucleares/ANA: envolvidos com prognóstico e diagnóstico com doenças 
autoimunes – pegaram ANA naive, IgG (causam as mais variadas doenças de anticorpos – 
lúpus) e IgD (não está envolvido com doenças). Número de pessoas com IgD >>> IgG (isso 
indica que todo mundo tem linfócitos autorreativos, mas não são todas as pessoas que tem 
o linfócito autorreativo capaz de causar doença); a tolerância periférica agiu nos linfócitos B 
com IgG, e por isso que não causa doença. A tolerância periférica do linfócito B é dependente 
do linfócito T. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
ONTOGÊNESE DE LINFÓCITOS B 
“Última parte da imunologia básica”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o INTRODUÇÃO 
- A ontogênese ocorre toda na medula óssea (a única exceção disso é o linfócito T; as demais células todas 
concluem lá). 
- A diferenciação decorre da formação correta do receptor do linfócito B. Quando a célula termina o arranjo 
VDJ, precisa passar por um processo de seleção antes de sair da medula completamente pronto. 
- Não existe seleção + (porque o linfócito B não reconhece MHC, tendo anticorpo já é funcional), só há a 
seleção – (pra ver se ele não vai ser ativado com o próprio). 
- Célula tronco totipotente Ö célula pró-B inicial (onde começa o rearranjo DJ) Ö célula pró-B tardia (onde 
há o rearranjo VDJ; com VDJ completo, a cadeia pesada precisa ser testada, aparece dentro da célula e 
começa a ir pra superfície, dentro de um conjunto de proteínas que é chamado de pré-BCR) Ö célula pré-
B grande (pré-BCR na superfície) Ö estágio pré-B pequeno (recarranjo VJ da cadeia leve) Ö linfócito B 
imaturo (completou a produção do receptor, chamado de imunoglobulinas/BCR/anticorpo Ö anticorpo na 
verdade é o BCR liberado pelo linfócito B). 
Î VDJ -> Cadeia pesada anticorpo (e TCRbeta) 
Î VJ -> Cadeia leve anticorpo (e TCRalfa) 
- Primeiro anticorpo produzido pelo linfócito B é o IGM, que é utilizado para fazer a seleção -, é perigoso 
porque a produção é feita de forma totalmente aleatória. Se passar pela seleção -, se torna um 
linfócito B maduro, e expressa um novo anticorpo que é o IgD, sai da medula, e é chamado de linfócito 
B virgem. 
OBS: Junção não-produtiva: junta VDJ e não forma um gene funcional. 
 
 
o DETALHANDO 
- PRÓ-B INICIAL: os dois alelos (mãe e pai) estão envolvidos no rearranjo DJ (pra aumentar a possibilidade 
de produção do anticorpo), o primeiro que rearranjar corretamente ganha a “corrida”. 
- PRÓ-B TARDIO: marcado pelo rearranjo VDJ (se ocorreu um rearranjo DJ produtivo nos dois 
cromossomos, agora pode fazer VDJ em ambos; se não conseguiu fazer em nenhum dos dois, a célula 
morre). 
Sistema imune 
adaptativo
Celular
TCD4
TCD8
Humoral Anticorpos
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
� O linfócito B tem mais chances de sobreviver (o T tem menos Ö pode ter haver com o T reconhecer 
o MHC), embora a ordem seja a mesma, existem mais possibilidades. 
� Caso o rearranjo ocorra em um alelo, o outro sofre exclusão alélica (ele falou que tem que saber! 
Não tem que saber os motivos, mas um exemplo é pela diminuição de RAG) Î em ambos os 
cromossomos pode haver o rearranjo DJ, MAS só um cromossomo continua fazendo os processos 
de rearranjo VDJ (mesmo podendo haver em ambos), e o outro é completamente inibido. 
 Recebe alelo da mãe e alelo do pai. Mas em cada linfócito B só produz anticorpos derivados 
do alelo da mãe OU anticorpos derivados do alelo do pai (por causa da exclusão alélica). 
- PRÉ-B GRANDE: com o VDJ pronto (pró-B tardio), a proteína começa a ser expressa pela célula, e nesse 
momento é feita a primeira checagem celular da proteína. Se expressa uma cadeia leve falsa, pra formar 
estruturalmente todo o anticorpo e ver se a cadeia pesada está funcionando e é capaz de fazer parte 
do receptor (esse complexo vai ser endocitado pela célula e depois vai haver outro, com a cadeia leve real 
oficial). Quando vai pra superfície da célula, é a marcação do pré-B. Nessa fase (ou pré-B pequeno), também 
começa a fazer o rearranjo da cadeia leve: a cadeia leve tem dois loci gênicos: N e�O, e em ambos os loci 
pode ocorrer o rearranjo. Em humanos começa em N��se a célula conseguir fazer rearranjo no primeiro 
cromossomo N beleza, segue. Se não conseguir, vai tentando em níveis abaixo, tem várias chances: tem 
dois cromossomos e dentro de cada cadeia leve ainda pode fazer rearranjos. 
� Ou seja, é muito incomum um linfócito B não conseguir fazer anticorpo, visto que tem muitas 
possibilidades. 
 - CÉLULA B IMATURA: produz IgM (Igm N����
- LINFÓCITO B MADURO: IgD (e IgM, que já produzia quando imatura). 
 
o SELEÇÃO NEGATIVA DE LINFÓCITOS B 
- Os linfócitos B não diferenciam o próprio do não-próprio, eles simplesmente está ali, e se for ativado vai 
morrer. Tanto é que se, se reconhecer um vírus na medula, ele morre (vai ser ativado na seleção -) ou é 
inativado. 
- Os linfócitos B não precisam de apresentação de antígeno, podendo reconhecer qualquer fator solúvel, 
particulado, etc na medula óssea (são muito plásticos, porque a molécula do anticorpo é bastante plástica! 
Vai se moldando ao que tem que reconhecer). 
� CROSS-LINKING: quando uma molécula começa aproximar mais de um anticorpo, ocorre o 
cross-linking (ativação cruzada) Î algumas moléculas intracelulares relacionadas a um 
receptor conseguem ativar outras relacionadas ao receptor adjacente, e vice-versa. Quanto 
maior o cross-linking, maior é o sinal de ativação pra dentro da célula (sinal fraco – célula 
inativada, sinal forte – célula morre). Muito utilizado pelas células do sistema imune pra elas 
poderem ser ativadas (os próprios receptores de citocinas funcionam assim). 
 Quando há um anticorpo que reconhece uma molécula própria de baixa afinidade que não 
causa cross-linking Ö isso não leva a ativação do linfócito B. Quando isso ocorre a célula 
sobrevive, migra pra periferia e vira um linfócito B maduro clonalmente ignorante – 
GENTE EU: ele é capaz de interagir o antígeno, mas ignora completamente e não é ativado, 
vira adulto e vaipra periferia, podendo causar reconhecimento mais pra frente Ö 
sobrevivência. 
 Cross-linking pouco intenso (ativação fraca) Ö a célula é autorreativa, e isso causa ativação 
mesmo que baixa Ö ela até migra pra periferia, mas vira anérgica. 
 Cross-linking muito intenso (ativação forte) Ö quando há interação com moléculas 
multivalentes (muitos epítopos repetidos, todos esses epítopos tem que ser iguais) 
Î Edição de receptores: somente quando há interação de moléculas multivalentes com 
o linfócito B imaturo que acabou de expressar o receptor; eles tem uma chance de 
sobreviver: pode expressar RAG de novo, que vai pro núcleo e edita a cadeia leve do 
receptor (tem outras opções de recombinação) para tentar garantir mais chances de 
sobrevivência. Se conseguir eliminar a autorreatividade, sobrevive. Se não, morre. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
9 OBS1: TODO LINFÓCITO (T OU B) PRODUZ RECEPTORES IDÊNTICOS, QUE RECONHECEM A 
MESMA COISA! 
 
9 OBS2: LINFÓCITOS T SÃO MUITO PRODUZIDOS NA INFÂNCIA, E DEPOIS NÃO PRODUZ MAIS, 
PORQUE O TIMO INVOLUI. JÁ OS LINFÓCITOS B CONTINUAM SENDO PRODUZIDOS A VIDA 
INTEIRA PELA MEDULA ÓSSEA. 
 
9 OBS3: A PRODUÇÃO DO ANTICORPO É ALEATÓRIA, E AÍ PODE INTERAGIR OU NÃO COM 
AS PARADAS. 
 
 
 
o RELATO DE CASO 
- Possibilidade de sobreviver: como é somente seleção -, deve haver sinal inexistente ou quando interage e 
não gera ativação. 
- Amamentação transfere IgA, importante pra proteção das mucosas. 
- Imunodeficiência: patógenos envolvidos são patógenos que tem semelhança. 
- Deficiência de linfócitos B pode ser intrínseca (de B) ou extrínseca (de T, e isso impacta em B já que tem 
os mesmos mecanismos de tolerância). 
- Síndrome de Bruton: deficiência de Btk (bruton tirosina quinase). Ligada ao X (mulheres portadoras e 
homens afetados). 
- Apêndices -> contém linfócitos B -> então, diminui de tamanho nessa doença 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS B 
 
o INTRODUÇÃO 
- Assim que os linfócitos B são produzidos na medula óssea. A diferenciação do progenitor (pró-B) até a 
formação do B maduro, depende do rearranjo dos segmentos gênicos que codificam pras imunoglobulinas 
(VJ e VDJ) e da seleção -. A célula B madura é chamada de B virgem. 
- A célula que sai da medula óssea faz o mesmo percurso dos linfócitos T: migram pelo sangue, atingem a 
linfa e entram nela através dos órgãos linfoides secundários (encontra as HEV, que tem características de 
endotélio ativado, fazem migração transendotelial, entram no órgão linfoide secundário. Dentro desse órgão: 
1- não encontram o antígeno, seguem o caminho da linfa. 2- encontram o antígeno e são ativados). 
- Os linfócitos T reconhecem MHC + peptídeo. Os peptídeos reconhecidos no linfócito T são sempre 
intracelulares (citoplasmáticos ou vesiculares); podem ser oriundos da superfície da célula, pois vai haver 
fagocitose, e vai estar dentro da célula. 
- Linfócito B não depende de APC. Reconhece antígenos na sua forma nativa + natural (antígenos não-
processados). Proteína tem estruturas primária, secundária, terciária, quaternária. Imaginar essa proteína 
na superfície de um vírus; não adianta ter contra estrutura primária, secundária, etc; tem que ter anticorpo 
contra a estrutura terciária. 
Os variados antígenos que o anticorpo pode reconhecer podem ser: 
 
x T-DEPENDENTES (TIMO-DEPENDENTES): que são antígenos que para conseguir ativar o linfócito 
B, precisam da ajuda de linfócitos T: são os antígenos proteicos. 
 
x T-INDEPENDENTES (INDEPENDEM DA AJUDA DE LINFÓCITOS T): antígenos lipídicos ou 
polissacarídicos ou ácidos nucleicos. Metais, látex. 
 
 
o T-DEPENDENTES 
- Linfócito B virgem (pode ser o que não reconheceu nada, pode ser o B maduro clonalmente ignorante, ou 
o que sofreu edição de receptores e sobreviveu) tem IgM e IgD fica circulando nos órgãos linfáticos. Se 
entrar em contato com o antígeno, vai ser ativado. Para completar a ativação, precisa entrar em contato com 
o linfócito T auxiliar (TCD4+), que fornece o 2º e o 3º sinal, e começa a expansão clonal. Depois, ocorre a 
diferenciação, chamada de reação germinativa. 
- A interação T-B é fundamental no sistema imune. Linfócitos cognatos são linfócitos que reconhecem o 
mesmo antígeno. A nossa resposta imune contra determinado antígeno é policlonal. Para um linfócito T 
interagir com um B, os dois linfócitos precisam reconhecer um mesmo antígeno, e os linfócitos T e B tem 
que se encontrar tanto temporalmente quanto espacialmente (normalmente no mesmo órgão linfoide 
secundário). 
� A proteína tem dois epítopos, um pra linfócito T e um pro B. A questão é: como eles se encontram? 
- Existe o primeiro sinal, quando o linfócito B reconhece um vírus, por exemplo. O vírus chega em um órgão 
linfoide secundário, e o linfócito B reconhece. A primeira coisa que ocorre é a endocitose do complexo 
antígeno+anticorpo, e isso é uma fagocitose, mas ele só consegue fagocitar quando recebe o primeiro sinal, 
só sendo capaz de apresentar antígenos via MHC de classe II nesse momento (isso tudo ocorre no órgão 
linfoide secundário), e o linfócito B pode continuar no órgão linfoide secundário (se encontrar um linfócito 
TCD4+ ativado ali) ou seguir o caminho sangue-linfa só que agora com o MHC+peptídeo do vírus. Isso é a 
“isca”: quando encontrar um linfócito T cognato (necessariamente TCD4+ e já tem que estar ativado), as 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
duas células vão interagir, e a CD4+ auxilia o linfócito B, dando o 2º sinal (CD40L/CD154 – só é expressa 
por linfócitos T ativados) e o 3º sinal (citocinas). Com isso, pode produzir maior quantidade de anticorpos. A 
especificidade do receptor nunca muda. 
- A maior parte das vacinas que tomamos busca ter produção muito grande de anticorpos contra antígenos. 
Quando é uma proteína, é fácil; quando não é proteína, é muito mais complicado gerar resposta por antígeno 
T-dependente. O antígeno T-dependente gera memória imune. Ex: vacina de Haemophilus influenza tipo b: 
caso tivesse só açúcar, haveria uma resposta T-independente, que seria muito baixa. Então, pra 
potencializar a produção de anticorpos por mais tempo pelos linfócitos B, tentaram achar um jeito de que o 
linfócito TCD4+ potencializasse a ação dele: então, fizeram um antígeno artificial, com cápsula 
polissacarídica (antígeno T independente) do Haemophilus + proteína altamente imunogênica (do tétano); 
existem alguns linfócitos B virgens que podem reconhecer o açúcar, tudo é endocitado, quebrado em 
pedaços, e o que vai ser apresentado no MHCII vai ser o peptídeo. O linfócito TCD4+ reconhece o peptídeo, 
e o linfócito B recebe o 2º e o 3º sinais, e vai produzir anticorpos contra os polissacarídeos da cápsula pelo 
resto da vida. 
Interação T/B tem algumas questões envolvidas com a organização do órgão linfoide secundário: 
� Folículos linfoides 
 Primário (sem centro germinativo) 
 Secundário (início do centro germinativo – local 
onde ocorre a reação germinativa; a partir dele, 
amadurece pro centro germinativo totalmente formado). 
 
� Zona marginal: entre folículos linfoides e área 
paracortical 
 
� Área folicular/paracortical: linfócitos T 
 
� Área medular: plasmócitos, macrófagos. 
 
- A linfa entra pelos vasos linfáticos aferentes e sai pelos eferentes; quando a linfa – que vem de inflamações, 
com patógenos degradados, não-degradados, diversos tipos celulares – entra, ela entra em contato primeiro 
nos folículos linfoides com o linfócito B, o linfócito B precisa rapidamente entrar em contato com os antígenos 
(e receber o 1º sinal), pois quanto mais rápido, maior é a chance de encontrar com um antígeno não-
degradado, nativo, porque se a linfa continuar os antígenos serão modificados por outras células (fagocitose, 
ROS, proteólise, oxidações). Os órgãos linfoides secundários são organizados de modo que o linfócito B 
tenha um contato o mais rápido possívelcom os antígenos. 
� Pro linfócito T, isso não é importante, pois o antígeno dele está na CD (white privillege) que passa 
direto e vai pra área folicular. O linfócito T diferencia e prolifera e, se for TCD4+, vira efetora auxiliar. 
- Quando os linfócitos B (precisa procurar o cognato) e T (vai pro sangue) recebem a ativação, precisam sair 
do órgão linfoide secundário, voltam pra circulação linfática e depois vão pro sangue. MAS antes de saírem, 
vão pra zona marginal – atraídos por quimiocinas – e ali ocorre a interação T-B. Se o linfócito B for na zona 
marginal e não encontrar um T, sai do órgão, vai pra outro, fica na zona marginal, se não encontrar de novo 
faz a mesma coisa. O fato é que na zona marginal o linfócito T dá para o B o 2º e o 3º sinais. 
� O mais importante das duas zonas não são as zonas em si, é a margem. 
� Ex: infecção abaixo do joelho: linfonodo poplíteo e inguinal. Nem sempre ocorre no primeiro linfonodo 
adjacente ao local. 
- O que o segundo sinal (CD40L) faz? O coestímulo na CD é um grande sensor de inflamação. No CD40L, 
é uma grande retransmissão: só é expresso em linfócitos T ativados (que só são ativados se receberem o 
coestímulo da CD). 
� Revisando: CD-TCD4+ -> TCD4+ expressa CD40L, que se liga no CD40 (receptor) no linfócito B. E 
o nível de CD40L depende do nível que a CD passou pro linfócito T. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
 CD40L/CD40: gera produção de citocinas inflamatórias, aderência celular, sobrevivência, 
COX2 e prostaglandinas. O mais importante é que ocorre a ativação da via do NFNB (o 
CD40 é da família dos receptores de TNF), que regula a expressão do gene da enzima 
AID (deaminase de citocinas induzida por ativação). AID só é expressa em linfócitos B 
durante uma ativação por antígeno T-dependente. AID remove amina das citosinas, e quando 
as citosinas perdem a amina, viram uracila (que estão no RNA), isso gera basicamente a 
reação germinativa/diferenciação: maturação de afinidade e mudança de classe. 
 
 AID começa a ser expressa na expansão clonal, promovendo a hipermutação somática. 
Ocorre principalmente nas regiões variáveis/de complementaridade dos anticorpos 
(cadeia pesada e leve), que é a região do anticorpo que se liga ao antígeno. Essa 
hipermutação ocorre toda vez que um linfócito B é ativado: toda vez que entramos em contato 
com um mesmo antígeno, os linfócitos B vão acumulando mutações nessas regiões de 
complementaridade. A AID só consegue interagir com o DNA se estiver simples fita (quando 
ele tá replicando ou quando ele tá transcrevendo - bolhas), e no anticorpo a região que produz 
anticorpo está permanentemente transcrevendo: há a clássica bolha de transcrição, a AID 
reconhece, vai pegando aleatoriamente as citosinas e converte em uracilas. Quando o 
sistema de reparo nota a uracila no DNA, vai retirá-la; com isso, ficam quebras no DNA, que 
precisam ser rapidamente consertadas (e isso pode ocorrer de diversas formas: DNA 
Polimerase; sistemas de reparo que por complementaridade coloca a citosina de volta no 
lugar; DNA Ligase). Quando há atuação da DNA Polimerase ou da DNA Ligase, ocorre a 
hipermutação somática. A expansão clonal não gera “clones” porque em cada linfócito B 
pode ter ocorrido alguma coisa (DNA Polimerase, DNA Ligase, sistema de reparo, etc). Os 
linfócitos que sofreram a mutação na região complementar podem ter alteração da região que 
interage com o antígeno, e isso pode gerar modificações no formato do anticorpo. 
ª Ex: linfócito B com afinidade pelo antígeno igual a 1. Após a expansão clonal, supor 
linfócitos diferentes: em um linfócito, não houve mutação, e manteve a afinidade 1; 
em outro, zoou tudo e fez regiões de complementaridade totalmente diferentes, 
mudando a especificidade do anticorpo pra outra coisa qualquer, a afinidade foi 0. 
Outro também modificou bastante, mas aumentou a afinidade dele pelo antígeno e foi 
10. Outro 100 e outro 1000. É tudo aleatório, e estamos falando de milhões de células. 
 
ª No centro germinativo, existem células foliculares dendríticas, que são as que 
direcionam a formação do centro germinativo. Essa célula, de origem mesenquimal, 
tem a capacidade de pegar antígenos na sua forma natural, sem modificações, 
prendê-los (em PRR’s na sua própria superfície) dentro do folículo linfoide, deixando 
ele disponível pros linfócitos B reconhecerem o antígeno (icossomos – acúmulo de 
antígenos). Por que é importante que a CFD prenda o antígeno no folículo 
linfoide? Porque durante a expansão clonal, os linfócitos B precisam interagir com o 
antígeno pra continuar proliferando (quanto mais interagir com o antígeno, mais vão 
proliferar). Ocorre a inflamação, o linfócito B reconhece o antígeno na CFD, vai pra 
zona marginal, interage com T, recebe o 2º e o 3º sinais, volta pro folículo linfoide e 
procura de novo a CFD, e reconhece o 1º de novo e está apto a proliferar (precisa de 
manutenção do estímulo contínua). 
 
ª As células com afinidade aleatória vão competir pelo antígeno presente na célula 
folicular dendrítica: os com afinidade baixa morrem; as com afinidade mais alta vão 
ganhar a competição não só pela afinidade com o antígeno, mas porque vão começar 
a tomar conta dos nutrientes e oxigênio, e as com menor afinidade vão gradativamente 
morrendo. E aí vem o conceito de maturação de afinidade: a afinidade do linfócito B 
ativado é menor do que a afinidade do linfócito B produtor de anticorpo (memória) que 
vai ser produzido a partir dele (a afinidade vai ser sempre maior no final do que no 
início da resposta), é uma seleção do linfócito mais competente, a especificidade 
nunca muda. A função efetora/eficiência aumenta bastante. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
 Durante a reação germinativa, ocorre a maturação de afinidade e mudança de classe. 
 Deficiência de CD40 Ö não consegue produzir anticorpos com afinidade, não consegue fazer 
mudança de afinidade, vai acumulando anticorpo no plasma. 
 Nível de ativação Ö vai depender da quantidade de coestímulo (muito CD40L -> por mais 
tempo vai continuar acontecendo). É a mesma coisa do linfócito T. 
 
¾ REVISÃO: linfócito B precisa de 3 sinais (ativação, sobrevivência, diferenciação), recebendo-os em 
momentos diferentes de acordo com a natureza do antígeno (T-dependente ou T-independente). O 
linfócito B internaliza o complexo antígeno-anticorpo e apresenta sob o contexto de MHC classe II, e 
é assim que consegue interagir com o linfócito T cognato que consegue reconhecer o mesmo 
antígeno. É necessário que ocorra uma resposta coordenada entre os linfócitos T e B (ambas são 
ativadas por um mesmo processo). Um linfócito T tem que ativar um linfócito B com a mesma 
especificidade (o linfócito B internaliza o complexo antígeno-anticorpo, usa um peptídeo do antígeno 
e apresenta no contexto de MHC II, e isso serve como isca pra procurar o linfócito T que pode 
reconhecer o mesmo antígeno). Com isso, há uma coordenação de resposta: na teoria, ambas as 
células foram ativadas em um mesmo processo. A CD dá um tipo de informação pro linfócito T que 
é dependente do contexto; a ativação primária do linfócito B não vem de um contexto (quando 
reconhece um antígeno, ele ainda não sabe exatamente o que está acontecendo, só sabe que o 
antígeno ativa ele, não sabe nível nem tipo de inflamação), quem dá pra ele as outras informações 
é o linfócito T, que recebeu essa informação da CD (início da resposta T-dependente). Quando o 
linfócito B termina de receber os sinais, realiza a reação germinativa, sai da zona marginal e vai pro 
folículo linfoide, interagindo com a célula folicular dendrítica e gerando o centro germinativo. Ali, 
ocorrem: expansão clonal (e durante ela a hipermutação somática; a hipermutação somática é 
resultante de mutação em AID, que induz mutações principalmente nas regiões que codificam pra 
anticorpos. Por meio dela ocorrem: maturação de afinidade [clone com afinidade maior que a do 
linfócito inicial que reconheceu o antígenoprimariamente; então esses clones com maior afinidade 
vão se ligar mais aos antígenos nas células dendríticas foliculares] e a mudança de classe [veremos 
hoje rs]). 
(Se, durante a hipermutação somática, perder afinidade, a célula morre) 
 
 
 
 
 
 
 
o RESPOSTA CONTRA ANTÍGENOS T-INDEPENDENTES 
- Não ocorre reação germinativa, porque a expressão de AID depende do auxílio de linfócito T. Não há 
hipermutação somática, nem maturação de afinidade e nem mudança de classe e não se gera memória. O 
sinal que o linfócito B reconhece é só o primeiro (já que não tem linfócito T nesse caso). Existem dois tipos: 
� T independentes 1 (TI-1): ativam a proliferação do linfócito B (são mitógenos – tem expansão, sem 
formação do centro germinativo/sem reação germinativa). Reconhecem por um outro receptor, que 
não é o anticorpo. Exemplos: LPS (age em Toll-4), DNA bacteriano. Ativam a proliferação do linfócito 
B de maneira policlonal (independe de especificidade – pode ser com literalmente qualquer coisa: 
náilon, ferro, fios, etc). A especificidade e a afinidade não muda; a classe de anticorpo produzida 
também não muda; o linfócito B virgem só pode produzir IgM e IgD. 
 Usados como adjuvantes em vacinas (porque induzem a proliferação inespecífica dos 
linfócitos B, aumenta a resposta, diminui o tempo necessário pra gerar anticorpo). 
 Também ativa NFNB, porém mais fracamente que CD40L. 
 Concentração de TI-1 muito baixa Î gera resposta monoclonal, de linfócitos específicos. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
� T independentes 2 (TI-2): não ativa o linfócito B por características intrínsecas (via Toll ou outros 
receptores inflamatórias); induz a resposta específica/monoclonal (apenas pelo reconhecimento via 
anticorpo). Ativam o linfócito B pois possuem estruturas em repetição (multivalente Ö antígenos 
grandes com vários fragmentos que são reconhecidos por vários anticorpos Ö cross-linking). Quando 
ocorre em linfócito B imaturo, morre. Quando ocorre durante a ativação de um B virgem adulto, ele 
é ativado, pois é um 1º sinal tão forte que se sobrepõe à necessidade do 2º e 3º sinais. 
 Fundamental em respostas contra açúcares e lipídios. 
 Não gera memória, por isso não perdura por muito tempo, é uma resposta limitada, mas em 
crianças pequenas isso é relevante (por isso existem vacinas polissacarídicas). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
MUDANÇA DE CLASSE DE 
IMUNOGLOBULINAS 
 
o INTRODUÇÃO 
- Linfócitos B virgens produzem IgM e IgD (são subtipos do anticorpo). Um linfócito B produzia anticorpos 
sempre com a mesma especificidade (definida pelo VDJ e pelo VJ). Todos os anticorpos tem 2 cadeias leves 
e 2 cadeias pesadas. Falaremos sobre a porção constante do anticorpo, que é o que muda de 
imunoglobulina pra imunoglobulina, dando a sua função. 
- Mudança de classe é quando o linfócito B se torna ativado, podendo produzir IgM, IgA, IgE OU IgG 
(só um dos 4). Alguns anticorpos tem subtipos (IgG tem 4, por exemplo); a porção constante da cadeia 
pesada tem nomes específicos. Pra uma célula produzir IgM, precisa que o lócus gênico esteja organizado 
com VDJ-P (fazer a letra grega depois). 
- Por que no linfócito B virgem só são produzidos os anticorpos IgM e IgD? Porque o gene P e o gene 
G estão adjacentes ao VDJ (então, quando transcreve VDJ, transcreve junto os genes mi e delta, formando 
sempre um RNA policistrônico com as duas possibilidades, e a maquinaria de splicing determina se vai ser 
IgM ou IgD), O RNA policistrônico é um RNA ainda imaturo que pode sofrer splicing e gerar um RNAm que 
pode ser traduzido. O splicing pode ser feito de forma direta (só se tira os íntrons) ou alternativo (quando há 
um RNAm policistrônico e se escolhe o pedaço, incluindo VDJ, que vai usar pra fazer o RNAm maduro). O 
splicing é definido aleatoriamente e de acordo com a necessidade energética da célula. Normalmente, se 
faz mais o direto do que o alternativo (menos gasto de energia), por isso que tem mais IgM do que IgD (se 
faz mais splicing direto do que alternativo), mas o fato é que ambos são produzidos por linfócitos B virgens. 
� Depois que a célula é ativada, o gene P e o G são substituídos por algum outro: D, por exemplo, e 
isso que é a mudança de classe. Só vai produzir um anticorpo (se mudar pra IgM, não sai ninguém; 
se mudar pra algum dos outros, saem os dois e vai ser substituído por um dos outros). 
 
� IgA forma dímeros e IgM forma pentâmeros. 
 
 
o COMO A MUDANÇA DE CLASSE COMEÇA? (INDEPENDE DE RAG E DEPENDE DE AID) 
 - A hipermutação somática define a maturação da afinidade e a mudança de classe. O VDJ é recombinado, 
a porção variável não muda na mesma célula (o VDJ é sempre o mesmo, a especificidade é a mesma, o 
que muda é o tipo de anticorpo). A célula imatura só produz IgM e IgD (produção constitutiva). A bolha de 
transcrição está acontecendo o tempo todo (por isso na hipermutação somática tem muita mutação na região 
variável; também vai haver muitas inserções de U na região constante, porque estão no mesmo lugar, daí 
exatamente que vem a mudança de classe), as citosinas ficam disponíveis pra AID reconhecer e transformar 
em uracila, quando isso ocorre o sistema de reparo é ativado e remove as uracilas, formando as quebras no 
DNA (que podem ser reparadas de diversas formas: DNA Ligase; DNA Polimerase; dentre outras). O sistema 
de reparo precisa identificar qual fita é qual; a quebra dupla na dupla fita de DNA é o que propicia a mudança 
de classe. O sistema de reparo (Artemis, por exemplo) começa a andar pela fita tentando encontrar regiões 
complementares, ao encontrar, identifica as pontas, faz a ligação (produzindo nucleotídeo certo, errado, ou 
seja, fazendo ou não a mutação) e isso gera uma mutação (ainda sem mudança de classe). 
� A questão é que, antes de cada um dos genes que codificam para as porções constantes da 
imunoglobulina, existem as sequências S, que são palíndromos, ou seja, sequências 
complementares entre si. Pode haver complementariedade entre sequências S diferentes (de 
qualquer uma das outras porções constantes das outras imunoglobulinas); aí, as proteínas do 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
sistema de reparo aproximam as duas regiões de sequências S, liga o DNA, tudo no meio é 
eliminado, e agora há o DNA na sequência VDJ do lado do gene específico (mi, delta, alfa, etc) e 
agora o anticorpo está pronto para ser produzido. 
 
 
 
 
� Por isso é comum haver mudança de classe de IgM pra outra coisa que não IgD: não há 
sequências S antes de IgD (por isso não são produzidos anticorpos IgD contra patógenos; só há IgD 
na superfície de linfócitos B virgens). 
 
� Só há essa troca de IgM pra outra porque, quando há o pareamento das duas regiões S, há a 
perda do gene do IgM do DNA, e há o VDJ adjacente a outra porção constante de outra 
imunoglobulina. 
 
� Então, para que ocorra mudança de classe, o gene da porção constante da cadeia pesada que 
vai ser pareada também precisa estar cortado. Como a célula sabe se tem que fazer a mudança 
de classe ou se manter pra IgM? 
 
 Na resposta T independente, não tem linfócito T, não tem AID, não tem hipermutação 
somática, a célula continua produzindo IgM e IgD. 
 
 Na resposta T dependente, o linfócito dá o 2º e o 3º sinal, e a a AID induz mutações apenas 
nas regiões que estão sendo transcritas (IgM e IgD) e em uma outra região constante 
qualquer, que também tem de estar sendo transcrita. O que define qual vai ser a porção 
constante transcrita na reação germinativa do linfócito B? O terceiro sinal (vindo do 
linfócito T – IFN-J� por exemplo). As citocinas produzidas pelos linfócitos T agem 
estimulando a transcrição da cadeia pesada, por via Jak-STAT (IgM e IgD já tem a transcrição 
constante, então não precisam de citocinas; as citocinas vão agir estimulando ou inibindo a 
transcrição de subtipos diferentes de anticorpos, e aí AID tem acesso às citosinas, 
adicionando mutações,com isso o sistema de reparo fica direcionado pra procurar 
complementariedade, se a região for pareável com a região S do gene P, ocorre mudança de 
classe). 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
 Ao final do processo, gera-se um linfócito B com IgM (muito difícil de acontecer kkk), IgA, IgG 
OU IgE, com afinidade bem maior. O gene G é eliminado, se mudar pra IgM continua 
produzindo IgD, mas em quantidades bem pequenas. 
 
 A mudança de classe pode não ocorrer, pois o sistema de reparo pode simplesmente colocar 
as bases corretas, por exemplo; por isso, geralmente é um processo não tão veloz. 
 
 Normalmente, a resposta de IgM é preponderante nos primeiros 5 dias, mas nesse tempo 
ainda não ocorreu mudança de classe (poucos linfócitos T, poucas citocinas). Quando surge 
anticorpos de classes diferentes, aí sim se começa a produzir mais até atingir um platô. 
 
 
o FUNÇÕES DOS ANTICORPOS 
- Neutralização: capacidade do anticorpo reconhecer e neutralizar/inativar partículas, vão recobrir um vírus 
por exemplo em todas as porções reconhecidas pelo receptor e a célula não será capaz de ser infectada. O 
fígado e o baço irão destruir isso. Outro exemplo é nas vacinas: na tríplice bacteriana, se usa as toxinas 
bacterianas. 
� IgG e IgA 
- Opsonização: capacidade que um anticorpo tem de promover a fagocitose. Na superfície dos fagócitos, 
existem receptores FcR (da porção constante dos anticorpos), podendo endocitar os patógenos. 
- Ativação do complemento: alguns anticorpos podem ativar a via clássica do complemento (IgM é o mais 
capaz; IgG também faz). 
- ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos): sensibilização de células NK e de 
mastócitos; quando uma célula mata outra célula de forma dependente de anticorpos. Célula NK, mastócitos, 
neutrófilos reconhecem o anticorpo por FcR, degranula e mata a outra célula. Importante pra tumores. 
 
 
o ONDE OS ANTICORPOS ESTÃO LOCALIZADOS? 
 
x Pro linfócito T efetuar a resposta, ele precisa estar no local (não fica o tempo todo produzindo 
citocinas), fazer a sinapse e efetuar a resposta. O linfócito B, tendo virado plasmócito, não precisa 
de mais nada, fica o resto da vida produzindo anticorpo o tempo inteiro (com ou sem estímulo). Os 
plasmócitos ficam ou na medula óssea (IgM, IgG, IgE) ou nas mucosas (IgA). Ou seja, o linfócito B 
age “à distância” ficando nos dois sítios e liberando anticorpos o tempo inteiro. 
 
 
x Só passa imunidade da mãe pro filho por anticorpos contra antígenos T dependentes. 
 Se a mãe for mobilizada por antígenos com açúcar (exemplo: pneumococo), não passa os 
anticorpos pro filho. 
 O sistema ABO não tem problema, porque os anticorpos envolvidos são IgM’s (os antígenos 
são açúcares - é T independente, e o IgM não passa na placenta, então não tem problema a 
mãe ter um tipo sanguíneo diferente do filho). 
 O sistema Rh tem problema, porque é uma proteína, então são antígenos T dependentes e 
os anticorpos passam Ö eritroblastose fetal. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
o TIPOS DE IMUNOGLOBULINA 
 
Î IgA 
- IgA é a imunoglobulina das mucosas (principalmente no muco – protege as células das toxinas bacterianas, 
antes de alcançar o epitélio) e é produzida também pelas glândulas exócrinas, protegendo mucosas, estratos 
da pele. É o principal anticorpo que nos protege do que está do lado de fora. É transferida da mãe para a 
criança pela amamentação. 
� É reconhecido pelo receptor de imunoglobulina multimérica. 
 
 
Î IgG 
- IgG é a mais abundante no sangue. Precisa de mais IgG do que IgM pra ativar o complemento. 
 
Î IgM 
- Também está no sangue. 
 
Î IgE 
- IgE na superfície dos epitélios (e pele), fica no tecido epitelial (entre as células epiteliais ou nas lâminas 
própria e basal). É a imunoglobulina da alergia. 
 
Já é 12:00. 
 
- QUESTÃO DE PROVA (TODO MUNDO PRESTANDO ATENÇÃO? Não, tô com fome.): Qual a porção 
do anticorpo que dá a sua função? É a porção constante (que dá ao anticorpo a capacidade de opsonizar, 
etc); lembrar que a porção variável está mais relacionada a especificidade. Algumas funções são 
dependentes de FcR (opsonização e ADCC). 
 
 
o CASOS CLÍNICOS: 
Caso clínico 1: A presença de anticorpo contra patógeno garante que você está infectado pelo 
patógeno? Não, pois pode ser um anticorpo de memória (sífilis terciária). Não pode transmitir, porque é a 
sífilis primária que está associada com transmissão (não tivemos isso em micro ainda, boiei). 
� IgG+: teve contato com a bactéria anteriormente, mas não significa que está com infecção ativa. 
� Se o paciente tivesse sido reinfectado, seria IgM positivo (e isso indica infecção recente Ö porque 
toda vez que a pessoa é infectada, novos linfócitos B virgens são ativados). 
� IgM + outra imunoglobulina: infecção recente também. 
� Outra Ig: olhar outros exames. 
 
 
Caso clínico 2: indivíduo não pode produzir centros germinativos (síndrome hiper-IgM -> não faz reação 
germinativa e IgM está bem acima, pois qualquer coisa era ativação do linfócito B T-independente) -> pode 
ser por muitas coisas: deficiência de AID, deficiência de CD40, deficiência de CD40L, deficiência de MHCII. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
AULA DE REVISÃO DO BLOCO 2 
 
- Início da resposta inflamatória (PAMPS ou DAMPS) -> ativam PRR’s presentes nas células inatas 
(macrófagos, granulócitos, CD) -> produzem citocinas que vão ativar o endotélio, e aí a resposta inflamatória 
tecidual está completa; pode ser suficiente pra eliminar PAMP ou DAMP, mas caso a resposta persista, o 
ciclo continua. No caso do dano ser persistente, PAMP e DAMP ativam o endotélio. 
� Dessas células, a principal é a CD – recebe estímulo dos PAMPS e DAMPS e das próprias citocinas 
produzidas (de forma autócrina ou parácrina). Com isso, a CD se torna madura: no tecido, ela é 
imatura (alta capacidade endocítica e baixa capacidade de apresentação). Quando ativada, sai pela 
linfa e vai até o órgão linfoide secundário, que pode ser um linfonodo, um baço ou MALT (essa 
migração pela linfa depende da resposta inflamatória tecidual -> porque o endotélio se torna 
permeável), tudo da linfa vai ao órgão linfoide secundário. 
- O órgão linfoide secundário tem uma região folicular, de linfócitos B, e uma região parafolicular, com 
linfócitos T, e a medula, com células variadas. A CD, no órgão linfoide secundário, fica toda espalhada na 
região parafolicular, fazendo a apresentação de antígeno (ela é um APC profissional porque 1) quando 
ativada ela migra para os órgãos linfoides 2) quando ativada ela expressa B7.1 e B7.2 constitutivamente). A 
apresentação de antígeno é a forma que linfócitos T reconhecem antígeno, então a apresentação pela CD 
é o primeiro passo da comunicação entre imunidade inata e imunidade adaptativa. 
- Existem 2 vias de apresentação de antígenos: MHC classe I – apresentam proteínas citoplasmáticas; 
qualquer coisa no citoplasma da célula em qualquer momento, um exemplo são os vírus, pois mesmo que 
endocitados a resposta mais eficiente sempre vai ser por MHC classe I; a ausência de MHC I [ex: deficiência 
de TAP] torna a pessoa muito suscetível a infecções virais – e MHC classe II – apresentam proteínas 
exógenas ou endocitadas; qualquer coisa em uma vesícula em qualquer momento; a ausência de MHC II 
torna a pessoa mais suscetível a patógenos extracelulares e a patógenos vesiculares – (esse lócus gênico 
é muito variável entre as pessoas [polimorfismo -> cada pessoa tem praticamente moléculas de MHC 
específicas]). Cada célula nucleada expressa 6 MHCI e cada fagócito expressa 6 MHCII (e também MHCI, 
já que são nucleados); isso dá pra cada pessoa uma individualidade, e isso determina na seleção+ como os 
linfócitos T de cada um vão ser (ex: Shigella passa pela célula por transcitose e chega na membrana basal 
e depois infecta a célula pela região basolateral). Vai ocorrer a apresentação de antígeno (citoplasmáticas 
e endocitadas) ao receptor dolinfócito T. A única coisa importante em relação a isso são os correceptores 
(MHC I -> reconhecida pelo correceptor CD8, MHC II -> reconhecida pelo correceptor CD4). A célula CD8 é 
citotóxica (mecanismos inflamatórios de uma célula qualquer não funcionam com coisas que estão no 
citoplasma; por isso que MHCI reconhece CD8, pra que a célula citotóxica mate a célula). Agora, uma célula 
infectada por uma coisa que está dentro do endossoma, pode fazer várias coisas pra matar o que ele está 
dentro (tanto do ponto de vista inflamatória quanto adaptativo), e aí a TCD4+ potencializa ao máximo a sua 
ação para matar os patógenos. A sinapse imunológica é importante porque um linfócito T só faz alguma 
coisa na vida se ele fizer sinapse imunológica com outra célula, pois a sinapse precisa da interação do TCR 
com o MHC. Quando o linfócito T reconhece o antígeno+MHC, a sinapse que era fraca se torna forte, 
podendo durar até 1 semana. Só nesses momentos em que reconhece o antígeno (e estabelece uma 
sinapse imunológica) é que ele vai fazer alguma coisa durante a vida dele (ontogênese, etc). 
- Os receptores de linfócitos são 2: TCR (reconhecem proteínas) e anticorpo (reconhecem proteínas e outras 
coisas). Ambos são muito específicos e muito variados, deixa nós prontos pra entrar em contato com 
qualquer coisa ao longo da vida (o sistema inato seria o basal seria um carro que compramos sem nada, e 
o sistema adaptativo seria o que colocamos de opcional). Precisa-se entender o porquê: porque a produção 
dos receptores dos linfócitos é absolutamente aleatória, e através de recombinação gênica (a parte variável 
é codificada por 3 éxons; cadeia pesada e beta -> VDJ; cadeia leve e alfa -> VJ). A grande questão para 
que haja a variabilidade é que os éxons não estejam presentes no DNA somático, inclusive nos linfócitos. 
Pra que ambos os genes (VDJ e VJ) fossem formados, a evolução nos deu Vn Dn Jn (número n de cada), 
que estão organizados em segmentos gênicos. Daí, na hora da célula virar um linfócito, essa célula expressa 
2 proteínas, que são proteínas que fazem a recombinação: RAG-1 e RAG-2, que não reconhecem os 
segmentos gênicos mas sim reconhecem as RSS, e fazem a recombinação, que é aleatória (e ocorre 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
cineticamente -> há variados estágios de desenvolvimento, em que as células vão fazendo a recombinação), 
e a forma em que os segmentos VDJ são sendo “cortados e colados” é que assegura a variabilidade 
(variabilidade combinatória 1 [V, D, J], variabilidade combinatória 2 [variabilidade de combinação entre as 
cadeias do anticorpo com a formação dos CDR’s], variabilidade juncional [a inserção de nucleotídeos P e N 
entre um VDJ e outro na cadeia pesada/beta e entre um VJ e outro na cadeia leve/alfa), garantindo ao 
sistema imune a capacidade de se adaptar às mais variadas situações. O linfócito T DP e o linfócito SP e o 
linfócito B imaturo tem a especificidade e a aleatoriedade, do ponto de vista evolutivo é bom mas do ponto 
de vista individual é péssimo, porque podem reconhecer qualquer coisa que existe inclusive nós mesmos (e 
isso é perigoso pro nosso organismo, pois não se sabe o que a célula reconhece no organismo), então antes 
de saírem do órgão linfoide primário ambas passam pelo processo de seleção. 
- A seleção tem dois objetivos: formar linfócitos funcionais e formar linfócitos tolerantes ao próprio. Por que 
a seleção de linfócitos B é diferente da seleção de linfócitos T? Por causa da apresentação de antígenos 
(linfócitos T só reconhecem peptídeos no contexto de MHC (o antígeno foi bastante degradado), enquanto 
linfócitos B só reconhecem antígenos na forma nativa ou natural (não precisa que o antígeno seja 
degradado). Como o linfócito T reconhece duas coisas (p + MHC) ele sofre duas seleções, uma pra 
reconhecer e outra pra não ser ativado; como o linfócito B reconhece uma coisa (antígeno natural) ele sofre 
uma seleção, não podendo ser ativado. A seleção – gera tolerância. A seleção + tem restrição ao MHC (todo 
mundo tem VDJ então todo mundo tem a mesma capacidade de formar os receptores; o que diferencia o 
sistema imune de cada um é o MHC, que é polimórfico e gera repertório de MHC restrito ao repertório de 
cada um, porque na seleção + só sobrevivem os linfócitos T capazes de reconhecer o MHC, e o linfócito T 
ativa o B lá na frente, então tudo isso é delimitado pelo polimorfismo: repertório de linfócitos T, anticorpos 
de linfócitos T e produção de anticorpos [pelos linfócitos B, já que eles são ativados pelos T]). O MHC é o 
lócus gênico mais associado a susceptibilidade a infecções (nas grandes navegações, as pessoas que 
sobreviveram, sobreviveram por causa do polimorfismo). 
- Por que o MHC é importante pra predizer a susceptibilidade a infecções? (ele falou que vai perguntar na 
integrada kkk.) 
- Os linfócitos podem ser virgens, efetores ou de memória. O linfócito virgem, pra virar efetor, precisa de 1º, 
2º e 3º sinais (independentemente do tipo de linfócito). A imunidade adaptativa é mais danosa ao corpo do 
que a inata (então, as células tem que ter certeza absoluta da necessidade da ativação -> o 1º e o 2º sinais 
são indispensáveis, tanto pro T quanto pro B; já o 3º sinal não é indispensável, nem pra TCD8 nem pra B, 
porque o B sem 3º sinal pode produzir IgM e fazer a resposta, só é indispensável pro TCD4). 
� 1º sinal: ativação (antígeno) – é a coisa mais importante pro linfócito ser ativado -> diretamente 
relacionado ao tipo (de linfócito que vai ser ativado) e especificidade 
 
� 2º sinal: sobrevivência – porque a resposta adaptativa é muito mais perigosa do que a inata. O sinal 
de ativação é estressante, e se a célula não tiver um sinal de sobrevivência (inibe apoptose, protege 
DNA, energia, dá um redbull) vai dar ruim (linfócitos T ou B morrem ou são inativados). O coestímulo 
é B7 (linfócitos T) e CD40L (linfócitos B). Muito importante: está relacionado com inflamação 
(necessidade, magnitude, duração) = quanto mais inflamação, mais coestímulo; na ausência de 
inflamação, não tem coestímulo (então a resposta inata transcreve a inflamação que está ocorrendo 
por meio do coestímulo). 
 
- O linfócito T vai interagir com B7, ser ativado, virar T efetor (principalmente CD4+) e por meio de 
CD40L ativa o linfócito B. 
- Se a inflamação persiste, mais CD, mais B7, mais linfócito T, mais estímulo de linfócitos B. 
 
� 3º sinal: diferenciação -> relacioando com o tipo da resposta -> TCD4 e B (produz IgG, IgA, IgE); e 
com a intensidade da resposta -> CD8. 
- Diferenciação: expansão clonal (existem mecanismos que regulam pra que apenas o clone ativado, que 
recebeu 1º 2º e 3º sinais, expanda/prolifere). No linfócito T isso é regulado por IL-2/CD25-IL-2RD. Isso ocorre 
de forma autócrina, determinando que só o clone vai expandir (e as demais células não tem o receptor). No 
linfócito B, o que regula a expansão clonal é o linfócito T cognato (e os antígenos T independentes? No tipo 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
1, não tem, pois a resposta é policlonal; no tipo 2, tem, quem determina isso é o próprio antígeno 
multivalente). Durante a expansão clonal, ocorre a diferenciação: CD8 – CTL – produção de grânulos 
citotóxicos; CD4 – CD define a diferenciação através do 3º sinal (produz citocinas porque foi ativada por 
outras citocinas no local da inflamação tecidual): Th1, Th2, Th17, Treg (prova: encadeamento da resposta 
em si -> ex: bactéria extracelular precisa da atividade otimizada de neutrófilos, qual MHC envolvido, qual 
resposta de linfócitos T envolvida – nesse exemplo MHC II e Th17). Th1 – macrófago, Th2 – eosinófilos, 
Th17 – neutrófilos, Treg – regula todo mundo. Quem determina cada um é as citocinas. 
- Diferenciação B: IgM, IgA, IgE, IgG. Recebe 1º 2º e 3º sinais, expande e forma os plasmócitos. Mas também 
há a reação germinativa (o Abbas chama isso de seleção + de linfócitos B, KE? Tem por função selecionar 
os funcionais ou mais funcionais): hipermutaçãosomática (feita pela AID, que muda as citosinas pra uracila 
e causam dano ou mutação no DNA; a AID NÃO FAZ MUDANÇA DE CLASSE). A partir da hipermutação 
somática, ocorre maturação de afinidade (acúmulo de mutações -> pensar nos linfócitos T: formam vários 
receptores diferentes e na seleção + os que não reconhecem, morrem; aqui é a mesma coisa, sobrevive 
aquele que tem maior capacidade de reconhecer o antígeno/maior afinidade) e ocorre mudança de classe 
(precisa que ocorra uma lesão na dupla fita de DNA, é um processo de recombinação na ausência de uma 
recombinase; houve lesão no DNA, há uma parte constitutivamente ativa (IgM – na região mi) e uma parte 
ativada pelo 3º sinal (IgE), com a lesão o sistema de reparo procura por complementaridade (não acha em 
cima e acha embaixo, que está lesionado também; não pode ligar nas duas de cima porque tem que 
identificar qual fita é mãe e qual é a filha). Isso pode gerar a mudança de classe, mas não necessariamente 
vai ocorrer; pra ocorrer, tem que ter a transcrição. As regiões variáveis também sofrem ação da AID, pois 
são constitutivamente transcritas, a partir do momento em que a célula B vira imatura; mas elas não tem a 
sequência S (pergunta de Mimi). 
� Mutações na parte variável -> VDJ -> novos clones são formados com afinidades diferentes 
� Mutações na parte constante -> geram lesão ao DNA -> mudança de classe (corta em dois lugares) 
 
 
 
- Funções dos linfócitos T: precisam estar fisicamente no local onde exercem a função; o T virgem tem 
receptores de quimiocinas que permitem que entre no órgão linfoide secundário; o T efetor sai do órgão 
linfoide secundário, NÃO pode mais entrar no órgão linfoide, tem receptores de inflamação e vai ser atraído 
pra esse lugar onde tem inflamação, cai no sangue e vai entrar no tecido que o endotélio ativado permitir). 
Se for CD8, vai matar células (pra isso ocorrer, precisa de sinapse imunológica – potno principal da sinapse 
imunológico = antígeno, se for o mesmo que a CD apresentou, e aí só precisa do 1º sinal pra matar a célula). 
A CD4 vai auxiliar as outras células, produzindo citocinas que agem de forma autócrina (principalmente), 
parácrina (Th1 ativa macrófago, mas também produz fatores de crescimento) e endócrina. No tecido, a célula 
TCD4+ produz citocinas que agem diretamente na célula com a qual ela tá interagindo e também produz 
citocinas de ação endócrina, principalmente IL-3, GM-CSF e quimiocinas (atrair monócitos pra dentro do 
tecido). A célula TH2 tem ainda mais efeito endócrino, pode atuar com eosinófilos, sendo muito capaz de 
promover mudança de classe (mais do que a Th1), produzindo 3 citocinas diferentes (IL-4, IL-5, IL-13) que 
podem produzir anticorpos diferentes, aumentam peristaltismo, ativam célula muscular. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 2 | RODRIGO LOUSADA 
- Os linfócitos B recebem o primeiro sinal, vão pra zona marginal, voltam, fazem expansão clonal, reação 
germinativa, hipermutação somática, maturação de afinidade, mudança de classe, e mudam pra plasmócito. 
Depois que vira plasmócito, acabou a regulação, tem um retículo enorme e fica produzindo imunoglobulinas 
até ele morrer. Os anticorpos se acumulam em locais distintos do corpo: IgA na superfície do epitélio (pele 
– é produzida por glândulas exócrinas; e principalmente em mucosas); IgE fica presa no tecido epitelial, 
entre as células epiteliais; IgG é o anticorpo do sangue e do líquido intersticial (consegue exercer todas as 
funções); IgM (ativação do complemento; também passa pela mucosa, mas menos que a IgA). IgA e IgM 
são poliméricos, e só elas conseguem se ligar no receptor da mucosa (mas IgA é a mais importante). 
- As funções dos anticorpos são opsonização (capacidade que o anticorpo tem de, ao se ligar a uma 
partícula, promover a endocitose/fagocitose; quem faz é IgG (bem mais) e IgM), neutralização (uma partícula 
qualquer, ao ser reconhecida pelos anticorpos, é neutralizada. O anticorpo não pode mediar isso porque 
não tem afinidade pelo receptor de Fc; o principal anticorpo neutralizante é o IgA, que é um dímero), ADCC 
(citotoxicidade celular dependente de anticorpos -> uma célula mata outra, e isso é mediado por um 
anticorpo), ativação do complemento. Opsonização e ADCC dependem dos receptores. Ativação do 
complemento (IgM). 
- Perguntas: a resposta humoral (produzir anticorpos) ocorre contra a Leishmania? Sim (contra todos 
os patógenos). Pensando na função dos anticorpos: tem alguma função efetiva pra combater leishmania? 
ADCC não, porque não acontece a ligação do anticorpo com alguma coisa na célula-alvo (mas isso ocorre 
com alguns vírus). Neutralização, o anticorpo se liga ao fator de patogenicidade. Avaliar o que é patogênico 
e o que não é, e avaliar o que é protetor e o que não é. 
� HIV – TH8, leishmania – Th1. 
� Patógenos intracelulares citoplasmáticos Æ TCD8, principalmente vírus; 
� Patógenos intracelulares vesiculares Æ TH1, relacionados à ativação de macrófagos; 
� Patógenos extracelulares Æ bactérias, fungos e protozoáriosÆ TH17, associada com neutrófilos, 
mais eficiente em maior número em realizar fagocitose. 
� Helmintos Æ TH2, recrutar e ativar granulócitos, principalmente eosinófilos e mastócitos 
 
QUESTÕES INTEGRADA ANTIGA 
1. No caso acima é evidenciado um quadro de toxoplasmose e linfocitose. Qual tipo de células T seria mais 
eficaz na erradicação e controle da infecção? E qual subtipo seria propício à erradicação da infecção? 
TCD4+. Th1 (já que se trata de patógeno intracelular vesicular). 
 
2. Quais os três sinais necessários à ativação de uma célula T virgem? Quais as funções desses 3 sinais, e as 
células envolvidas? 
1º sinal – ativação (MHC+peptídeo -> pela CD), 2º sinal – coestímulo/sobrevivência (B7.1 e B7.2 -> pela CD), 3º sinal 
– citocinas (pela CD). 
 
3. Por que foi solicitado à paciente investigação na produção do IFN-gama e IL-12? Explique. 
IL-12 é típico de infecção bacteriana ou viral no tecido. A célula dendrítica que foi estimula por IL 6, 1 ,TNF, etc 
normalmente também produz IL 12 que estimulará linfócitos T a se diferenciarem em outro tipo de linfócito T. Já o IFN-
gama é a principal citocina inflamatória do sistema imune adaptativo, tendo uma potência muito considerável. Estimula 
CD e macrófagos a matar os patógenos que estão as infectando. Com o IFNJ agindo, se a célula não conseguir matar 
o patógeno, é pra tomar antibiótico porque a bactéria é super resistente. 
 
4. O que orienta as diferentes vias de ativação dos linfócitos TCD4 e TCD8? 
O linfócito TCD4 precisa do 1º, 2º e 3º sinais, sendo que para virar um tipo específico necessita de citocinas (produzidas 
pela CD, que vai ser resultante de uma série de eventos), e o TCD8 só precisa do 1º e do 2º sinais, culminando 
funcionalmente na produção dos grânulos citotóxicos. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I 
 
o CONTEÚDOS 
-- Alergias, autoimunidade, imunodeficiência: tem base imunológica 
-- Infecções, microrganismos em geral, tumores, transplante de órgãos: não tem base imunológica 
 
o AS REAÇÕES DE HIPERSSENSIBILIDADE 
- Erroneamente chamadas de alergia, pois alergia é um conjunto de manifestações causada por reação de 
hipersensibilidade. 
- São reações do sistema imune adaptativo que podem ocorrer contra antígenos inócuos (não são derivados 
de patógeno, não estão envolvidos nem com PAMPS nem com DAMPS) e tais reações ocasionam 
destruição tecidual. Em determinados casos, essas reações ocorrem contra doenças agudas ou crônicas. 
- Existem 4 tipos de sensibilidade, sendo que os 3 primeiros são por anticorpos. Essa classificação leva em 
conta o tempo transcorrido entre o indivíduo entrar em contato com o antígeno até a manifestação clínica: 
x Tipo I – hipersensibilidade imediata – IgE (2-30min), e é a mais comum causadora de alergias. 
x Tipo II – IgM e IgG, 5 a 8 horas. 
x Tipo III – imunocomplexos (também IgM e IgG), de 1 a 8 horas. 
x Tipo IV – células (linfócitos T), chamada de- CÉLULA DENDRÍTICA: pode ser tanto mieloide quanto linfoide. Principal função é a captação de 
antígenos (qualquer molécula capaz de ser reconhecida pelo sistema imune) e depois apresenta. 
 
OBS: Todos os órgãos linfoides, de maneira geral, são muito plásticos, funcionando de acordo com a 
demanda; mas claro que há a hematopoiese basal (manter células sanguíneas e do sistema imune) em 
órgãos linfoides como a medula óssea, determinada pelo estroma e produção de fatores de crescimento. 
Contudo, quando há um insulto (representado por um antígeno, por exemplo) em qualquer lugar do corpo, 
as células do sistema imune começam uma cascata de eventos a partir de fatores solúveis, uma das coisas 
que eles fazem é transformar a hematopoiese (ativar a medula óssea, fazendo com que, agora, a 
hematopoiese seja induzida). Isso é feito de forma tão fina que hoje em dia os médicos usam essa relação 
do sistema imune com a hematopoiese como um fator diagnóstico importante. 
 
Î Dependendo da infecção, produz um conjunto de fatores solúveis específicos, que vai 
especificamente induzir a hematopoiese, gerando as alterações leucocitárias: 
 
x [1] Leucocitose: aumento de leucócitos ou glóbulos brancos. Em pessoas adultas, o normal é entre 
5.000 e 11.000 leucócitos por mL de sangue. Se estiver >11.000 é leucocitose, e é indicativo de 
infecção (mas só com a leucocitose não dá pra saber qual é a infecção). A infecção pode ser até 
subclínica, ou pode ser abscesso interno, infecção crônica por HIV, dentre outros exemplos. Pode, 
ainda, ser tumor, câncer, etc. É uma alteração fisiológica, que pode ocorrer durante processos 
patológicos; não é uma doença, é uma forma de observar que o sistema imune está respondendo 
alguma coisa. 
� [1.1] Leucograma total: número total de leucócitos 
� [1.2] Leucograma diferencial: variações em cada população celular. A neutrofilia pode 
contribuir para a leucocitose. 
 
 
x [1.1] Neutrofilia: aumento de neutrófilos no sangue, comumente associada com 
� I) Inflamação aguda (infecção bacteriana). Se a pessoa não tiver como fizer a pesquisa 
correta sobre qual é a bactéria, só a partir de leucocitose com neutrofilia já pode prescrever 
antibioticoterapia profilática (antibiótico de amplo espectro), porque se é uma infecção 
bacteriana que você não consegue ver claramente um abscesso por exemplo, pode ser uma 
questão que precise de mais tempo pra pesquisar. 
� II) Necrose tecidual (principalmente extensa – cirurgias de grande porte, queimaduras, 
traumas, que também induzem inflamação aguda). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
x [1.2] Eosinofilia: associada com alergias ou infecção com helmintos (a eosinofilia no caso dos 
helmintos é interessante pra diagnóstico pois muitas infecções por helmintos são subclínicas). 
 
x [1.3] Monocitose: aumento de monócitos, associado com desordens crônicas, autoimunidade; 
infecção (normalmente virais); doenças granulomatosas 
 
x [1.4] Linfocitose: normalmente cursa com doenças virais ou inflamação crônica (pode ser 
autoimune). 
Î “Leucocitose com neutrofilia – bacteriana” 
Î “Leucocitose com linfocitose – viral” 
 
x [2] Leucopenia: é incomum que uma pessoa que tenha infecção desenvolva leucopenia; geralmente 
leucopenia é a doença (pode ser por imunossupressão), podendo causar infecção bacteriana. São 
bem mais graves, a principal causa é a desnutrição (tanto proteica-calórica quanto os problemas 
como síndromes metabólicas, onde a pessoa não tem proteica-calórica baixa mas não tem uma 
alimentação adequada para manter o sistema imune funcionando). 
 
ª Neutropenia – diminuição dos neutrófilos: imunodeficiência, desnutrição, câncer (ex: leucemia) 
 
ª Linfopenia – imunodeficiência, desnutrição, câncer, infecção (essa infecção ele botou muito por conta 
do HIV) 
 
x [3] Desvio à esquerda: a hematopoiese é extremamente hierarquizada, e as células formadas vão 
pros seus locais de residência. Esse desvio é quando ocorre liberação de leucócitos imaturos na 
corrente sanguínea. Isso é comum com o neutrófilo: as infecções mais comuns são as infecções 
bacterianas, quando há uma infecção bacteriana aguda grave ou crônica (gravidade elevada), a 
hematopoiese induzida (ou seja, os fatores que são produzidos para aumentar a hematopoiese) 
chega em um determinado momento/determinada quantidade de fatores que a medula óssea não 
aguenta mais, e passa a gerar células imaturas. Como o neutrófilo é a célula mais abundante de 
leucócitos na corrente sanguínea, esse desvio começa a ser percebido através do neutrófilo (por 
causa de um abscesso grave no peritônio, por exemplo, mas em geral qualquer infecção grave). 
 
Mieloblasto Æ promielócito Æ mielócito Æ metamielócito Æ bastonete Æ neutrófilo 
 
Î 0,000050: não tem desvio 
 
Î 0,00010, 0,00020, 0,00040: já tem neutrofilia, já tem muito mais de 60% de neutrófilos no sangue e 
já começa o desvio à esquerda (resposta inflamatória grave por causa de um trauma 
grande/infecção grande) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
MOLÉCULAS SOLÚVEIS BIOATIVAS 
- As células do sistema imune podem interagir diretamente umas com as outras (e aí essas informações são 
transferidas através de receptores/ligantes), ou através dos fatores produzidos (que podem ser fatores 
ativadores ou inibitórios). Esses fatores são as moléculas solúveis bioativas do sistema imune, também 
conhecida por citocinas. 
� Hidrossolúveis: citocinas 
� Lipossolúveis: mediadores lipídicos inflamatórios 
 
R CARACTERÍSTICAS DAS CITOCINAS 
1- Produzidas por células envolvidas na resposta imune; 
2- Mediam (iniciação, ativação, prolongamento, manutenção) e regulam (intensidade, tipo, magnitude) a 
resposta imune; 
 
3- DE MODO GERAL, AS CITOCINAS TEM SECREÇÃO BREVE E LIMITADA (igual boa parte de 
hormônios e neurotransmissores), SÃO PRODUZIDAS SOBRE DEMANDA (ENQUANTO DURAR UM 
ESTÍMULO VAI PRODUZIR). Se o estímulo for pontual, ela secreta pontualmente as citocinas e para; se for 
mantido, secreta por mais tempo, e depois para; e se for crônico, a célula produz bastante citocina. 
 
- O RNAm possui meia vida curta e a síntese ocorre só quando necessário (normalmente esses RNA 
são transcritos e rapidamente degradados); o RNAm das citocinas geralmente é pouco estável, e pra 
continuar produzindo as citocinas, tem que ter novos estímulos, produzindo mais RNAm, e a tradução 
continua; quando o estímulo some, pelo RNAm ter vida curta, é degradado e cessa a produção de 
citocina. 
 
- Existem exames em que não se consegue detectar as citocinas por ter produção pequena, e a 
atividade biológica das citocinas varia muito (pequena quantidade mas mesmo assim exerce função). 
Então existem exames complementares (PCR) para detectar, ao invés da citocina, o RNAm. 
 
Î EXCEÇÃO 1: os granulócitos produzem constitutivamente citocinas e estocam-nas dentro 
dos seus grânulos. Quando ativados, secretam as citocinas (degranulação). 
ª O mastócito começa a produzir desde o início da sua linda vida, não secreta, guarda 
grânulos, vai pro tecido, fica em repouso. Quando é ativado, ele degranula e libera o 
conteúdo. Embora haja um controle do estímulo, os granulócitos conseguem estocar. 
 
Î EXCEÇÃO 2: Corpos lipídicos: tem a mesma função dos grânulos mas estocam citocinas 
lipossolúveis 
 
 
4- PLEIOTROPOISMO E REDUNDÂNCIA (o que mantém o sistema funcionando, conferindo a 
robustez): pleiotropismo significa que as citocinas podem ser produzidas por muitos tipos celulares e agir 
em muitos tipos celulares (uma única citocina age em diferentes tipos celulares sendo capaz de promover 
efeitos diferentes OU uma única célula é capaz de produzir várias citocinas diferentes). 
 
� Ao se retirar uma citocina, é capaz que os efeitos não cessem, pois outras podem induzir a mesma 
função (redundância: citocinas diferentes exercem a mesma função). 
 
� OBS: Robustez é tirar uma coisa do sistema complexo e se ele colapsar ele é pouco robusto. Se 
tirar muitas coisashipersensibilidade tardia/atrasada, o tempo transcorrido 
entre interação e manifestação clínica é de 24 a 72 horas. 
 
 
 
o HIPERSSENSIBILIDADE TIPO I (“MOMENTO IMUNOLÓGICO”) 
 
- ALÉRGENO: antígeno proteico solúvel que induz a produção de anticorpos IgE. Ausência de PAMP 
(porque se tiver, a CD iria produzir citocinas diferentes), pequenas proteínas de alta solubilidade que podem 
ser carreadas por partículas secas (importante pra Derp1), atividade enzimática (papaína, Derp1), via de 
entrada no organismo. 
x Além disso, o alérgeno deve ser capaz de induzir mudança de classe de imunoglobulina (IgM pra 
IgE), interação entre linfócitos T e B. 
 
 
A via de entrada do alérgeno no organismo está relacionada ao tipo de alergia: 
x Alergia sistêmica – o alérgeno está no corpo inteiro, na circulação 
x Alergia respiratória – contato através do TRS 
x Alergia alimentar – contato através do TGI 
x Eczema cutâneo – contato através da pele 
 
 
- FASES: 
x Fase de sensibilização: é onde ocorre a produção dos agentes imunológicos envolvidos com a 
reação, não ocorre a manifestação clínica. 
x Fase efetora: ocorre a manifestação clínica de acordo com as moléculas efetoras envolvidas. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
Sensibilização 
x Pra que ocorra a produção de IgE deve haver 1 coisa: ativação de linfócito TCD4+ que leve a 
formação de linfócito Th2 (porque o linfócito B precisa ser estimulado, por citocinas produzidas pelo 
linfócito Th2, a mudar de classe), principal célula contra helmintos. Como um antígeno inócuo 
(amendoim) faz uma CD estimular linfócito T a virar Th2? 
 
 Helmintos se alimentam de restos das nossas células, não matam células e não promovem 
inflamação (tem mecanismos que inibem resposta inflamatória – são eliminados em diarreia 
e vômitos). Existe uma relação entre a baixa capacidade que o helminto tem de causar 
resposta inflamatória e a geração da resposta Th2: depende de 1º, 2º e 3º sinal, mas na 
verdade tem mais relação fisiológica (como a produção de muco), não é inflamatoriamente 
agressiva, ou seja: é possível que antígenos inócuos sejam apresentados pelas CD (em 
superfícies de epitélios e no intestino, por exemplo) aos linfócitos T. 
 
 Por que a CD vai estar no órgão linfoide secundário apresentando amendoim? Existem 
outras situações, além da inflamação, em que a CD sai do tecido e vai apresentar antígeno, 
como quando há edema relacionado ao sistema cardiovascular. Os fatores de risco para a 
alergia (obesidade, tabagismo, doenças por helmintos) podem fazer com que CD saia do 
tecido carregada com antígenos inócuos e vá pro órgão linfoide secundário, apresentá-los 
aos linfócitos T (momento imunológico). Para se tornar alérgico, tem que entrar em contato 
com antígeno inócuo (exemplo: camarão), e algumas CD tem que apresentar antígenos 
desse alimento ao linfócito T virgem produzindo as citocinas corretas (geralmente IL-4) pra 
que esse linfócito T vire Th2, e isso não é uma coisa que acontece com frequência (daí entram 
os fatores de risco), por isso pode ocorrer em outros encontros com o alérgeno que não o 
primeiro. A reação alérgica não ocorre em reações inflamatórias (não há IL-4). 
 
� Se a CD estiver produzindo TGFE�ao invés de IL-4, o linfócito T vira Treg, então não 
haverá sensibilização ao alérgeno. 
 
 Depois da ativação do linfócito T em Th2, vai dar o 2º e o 3º sinais pro linfócito B, que faz 
mudança de classe pra IgE, a qual fica presa no epitélio/mucosa: por causa do FcHR1, que é 
um receptor de altíssima afinidade por IgE. IgE é produzida na medula óssea e cai no sangue; 
quando o mastócito sai da medula e cai no sangue, começa a carrear toda a IgE que encontra, 
e a IgE fica dissolvida na superfície do mastócito (o receptor quela o anticorpo, eliminando-o 
da solução/plasma). Depois, já cai no capilar, indo para os tecidos lotado de IgE, por isso que 
se diz que “tem IgE em epitélio”; na verdade, a IgE está grudada nos mastócitos, que estão 
justamente no epitélio cutâneo e no epitélio das mucosas. 
 
 EXEMPLO: a Derp1 é uma protease pequena presente na poeira. Ao aspirarmos, essa 
proteína tem atividade enzimática, podendo quebrar as junções ocludentes entre as células 
epiteliais do epitélio íntegro. Penetra silenciosamente (já que não é PAMP e não causa 
resposta inflamatória) e difunde pelo tecido (por causa da alta solubilidade), aí as CD e 
macrófagos que estão ali no tecido endocitando o tempo inteiro vão endocitar ela. Se a CD 
for ao órgão linfoide secundário e o linfócito T entrar em contato com ela, há grande 
probabilidade da CD estar produzindo IL-4 por causa da ausência do estímulo inflamatório, 
promovendo a mudança de classe da IgE. Todos os mastócitos que a Derp1 encontrar ela 
vai ativar, e o mastócito degranula, e essa degranulação gera os sintomas, principalmente 
por causa da histamina. 
 
 Fatores que podem contribuir pra que ocorra a ativação Th2: as pessoas alérgicas que 
tem hipersensibilidade tipo I são ditas atópicas, e podem ser influenciadas por fatores 
ambientais e genéticos. Além disso, existem gatilhos (ambientais, congênitos, patogênicos). 
Î Fatores genéticos: (1) MHC (sempre relacionado com doenças imunológicas, como 
a alergia) porque se o MHC não consegue apresentar um alérgeno qualquer, você 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
nunca será alérgico ao alérgeno; quanto maior for a capacidade de MHC apresentar 
um alérgeno, mais fácil é da pessoa ser alérgica;;; (2) polimorfismos de genes 
envolvidos com a regulação do sistema imune pra gerar Th2 (exemplo: na família da 
IL-4, aumento de produção das citocinas, aumento da possibilidade de se tornar 
alérgico; exemplo 2: polimorfismo com aumento de IL-4 e diminuição de TGFE Ö mais 
alérgico ainda; exemplo 3: polimorfismo no receptor de IgE que aumenta a afinidade). 
 
Î Fatores ambientais: sensibilização ao alérgico (principal 
fator; exemplo: pelo de baleia). 
 
Teoria da higiene (~1990) 
- Ter pouco ou nenhum irmão 
- Higiene excessiva 
 Ð 
- QUEDA DE TUBERCULOSE X AUMENTO DE ALERGIAS: o sistema imune matura de acordo com os 
estímulos que recebe na fase inicial da vida: quanto maior for a quantidade de estímulo que o sistema imune 
sofrer durante o período de maturação, mais bem adaptado a fazer as respostas corretas com o estímulo 
correto o sistema imune vai estar. 
x Se a pessoa estiver acostumada a não ter experiências inflamatórios, o sistema imune se adapta a 
isso, e na hora em que houver um estímulo que deveria gerar resposta inflamatória, faz-se uma 
resposta menos inflamatória. Daí começaram a desfazer esse sistema higienizador, pois a higiene 
excessiva pode culminar em pessoas atópicas. 
 
- Prescrição de antibióticos (principalmente de amplo espectro) nos 2 primeiros anos de vida: a flora 
intestinal talvez seja a principal forma do sistema imune adaptativo se formar; populações específicas desses 
microrganismos podem não estar presentes, o que compromete partes do sistema imune, podendo gerar 
respostas alérgicas. Alguns tipos de vacina também podem causar reações alérgicas (principalmente por 
conta do material utilizado na produção, como culturas de células com produtos sintéticos de origem animal). 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
Efetuação: 
- Ação dos mastócitos: é o granulócito tecidual mais ativo do sistema imune inato, com mais grânulos 
heterogêneos (amplificam o sinal das citocinas iniciais). Vão degranular, e isso é o ponto primordial pra gerar 
a resposta inflamatória. Expressa receptor de IgE de altíssima afinidade. 
- A hipersensibilidade do tipo I é basicamente uma resposta inflamatória (PAMP ou DAMP Ö ativação de 
células do sistema imune inato Ö ativação do endotélio Ö células da circulação migram pro tecido e 
começam a produzir mais citocinas Ö amplificação). A única diferença é quem começa a resposta: alérgeno 
(não PAMP nem DAMP) atravésda ativação dos mastócitos, que degranulam, e esse é o ponto principal 
pra gerar a resposta inflamatória. Todos os mastócitos são ativados ao mesmo tempo, na mesma hora, e 
isso gera uma resposta amplificadora extremamente grave, e é imediato, porque as substâncias 
inflamatórias já estão pré-formadas dentro do mastócito (por isso é chamada de hipersensibilidade imediata). 
Ele me chamou de Roberto. 
Alguém tava comendo tangerina, e ele falou que tivesse alguém alérgico a isso lá na sala já estaria 
espirrando, pois todos os mastócitos degranulariam imediatamente. 
“Krypton explodindo = macrófago degranulando? – é vdd, pesquisei”. 
 
- A produção de histamina é muito importante, e a resposta inflamatória vai ser diretamente proporcional a 
quantidade de alérgeno que entra ali. Como não há patógeno e não há dano persistente, o alérgeno vai 
entrar em contato com o mastócito, que degranula, as citocinas fazem a função, e fim. Contudo, a histamina 
tem algumas propriedades que fazem com que a resposta perdure (dure mais tempo do que normalmente 
aconteceria): a histamina estimula diretamente todas as células envolvidas com a resposta 
inflamatória, tanto as hematopoiéticas quanto as não-hematopoiéticas. Seus receptores 
(principalmente H1 e H4) estão presentes em macrófagos, CD, eosinófilos, linfócitos TCD4+ e TCD8+, 
células epiteliais, musculares, endoteliais. Mesmo na ausência de NO, VEGF, TNF, IL-1, IL-6, SÓ a 
histamina é capaz de mimetizar todos os passos da resposta inflamatória (ativar macrófago e CD a produzir 
mais citocinas; neutrófilos e eosinófilos a degranular e produzir NET e ROS; célula muscular a fazer 
vasodilatação; célula endotelial fazendo permeabilidade vascular e aumento de moléculas de adesão). 
x Enquanto a histamina estiver no tecido, mesmo que a quantidade de citocinas seja baixa, consegue 
manter a inflamação ocorrendo. Pode, inclusive, funcionar de forma autócrina (credo). 
 
 
 
 
x Alergia é um conjunto de manifestações clínicas associada a indução de resposta inflamatória 
tecidual por conta de hipersensibilidade. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
Algumas ações da histamina: 
x TGI: aumento do peristaltismo e de secreções de fluidos que geram expulsão do conteúdo (diarreia 
osmótica). Em alergia alimentar, se faz lavagem intestinal pra eliminar o alérgeno, pois além das 
manifestações no TGI pode gerar choque anafilático por conta da absorção intestinal. 
x Vias respiratórias: diminuição do diâmetro da passagem do ar e aumento da secreção de muco 
(bloqueio, congestão) com possibilidade de óbito por edema de glote. 
x Circulação: ocorre em alergias medicamentosas (anestésicos gerais) e venenos de animais. 
Ocorrem efeitos sistêmicos: ativação do endotélio sistemicamente, aumento da permeabilidade 
vascular sistêmica, diminuição da volemia que pode causar choque, gerando menos respostas de 
tecidos e órgãos e pode culminar em um choque anafilático (aí, o que se faz é injetar adrenalina). 
 
 
Tratamento 
- Na reação aguda faz anti-histamínico+anti-inflamatório; caso o tratamento não ocorra, a reação alérgica 
imediata pode virar tardia, que tá relacionada com a manutenção do alérgeno ou com a manutenção de 
histamina (e o sistema entra em um feedback positivo, pois a histamina mantém a inflamação). 
- Reação imediata da hipersensibilidade: primeiro 
momento de perda da capacidade respiratória (2 a 30min 
depois do contato com o alérgeno). Depois, há uma leve 
recuperação. Se não tratada, ocorre um segundo caso de 
perda da capacidade respiratória, que vai depender da 
quantidade de alérgeno produzida. Assim, acontecem pelo 
menos dois momentos. 
- Ao se fazer tratamento com a indometacina (AINE), por 
não agir na histamina, os efeitos da histamina não são 
eliminados, mas consegue controlar o segundo momento 
de perda da atividade respiratória, porque o segundo 
momento não depende exclusivamente da histamina, mas 
sim da histamina ativando leucócitos que vão produzir 
citocinas inflamatórias, e aí o AINE consegue regular isso 
impedindo a amplificação da resposta inflamatória. Os 
AINE’s são mais adequados pra tratamento da fase aguda, 
já que não preveniria o acontecimento da primeira caída da 
capacidade respiratória. Mais adequados pra resposta 
aguda. 
- Ao se fazer tratamento com anti-histamínico, não ocorre nem o primeiro momento e nem o segundo, pois 
sem a histamina inicial não há estímulo pra continuidade da resposta inflamatória. Os anti-histamínicos são 
mais adequados pro tratamento profilático. 
- Tratamento: ou seja, pra tratar uma pessoa que chega com reação alérgica, se indica o AINE no momento 
e dependendo do tipo de alergia que a pessoa tem (exemplo: poeira em quantidade grande), além do AINE 
pra cortar a manifestação clínica que está acontecendo, prescreve-se anti-histamínico pra “proteger” a 
pessoa da interação com o alérgeno durante os próximos dias. 
- Profilaxia em si: a pessoa é alérgica, faz o teste de hipersensibilidade (determina ao que é alérgico) e 
prescreve uma profilaxia, nela o anti-histamínico PRECISA estar presente. 
 
Edema é o principal sinal da reação alérgica aguda. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
x Terapia com anticorpos anti-IgE não tem no Brasil. No Brasil, se usa a terapia de dessensibilização: 
“vacinas pra alergias” 
 
 
 
- Em uma pessoa alérgica, a partir da sensibilização com o alérgeno, começa a produzir IgE, que vai atingir 
um platô e vai ser produzido indefinidamente por conta da resposta de memória (a pessoa nunca mais vai 
deixar de ser alérgica/atópica). O que ocorre nas vacinas é a administração, em tempos variados, do 
alérgeno + um adjuvante (uma molécula que direciona a resposta inflamatória – que não seria Th2 [pra não 
gerar IgE], como o LPS pra Th1 e Th17; ácido retinoico pra célula T reguladora; enfim, de preferência que 
forme um anticorpo neutralizante – pra favorecer a produção de uma determinada classe ou subclasse de 
imunoglobulinas), nesse caso, para favorecer IgG, que aumenta gradativamente. Com a IgG: (1) há menos 
IgE; (2) o antígeno, ao chegar no tecido, encontra o líquido intersticial, onde há IgG, que se liga e neutraliza 
o alérgeno, impedindo que ele encontre com o mastócito. Essa é a principal função dessa terapia. 
x Pode ser feita com adjuvantes pra IgA (mucosas) 
x Produção de células T reguladoras – injeção do antígeno específico na presença de citocinas que 
gerem resposta Th1 ou T reguladoras, pois com T reguladoras podem ao longo bloquear resposta 
IgE pois bloqueia linfócito T e, com o tempo, linfócito B (pois há a interação T-B cognato). 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II 
 
o INTRODUÇÃO 
- IgG é a principal (mas IgM também pode participar). 
- Normalmente, a hiperssensibilidade do tipo II envolve destruição celular (pode ou não ter inflamação), 
estando muito envolvida com autoimunidade. O anticorpo se liga à célula, e ela morre (mecanismos 
citotóxicos que o anticorpo desempenha), em antígenos associados a superfície da célula ou antígenos 
associados a MEC que ficam ligados à célula. Esses antígenos podem ser estruturais (fazem parte da 
estrutura da célula em questão) ou receptores de superfície. 
x 2 formas que o anticorpo mata a célula diretamente: complemento (ativado pela via clássica e o 
CAM mata a célula) e ADCC. 
 
- Os anticorpos que causam a hipersensibilidade tipo II podem ser divididos em 
x Naturais: os mais conhecidos são os dos tipos sanguíneos (ABO). Temos naturalmente sem 
encontrar em contato com antígeno específico, independente de manipulação imunológica. Por que 
nós produzimos anticorpos naturais contra os tipos sanguíneos? Os antígenos A e B são 
açúcares (T-independentes) e portanto induzem a produção de IgM. Existem bactérias que 
colonizam o TGI no início da vida que tem açúcares muito parecidos com os na superfície de 
hemácias e do endotélio. Contudo, o IgM não tem ação de proteção/combatecontra essas bactérias, 
mas são produzidos. Então, em teoria nós deveríamos produzir todos os anticorpos contra os tipos 
sanguíneos. 
 
 A questão sobre a especificidade é a tolerância central (seleção -): inibe ou destrói os 
linfócitos T ou B que são capazes de ser ativados por MHC+peptídeo próprio. A seleção – 
funciona melhor contra antígenos ubíquos (hemácia e endotélio estão em todos os locais do 
corpo), e aí a pessoa perde os anticorpos contra os tipos sanguíneos dela (exemplo: sangue 
tipo A não produz anti-A justamente porque é tolerante; no tipo AB ela é tolerante a todos; 
etc). 
 
 Já pro sistema Rh, é mais complexo: o Rh é uma proteína. Pra que ocorra produção de 
anticorpos contra ele, deve haver imunização (interação de proteína com o sistema imune da 
pessoa de modo a induzir uma resposta imune efetiva). Normalmente a pessoa não tem 
anticorpos contra o fator Rh, mas existe uma possibilidade, que é pela gravidez: se a mãe for 
Rh- e o bebê Rh+, o antígeno Rh entra em contato com as células do sistema imune da mãe, 
e a mãe começa a produzir os anticorpos anti-Rh. Outra possibilidade é por transplante e 
transfusão. O antígeno Rh induz a produção de IgG, e a IgG passa pela placenta (isso não 
ocorre no sistema ABO, já que os anticorpos lá são IgM). 
 
“Desculpem, meninas (e meninos também), pelo que eu vou falar agora... É como se a 
criança fosse a bactéria”. 
 
 
 
x Autoimunes: a doença autoimune é causada por hipersensibilidade do tipo II. 3 possibilidades: 
 
 Destrutiva: é a mais clássica, o anticorpo se liga a célula (pode ser por receptor, por exemplo) 
e através disso o complemento ou ADCC ou fagocitose são ativados, e a célula morre. É o 
caso das anemias hemolíticas ou trombocitopenias autoimunes (oposto das hereditárias). 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
As outras 2 são quando o anticorpo se liga em um receptor na superfície da célula: 
 
 Bloqueadoras: o autoanticorpo (antagonista) se liga ao receptor na superfície da célula 
correspondente e o bloqueia, impedindo a sua atuação. Exemplo: miastenia gravis, onde 
ocorre paralisia flácida (a pessoa não é capaz de controlar a contração muscular). 
 
 Ativadoras: os autoanticorpos (agonistas) são capazes de, ao se ligar a uma determinada 
molécula, ativá-la. Exemplo: hipertireoidismo autoimune (anticorpos agonistas de receptores 
de TSH), a tireoide está bem, mas o sistema imune começa a produzir anticorpos que 
mimetizam os hormônios tireoidianos, é perigoso pois a pessoa produz anticorpos contra o 
receptor pelo resto da vida, e a pessoa só resolve o problema se resolver a autoimunidade. 
 
 
o TRATAMENTO 
- Hipertireoidismo e hipotireoidismo: tem que tratar o sistema imune, transplantando medula óssea por 
exemplo. 
- Os anticorpos que causam esses 3 tipos de autoimunes são IgG, e aí a pessoa já pode nascer com a 
manifestação clínica referente a transferência desse tipo de imunoglobulina anormal da mãe doente para 
ela. 
- Hipoglicemia (pode ser insulino-dependente – destruição das células pancreáticas, pode tratar com insulina 
– ou insulino-sensível). 
 
 
 
 
 
(É específica, direcionada diretamente a um tecido ou célula). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III 
 
o INTRODUÇÃO 
- É a hipersensibilidade dos imunocomplexos (anticorpo + antígeno). Toda vez que há resposta imune com 
ativação de linfócitos B e produção de anticorpos, há formação de imunocomplexos. 
x Envolvida com autoimunidade (assim como a II), doença do soro, reação de Arthus e lúpus. 
 
- Por que o imunocomplexo pode causar inflamação e destruição tecidual? IgG e IgM estão envolvidos, 
o antígeno é solúvel (igual na tipo I). Um, sozinho, não consegue. Deve haver uma concentração de 
antígeno e de anticorpo ideal para que os imunocomplexos virem grandes conglomerados proteicos, 
formados por anticorpos e antígenos. O que facilita isso é que o anticorpo é uma molécula bivalente, com 
duas porções capazes de se ligar ao antígeno. A nossa resposta imune contra anticorpos normalmente é 
policlonal. 
x Tanto faz qual é o antígeno, pode ser de qualquer lugar do mundo. Os imunocomplexos se depositam 
em algum e local, causam inflamação por causa da disponibilidade das porções constantes que 
ativam as células do sistema imune, isso ocorre mais em endotélio, coração, pulmões, articulações, 
pele e rim. Isso tem muito a ver com a hemodinâmica: ao passar em vasos menores, os 
imunocomplexos tendem a se depositar e “bloquear” a microcirculação, porque ao se perder luz, eles 
tem menos espaço para se distribuir. Quanto maior a deposição de imunocomplexos, mais facilmente 
os vasos serão entupidos, aumentando a susceptibilidade para tromboses. 
 
x Como o imunocomplexo chega na estrutura grande, independentemente do antígeno 
envolvido? Sempre quando há resposta imune de anticorpos, os imunocomplexos são formados. 
Inicialmente, ele é pequeno, e precisa ser eliminado do nosso corpo. A hipersensibilidade ocorre 
quando há a persistência dos antígenos, cujas causas podem ser: 
 Exposição em excesso ao antígeno 
 Defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico (pode ser no macrófago, 
CD ou moléculas opsonizantes; deficiência de complemento – muito relacionada com lúpus, 
ou seja, lúpus está relacionada a hipersensibilidade do tipo III) ou deficiência sistêmica 
(esplenectomia, carcinoma hepático, etc podem gerar aumento da hipersensibilidade do tipo 
III, com diminuição de eliminação dos imunocomplexos e portanto aumento da persistência). 
 
 
 
 
o EXPOSIÇÃO EM EXCESSO AO ANTÍGENO 
- Virose: dá ideia de inespecificidade - pode ser qualquer uma, porque os sintomas são prodrômicos, e tais 
sintomas estão bastante relacionadas com a hipersensibilidade do tipo III, porque há a infecção primária, o 
vírus infecta as células iniciais e vai se replicar, caindo na corrente sanguínea. Esse primeiro passo é a 
viremia primária, e coincide com o estágio em que se está produzindo anticorpos contra o vírus, formando 
os imunocomplexos de forma absurdamente elevada, os imunocomplexos se depositam em determinados 
locais (hemodinâmicos), articulações (dor), rash cutâneo (pele), febre, glomerulonefrite viral (rins). 
� Hepatite: mesmo caminho da viremia primária, mas aí vai direto pro fígado e uma semana depois 
tem hepatite. 
� Lúpus: causado pela hipersensibilidade do tipo III, e o antígeno envolvido é o DNA, que vai estar ali 
sempre, já que não há sistema de depuração que produza anticorpos contra o nosso próprio DNA. 
� Infecção aguda: também há mecanismos desempenhados, mas ao final desaparecem. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
- Reação de Arthus: contra antígenos ambientais, é a alergia dependente de IgG. Clinicamente, é idêntica 
a reação de hipersensibilidade do tipo I: formação de edema e exantema posteriormente, e são exatamente 
os mesmos sinais e sintomas que ocorrem nessa situação. 
x Diferenças (pra do tipo I): precisa de imunocomplexos e o anticorpo envolvido é o IgG 
x Na fase de sensibilização, o contato com o antígeno deve induzir uma resposta T-dependente pra 
que ocorra a produção de IgG para que a pessoa possa ter a reação de Arthus. Se a pessoa entrar 
em contato com o antígeno de novo, IgG se liga ao antígeno, dependendo da intensidade pode haver 
ligação ao complemento e produção de citocinas pelos mastócitos, que vão induzir a permeabilidade 
do endotélio e inflamação tecidual, aí os macrófagos vão e fagocitam os imunocomplexos. Isso pode 
gerar uma alergia, que vai depender da quantidade de imunocomplexos formados. 
x Tratamento: anti-inflamatório e anti-histamínico (já que é uma reação alérgica aguda, não se sabe 
por que a pessoa está com alergia). Depois, pode fazer um teste subcutâneo, e aí dá pra injetar 
alérgenos e percebe-se qual o tipo de hipersensibilidade de acordo com o tempo necessário para 
que oc1orra a manifestação clínica. Esse tipo de hipersensibilidade demora maisporque há a 
necessidade de formação dos imunocomplexos em concentração grande o suficiente pra gerar 
ativação dos mastócitos. É complicado por causa do tratamento a longo prazo, mas é fundamental 
para a terapia de dessensibilização, onde é necessário saber o tipo de alergia que a pessoa tem. 
 
- Doença do soro. 
- Glomerulonefrite e lúpus: ele falou que vai falar em outra aula, graças a Deus. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV 
 
o INTRODUÇÃO 
- É a única hipersensibilidade que não é causada por anticorpos, mas sim por linfócitos T (os CD4+ são 
ativados por antígenos solúveis e os CD8+ são ativados por antígenos associados a uma célula), e os 
mecanismos efetores estão associados ao tipo de ativação: 
x Th1: relacionado com a ativação de macrófagos, através de inflamação (reações granulomatosas) 
 
x Th2: induzem IgE, ativação de mastócitos e eosinófilos, também através de inflamação (reações 
alérgicas crônicas) 
¾ Diferença pra hipersensibilidade do tipo I: na asma crônica e alergia crônica, é o Th2 que 
tem que estar no tecido, ativando diretamente macrófagos, eosinófilos e mastócitos, que 
produzirão os mediadores inflamatórios. Já no tipo I, a Th2 auxiliou no órgão linfoide 
secundário, e quem está no tecido é a IgE e o mastócito. 
 
x CTL/CD8+: exerce como atividade efetora a citotoxicidade, matando as células por apoptose (o dano 
tecidual é por destruição celular direta). 
 
- Também é capaz de causar alergia (na verdade, todas as reações que ocorrem contra antígeno solúvel 
podem gerar alergia – I, III e IV). 
- Os mesmos sinais e sintomas vistos na reação de Arthus: na fase de sensibilização, o alérgeno é fagocitado 
pelas CD, que apresenta aos linfócitos TCD4+ que podem causar inflamação (Th1, Th17, Th2). Th2 causa 
alergias respiratórias crônicas, e Th1 e Th17 podem causar dermatite de contato e reação granulomatosa. 
- Na fase de efetuação da resposta, o antígeno penetra o epitélio, se difunde, CD fagocitam e apresentam, 
o linfócito TCD4+ vai ser ativado e vai produzir citocinas, ativando a resposta inflamatória no tecido. É uma 
hipersensibilidade do tipo IV se a pessoa produzir alguma reação no tecido de 24 a 72 horas, demora tanto 
pra ocorrer por causa da apresentação de antígeno (endocitose, processamento, apresentação, formação 
de sinapse imunológica, transcrição e tradução pra produção de citocinas). 
- As reações alérgicas pela tipo IV tendem a ser mais graves que I e III, porque o linfócito T não precisa que 
o antígeno continue entrando no tecido pra que mantenha a atividade. 
x Tipo I: se cessar ou tiver antígenos em baixa quantidade, a resposta vai ser pequena. 
x Tipo III: se a quantidade de antígeno que entrar não for suficiente pra gerar imunocomplexos grandes 
o suficiente, nem tem resposta inflamatória. 
x Tipo IV: enquanto a CD tiver MHC na superfície com os pedaços de antígeno, o linfócito T vai 
continuar produzindo citocinas. Por isso tende a ser mais grave. A pessoa que faz lavado 
gastrointestinal não é o suficiente pra tipo IV, pois o antígeno continua na CD que está apresentando 
pro linfócito T. 
 Os sinais e sintomas vão aparecer de 1 a 3 dias, então a pessoa pode continuar exposta ao 
ambiente, e aí já era pois entrou em contato com muito alérgeno. 
 Mais grave por causa do linfócito T estar envolvido, eliminar antígeno não vai ser suficiente, 
precisa de dose maior de anti-inflamatório, e pessoas com hipersensibilidade tipo IV entram 
em contato com quantidade muito maior de alérgeno do que a tipo I e tipo III. 
 
(Os linfócitos T de memória central ficam nos órgãos linfoides secundários, fazendo o trajeto linfa/sangue). 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
Reações 
- Sensibilidade por contato: Th1, Th17. 
- Prova da tuberculina (PPD): pra saber se tem ou se já entrou em contato com a tuberculose. Poderoso 
pra identificar a capacidade da pessoa fazer resposta imune celular (por linfócitos T). Pessoas que tem HIV, 
perdem a capacidade de responder no PPD, e aí o teste dá negativo por causa da imunodeficiência. No HIV, 
é importante acompanhar: carga viral; se o número de células TCD4+ aumenta (intersticial); Quando passa, vão entrar em contato com o estrato que tem células vivas e entrar em contato 
com as primeiras defesas químicas (granuloso, espinhoso, basal), além do complemento existem também 
as enzimas antimicrobianas e as defensinas (produzidas a partir do estrato granuloso, em todos os estratos 
abaixo e na derme também). 
- RESPOSTA IMUNE FLUIDA X RESPOSTA IMUNE DE MUCOSA: a resposta imune fluida depende do 
sistema circulatório – linfa e sangue; já na resposta imune de mucosa, quando o patógeno passa (invasão 
ou dano) pelas camadas mais superficiais, entra em contato com os estratos mais profundos da epiderme e 
com a derme, entrando em contato com CD e macrófagos (fazem a ponte entre sistema imune inato e 
adaptativo, principalmente as CD, via linfa), isso gera uma resposta inflamatória que vai ser amplificada até 
que o endotélio seja ativado, quando o endotélio é ativado ocorre acúmulo de líquido e migração celular, e 
isso estabelece uma resposta inflamatória tecidual. Daí, ocorre ativação de linfócitos T e de linfócitos B. 
- RESPOSTA DE MEMÓRIA NA DERME: os linfócitos T chegam lá por causa da ativação do endotélio no 
local inflamado. A resposta de memória é mais rápida e mais eficiente do que a resposta primária. 
Precisa haver um acúmulo de células no tecido em que a bactéria infecta (ativa linfócitos T e B -> vão pra 
região da inflamação -> destroem o patógeno). As células de memória sabem que tem que continuar ali por 
conta de receptores de quimiocina, que mantém o linfócito de memória preso ao tecido (se tem infecção no 
fígado: linfócitos efetores vão até o fígado pra controlar a infecção, e os linfócitos de memória vão até lá pois 
tem receptores de quimiocina que permitem que ele fique preso lá. Quem dá essa informação é a CD, por 
conta dos receptores que ela mesma tem -> isso se chama homing, na pele e nas mucosas há muitas 
células de memória nas portas de entrada). 
x Por que há muitas células de memória na pele e mucosas? Devem haver linfócitos na porta de 
entrada pra infecções, e a pele e as mucosas são as principais portas, assim esse acúmulo de 
linfócitos protege o tecido contra a entrada dos mais diferentes patógenos. 
 
- Em uma resposta primária, há a barreira e as células do sistema imune inato abaixo. Já em uma resposta 
secundária, as células do sistema imune adaptativo começam a se acumular ali também, e aí completa a 
barreira imunológica presente nos tecidos mais superficiais do corpo (vai haver a apresentação de antígenos 
mais rapidamente, pois todas as células já estão ali presentes; os anticorpos também já estão ali presentes, 
o IgG está presente no líquido intersticial inclusive). 
- A grande questão do sistema imune de mucosa é evolutiva: na pele, a resposta imune ocorre da mesma 
forma que em todos os outros tecidos do corpo (dano -> infecção -> resposta inflamatória -> ativação do 
endotélio -> transferência de informação entre sistema imune inato e adaptativo pra completar a resposta). 
A mucosa tem como principal função absorver coisas (é extremamente absortiva), e é porta de entrada pra 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
maior parte de infecções, como transmissão fecal-oral, contaminação por água e alimentos, dentre infinitos 
outros (as únicas que não são transmitidas por mucosa são por vetores). O sistema imune evoluiu nas 
mucosas de forma diferente por conta disso: precisa ser extremamente eficiente, porque qualquer patógeno 
consegue passar, e ao mesmo tempo tem que ser extremamente tolerante, porque existem muitas coisas 
boas e que são absorvidas pela mucosa que não causam dano nem infecção. 
 
o CARACTERÍSTICAS DO MALT 
- Interação íntima entre epitélio da mucosa e tecidos linfoides (as questões cardiovasculares nesse caso são 
irrelevantes), isso já aumenta bastante a eficiência 
 Órgão linfoide secundário organizado: distinção entre áreas de linfócitos T e B. 
Exemplos: Placas de Peyer, apêndicte, omento, amígdalas. É a área onde mais tem 
linfócitos T e B virgens. 
 Órgão linfoide difuso 
 
- MECANISMOS EFETORES ESPECIALIZADOS: 
x Predominam linfócitos T ativados de memória mesmo na ausência de infecção, pois as infecções 
precisam passar pela mucosa pra atingir os tecidos-alvo 
x Muitas células reguladores lá, tanto naturais quanto induzidas 
x Presença de IgA. 
x Microbiota diversificada. 
 
- FOLÍCULOS LINFOIDES ISOLADOS: contém apenas linfócitos B. Isso é importante principalmente por 
causa da secreção de IgA, pra amplificar ao máximo linfócitos B, mas pra isso precisa do auxílio de linfócito 
T, que não está ali. Então, ao ser ativado via célula folicular dendrítica, vai cair na linfa, até atingir um órgão 
linfoide secundário, onde recebe ajuda do linfócito T. 
 IgA é o mecanismo mais potente e eficaz de proteção às mucosas, pois vai fazer 
a neutralização. Uma vez formado, vai se distribuir pela lâmina própria, auxiliando 
na formação dos folículos linfoides isolados. 
 
- TRANSCITOSE: através das células M (microfold), que fazem a transcitose, que transfere os antígenos 
na forma nativa da luz do epitélio (TRS e ID) para o lado basolateral. Isso é bom pra captar nutrientes e é 
bom pra infecções: as células B vão reconhecer o patógeno na forma natural, e os linfócitos T vão precisar 
de uma CD ou macrófago pra apresentar o antígeno via MHC pra eles. 
- ÓRGÃOS LINFOIDES DIFUSOS 
x CÉLULAS INTRAEPITELIAIS: principalmente linfócitos TCD8+ (em torno de 90%). 
x CÉLULAS DA LÂMINA PRÓPRIA: extremamente rica em células imunológicas – linfócitos TCD4+, 
TCD8+, CD, plasmócitos (produtores de IgA), mastócitos, macrófagos. O linfócito T ao ser ativado 
abaixo da célula M, cai na circulação sanguínea, e os vasos chegam até a região da lâmina própria, 
onde as células encontra os receptores de homing, parando ali, mas também há a possibilidade de 
ir para o meio do epitélio. Ou seja: a célula primária é ativada abaixo da célula M, e gera um número 
maior de células que se acumulam, formando uma barreira abaixo da região de porta de entrada. 
� “O objetivo do sistema imune de mucosas é transformar o sistema imune adaptativo em um 
sistema imune inato”. 
 
- SECREÇÃO DE IgA: vai ser transferida pra luz do epitélio. Mas, pra produzir o linfócito B produtor de IgA, 
deve haver um linfócito T cognato que dê o 3º sinal, extremamente abundante no intestino. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
o IMUNORREGULAÇÃO 
- PROCESSO GERAL: os antígenos endocitados pela célula M caem nos órgãos linfoides secundários, e 
toda vez que isso ocorre dá origem a linfócitos T efetores e de memória que se acumulam no órgão linfoide 
desorganizado na lâmina própria e entre o epitélio. 
- CÉLULAS DENDRÍTICAS: podem adquirir antígenos de células M, receptores de imunoglobulinas, células 
morrendo por apoptose, emissão de prolongamento da própria CD, que pode fagocitar. 
x LINFOIDES: tem CD8+ 
x MIELOIDES: não tem CD8+. 
x TOLEROGÊNICAS: expressam CD103+. Relacionado com células epiteliais intestinais que tem 
muita relação com captação e metabolização de nutrientes 
} FOXP3 está relacionada com a expressão de IDO, enzima que viabiliza a utilização do 
triptofano. 
Î CD IDO+: ao longo do tempo, vai aumentando o número de linfócitos T reguladores, 
Ou seja, ao depletar triptofano do ambiente, consegue induzir indiretamente o 
linfócito TCD4+ virgem a virar um linfócito T regulador. Como? Porque o TCD4+ 
vai proliferar menos (lembrar que, quanto maior a expansão clonal, maior será a 
diferenciação): então, quanto menor a expansão, menor a diferenciação, e isso 
favorece a geração de linfócitos T regulatórios (e também Th2). 
 
} Vitamina A: ingerida na dieta e metabolizada, pela célula epitelial, até ácido retinóico 
(metabólito ativo), mas a célula epitelial não tem a nada ver com isso. A CD vai produzir o 
ácido retinóico, que vai sinalizar. Assim, a CD é capaz de sair do local onde ela está e ir até 
o órgão linfoide secundário, apresentar o metabólito para os linfócitosT. O ácido retinoico 
tem um sinergismo muito grande com TGFE, que induzem ainda mais a expressão de FoxP3. 
Isso é a base da tolerância oral. 
 
} Produzem quantidades muito grandes de TGFE: induz a proliferação das células epiteliais, 
que morrem muito por apoptose e induzem o macrófago a produzir TGFb, e a TGFb do 
ambiente estimula a produção de mais TGFb. 
 
 
- LINFÓCITOS INTRAEPITELIAIS: talvez sejam os mais importantes na porta de entrada. O sítio primário 
de proliferação da hepatite é na mucosa. O linfócito TCD8+ (intraepitelial) vai matar a célula infectada, 
impedindo que a infecção ocorra. E se for TCD4+? Os mecanismos evolutivos levaram em consideração 
que a célula TCD4+ é muito inflamatória. Nossos mecanismos estão mais associados com IgA e linfócitos 
TCD8+, que não causam destruição dos nossos tecidos. 
- LINFÓCITOS T-JG�(T EPIDERMAIS DENDRÍTICOS): importantes da mucosa. 
- INFECÇÃO? Pra que ocorra a quebra de tolerância, é necessário PAMPs ou DAMPs em uma quantidade 
grande o suficiente pra gerar uma inflamação (limiar de ativação mais alto do que quando comparado ao 
restante do corpo). 
x A resposta inflamatória que predomina no intestino é a Th17. O Th17 depende de IL-6 e TGFb 
para diferenciar: quando a infecção começa, produz-se IL-6, e já tem TGFb lá, pois as CD 
tolerogênicas e os macrófagos a produzem o tempo todo. 
 
 
o PROTEÇÃO PELA MICROBIOTA 
- COMPETIÇÃO DE NICHO: se a microbiota estiver no nicho, o patógeno não vai poder ocupar. Quando há 
uso intenso de antibióticos, isso promove morte de bactérias comensais e permite que bactérias mais 
resistentes, como o Clostridium difficile, proliferem e infectem as células, causando a enterocolite 
pseudomembranosa. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
x Não é só a presença da microbiota que faz com que não ocorra a infecção: é necessário que o 
sistema imune perceba as bactérias ali (pelo LPS - PAMP). 
- BACTÉRIA COMENSAL QUE NÃO É PROBIÓTICA: não traz vantagens para o indivíduo por conta da 
colonização. 
- BACTÉRIAS PROBIÓTICAS: trazem alguma vantagem pro indivíduo, e são reconhecidas pela célula 
epitelial, fazendo com que haja ativação do PPARJ, que é um fator de transcrição negativo, ou seja, inibe a 
transcrição gênica, e também é capaz de deslocar o NFkB do DNA. Assim, quando há um patógeno capaz 
de ativar a via de NFkB, e a flora intestinal está normal, os comensais vão estar prevenindo que respostas 
inflamatórias exacerbadas aconteçam. Se não houver a microbiota normal, qualquer mínimo dano capaz de 
ativar NFkB irá promover a transcrição de genes e a resposta será extremamente exacerbada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
IMUNODEFICIÊNCIAS 
 
o CURSO NATURAL DA RESPOSTA IMUNE AGUDA (E CRÔNICA) 
 
 
- O microrganismo começa a proliferar, e a faixa em azul é o limiar de antígeno para ativar a resposta imune 
adaptativa (se não atingir o limiar, significa que a resposta inata foi suficiente). Caso a quantidade do 
patógeno ultrapasse o limiar, ocorre a ativação do sistema imune adaptativo – mas o limiar, além de estar 
relacionado com quantidade de microrganismo, também está relacionado com 1º, 2º e 3º sinais. Quando 
atinge o limiar, ocorre a indução da resposta adaptativa, e a presença do patógeno atinge um platô, e o 
tamanho do platô vai depender das características intrínsecas do patógeno. A partir do momento em que a 
quantidade de patógeno atingem níveis menores do limiar, a resposta imune adaptativa começa a cair, a 
resposta imune inata induzida pela adaptativa (macrófagos M1, linfócitos Th2) vão eliminar o patógeno e 
instalar no final a memória imunológica. 
 
Tem dois casos em que esse curso não ocorre: 
1- Evasão ou bloqueio da resposta imune (próximo bloco, amém) 
2- Imunodeficiências: doenças onde componentes do sistema imune estão ausentes ou defeituosos 
x Primária ou herdada: mutações herdadas em um único ou vários genes, que causam disfunção de 
mecanismos (desenvolvimento, sobrevivência ou função do sistema imune) envolvidos com resposta 
imune. Manifestações clínicas variáveis, contudo tem como característica em comum presença de 
infecções recorrentes em crianças muito jovens, normalmente com patógenos semelhantes 
(agrupados em relação a vantagem que eles tem refletida com a mutação) ou iguais. Pode trazer 
alergia (resultado de uma desregulação do sistema imune Ö ex: imunodeficiência de Th2 Ö muito 
mais respostas Th1 e 17 Ö doenças granulomatosas de origem alérgica), autoimunidade, doença 
linfoproliferativa e alguns tumores podem ser frequentes (HIV x linfoma/sarcoma de Kaposi). 
 Doença crônica granulomatosa: mutação na NADPH oxidase. Isso diminui 
bastante a capacidade de macrófagos e neutrófilos produzirem ROS (mais ainda 
produz alguma coisa, desde que a mutação não seja total), e ambos precisam dessa 
via para exercer sua função fagocitária. Ao ser infectada por bactéria catalase –, a 
bactéria vai entrar no macrófago, ativar produção de ROS, o macrófago vai produzir 
menos ROS por causa da mutação, mas continua produzindo, porque a NADPH 
oxidase está envolvida com vários outros mecanismos no organismo. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
} Ao ser infectada por bactéria catalase + (mais resistentes, já que degradam 
as ROS), vai produzir as ROS em um nível inato/inicial incapaz de matar a 
bactéria, e depois quando há ativação da resposta imune adaptativa, vem o 
linfócito Th1 e dá o sinal pra produzir mais ROS, porém o macrófago não 
consegue produzir, daí a bactéria continua proliferando. Patógenos 
semelhantes são os catalase+ (tem vantagem pra infectar pessoas com essa 
doença!). Clinicamente é difícil de diagnosticar. 
 
 
 
 
A incidência da adaptativa é baixa, mas vem aumentando devido ao estilo de vida e à miscigenação. 
 
 
¾ Imunodeficiência combinada: disfunção dos linfócitos T (e aí pode ter impacto em B), ou 
podem ser mutação que tem impacto nos linfócitos B e T ao mesmo tempo. 
» Imunodeficiência de linfócitos T: geralmente não ocorre, pois haveria impacto na 
produção de classe ou subclasse de anticorpos, quantidade de anticorpos ou na 
afinidade do anticorpo pelo antígeno. 
» Síndrome de Omenn: mutações em RAG1 e 2, tem consequência em ambos ao 
mesmo tempo. 
» Mutações na cadeia gama do receptor de IL-2: impacta em toda a família de 
citocinas da IL-2. Todas as citocinas que induzem proliferação de linfócito T são 
impactadas quando tem mutação de gama, a IL-2, IL-15 (muito relacionada com 
geração de linfócitos de memória), IL-4, IL-21, dentre outras, apesar do linfócito B não 
precisar de IL-2 pra proliferar há um impacto direto nele pois não consegue fazer 
mudança de classe. É severa, pois não há nenhuma atividade de linfócitos T. 
» Combinada severa: sensibilidade à radiação solar (só descobre com esse 
diagnóstico de sensibilidade), defeito em Artemis, é curiosidade. 
 
 
¾ Imunodeficiência B: o diagnóstico demora mais a ocorrer por causa da transferência passiva 
de anticorpos da mãe, que mascara a imunodeficiência. Em imunodeficiências combinadas 
severa, linfócitos T ou inata: nas primeiras semanas já dá pra observar manifestação clínica. 
Na do tipo B, demora mais. 
» Síndrome de Bruton (1-agamaglobulinemia): a mais grave, pois há ausência de 
linfócitos B, levando a diminuição drástica de todos os anticorpos que produzimos. 
Não temos bruto-tirosinaquinase, então há níveis baixos de linfócitos B e portanto de 
anticorpos também. Diagnóstico é por dosagem de anticorpos. 
» Deficiência de IgA: é uma das deficiências primárias mais comuns e fácil de tratar. 
Pode ser deficiência de produção de IgA (mutação na cadeia comum da IgA) ou 
deficiência de citocinas ou mutação de proteína J ou mutação no pIgR (receptor da 
imunoglobulina polimérica). A principal mutação é na proteína J, que faz com que as 
IgA não possam mais se dimerizar, nesse caso no exame de sangue IgA estaránormal mas proteína J estará diminuída. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
» Diferença entre quantidade total de anticorpos e anticorpos específicos pra 
alguma coisa: existem deficiências em centro germinativo, que fazem com que a 
afinidade do anticorpo não aumente tanto, isso gera diminuição de anticorpos 
específicos para determinado antígeno, é difícil de identificar pois pode estar tudo 
normal no sangue mas pode desencadear a mesma manifestação clínica. Observar 
especificidade e afinidade do anticorpo pelo patógeno. 
 
¾ Complemento: variam de acordo com a proteína do complemento deficiente. C1 (não tem 
clássica), C2, C3, C4 (não tem nenhuma das vias). Favorece as bactérias piogênicas pois 
são extracelulares, e o complemento tem principal ação nas bactérias extracelulares. O 
gênero Neisseria é resistente a resposta inflamatória e fagocitose (CAM teria relação maior). 
Deficiências com as vias das lectinas são leves, porque ela e a via clássica atuam no mesmo 
patógeno, porém ela é importante pois consegue atuar antes da resposta imune adaptativa. 
Também tem deficiências de proteínas reguladoras do complemento, que podem dar anemia 
hemolítica e angioedema hereditário. 
 
¾ Deficiência de fagócitos: raramente estão apenas associadas com fagócitos. Exemplo: 
» Doença crônica granulomatosa: o granuloma é formado quando o antígeno 
persiste. Há macrófagos cheios de catalase+ que o sistema imune não consegue 
destruir, aí fica apresentando antígenos e chamando linfócitos. 
» Deficiência de adesão leucocitária, neutropenias congênitas, PRR’s: já vimos 
(rs). 
» Deficiências de citocinas e seus receptores: não podem ser bem definidas quanto 
a classificação de inata/adaptativa. Exemplo: deficiência de IFNJ. 
» Síndromes linfoproliferativas: quando há impacto na tolerância periférica, leva a 
essas síndromes, que é quando a infecção chega abaixo do limiar, mas a fase da 
resposta adaptativa continua proliferando indefinidamente, podendo haver formação 
de tumores pela proliferação descontrolada dos linfócitos. Epstein-Barr vírus faz isso, 
infecta linfócitos B e faz com que proliferem loucamente ao longo da vida. 
» Síndromes hemofagocíticas: expansão de linfócitos TCD8 e ativação de 
macrófagos que começam a fagocitar hemácias. 
} Deficiência de perforina: não se sabe o porquê. 
} Chediak-Higashi: muito associada com citoesqueleto (importantes pra 
migração celular). 
 
- DIAGNÓSTICO: a pessoa vai estar tendo infecções recorrentes, daí se faz dosagem no sangue. 
- TRATAMENTO DAS IMUNODEFICINCIAS PRIMÁRIAS: sintomático – primeiro tratar as infecções e no 
caso dos linfócitos B pode repor anticorpos. Ou transplante de medula óssea, que pode resolver. 
 
 
 
x Secundária ou adquirida: adquiridas através de outras doenças (HIV), fatores ambientais como a 
desnutrição (mais importante – desnutrição proteico-calórica e síndromes metabólicas, com 
deficiência de triptofano – importante para proliferação e diferenciação de linfócitos T – e vitamina A 
– regulação da tolerância e MALT, além de íons como Cu e Mg++) ou através de intervenção médica 
(utilização de imunossupressores e de anti-inflamatórios esteroidais; amigdalectomia – deficiência 
de IgA; esplenectomia – imunodeficiência contra infecções sistêmicas). 
� A grande diferença pra primária é que a adquirida pode ser revertida na maior parte 
dos casos se a causa for identificada (exemplo: desnutrição – se alimentar, melhora). Tem 
alguns casos em que não melhora, como a esplenectomia, já que já retirou o baço. 
� Envolve problemas psicológicos, emotivos, endócrinos: neurotransmissores, hormônios, 
citocinas interagem entre si, podem gerar aumento ou supressão do sistema imune. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 3 | RODRIGO LOUSADA 
� Câncer (leucemias e linfomas): podem causar imunodeficiências, o tratamento é 
quimioterápico que tem impacto direto nas células proliferativas do corpo, e isso gera 
imunodeficiência transitória. 
� Autoimunidade e o tratamento: tomar drogas que diminuem a atividade do sistema imune, 
gerando imunodeficiência transitória. 
� Infecções virais: é comum que ocorra imunodeficiência em infecções porque muitos vírus 
são linfotrópicos. A diferença é que o HIV é só linfotrópico (TCD4+). EBV infecta linfócitos B. 
HPLV infecta linfócitos T. Sarampo e dengue também infectam linfócitos. O linfócito TCD8+ 
mata os linfócitos infectados, e há linfopenia, é geralmente transitória menos o HIV. 
� Desnutrição: não tem energia suficiente pra manter o sistema imune funcionando e também 
há impacto de micronutrientes. 
» Gráfico 1: induzir reação alérgica tipo IV (dermatite de contato). Além da tipo IV estar 
relacionada com dano tecidual, também estão relacionadas com atividade dos 
linfócitos T. 
} Retângulo 1: não induziram reação alérgica. 
} Retângulo 2: bem alimentados – teve reação alérgica normal, mostrando 
atividade normal do sistema imune. 
} Retângulo 3: animais mal-alimentados – ao receber só o veículo do antígeno 
(PBS – água com tampão fosfato) já tiveram uma reação alérgica, mostrando 
uma desregulação do sistema imune. 
} Retângulo 4: animais mal-alimentados – ao receber leptina, tem nível de 
hipersensibilidade muito semelhante ao camundongo alimento normalmente. 
 
 
 
 
» Gráfico 2: células NK (inato) e IL-2 (adaptativo) aumentaram com acompanhamento 
nutricional em idosos, mostrando um melhor funcionamento do sistema imune. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
IMUNOLOGIA TUMORAL 
 
- DEFINIÇÃO: câncer é um termo genérico, que compreende em torno de 200 doenças, cujas células 
causadoras partilham algumas características em comum: (1) Mutações genéticas; (2) Crescimento 
descontrolado; (3) Capacidade de migração e invasão de outros locais. 
 
 
o TUMOR BENIGNO X MALIGNO 
 
- TUMOR BENIGNO: não ocorre desorganização dos tecidos, muitas vezes 
o tecido se mantém funcional (isso é muito importante pro sistema imune 
no que tange ao reconhecimento dos DAMPS – vai ser difícil reconhecer). 
- TUMOR MALIGNO: ocorre desorganização dos tecidos/da MEC, que leva 
ao reconhecimento de alguns padrões moleculares associados a perigo, e 
portanto à resposta inflamatória inicial em alguns tecidos. Tipos: 
x Sólidos 
� Sarcomas: câncer de tecidos mesodérmicos 
� Carcinomas: câncer de tecidos epiteliais 
 
x Hematológicos: relação direta com o sistema imune – tanto com a estrutura quanto com o impacto 
� Leucemias: são células ainda indiferenciadas (tronco, progenitoras). Quando tem tumor na 
medula óssea e no timo, as células começam a proliferar e competem pelo 
espaço/nutrientes/nicho no órgão linfoide, levando a perda de produção de células que 
deveriam estar sendo produzidas durante a hematopoiese. Por isso tem anemia e 
neutropenias/imunodeficiências (por que a neutropenia é mais comum? Porque os neutrófilos 
são produzidos em grandes quantidades, então ela vai ser mais rapidamente observada do 
que outros tipos de deficiência de células brancas). 
 
� Linfomas: tumores associados à malignização de linfócitos T ou B adultos. Não tem relação 
direta com órgãos linfoides primários – mas devido ao caráter migratório, os linfomas 
costumam ser classicamente muito agressivos (porque são mais invasivos), pois 
infiltram diferentes locais do corpo, principalmente órgãos linfoides secundários (baço, 
linfonodo, MALT). Os linfócitos de memória conseguem infiltrar em órgãos não-linfoides, 
como a pele. Quando se estabelece em um tecido, pode ser classificado de diferentes formas: 
} Hodgkin 
} Não-Hodgkin: são mais tolerogênicos 
} Inflamatório: causa destruição tecidual que leva a inflamação e resposta inflamatória 
} Tolerogênico: falou que é mais interessante, ata. 
 
� Mielomas: tumor associado a malignização de plasmócitos (linfócitos B já diferenciados). Um 
fator de risco é a gamopatia monoclonal – aumento de anticorpos na corrente sanguínea 
de um só clone. Isso é comum na resposta imune em geral, sendo um passoanterior ao 
desenvolvimento de um mieloma: pode ser uma hiperplasia já associada a algum evento 
mutacional anterior à malignização total do plasmócito, por exemplo. 
} “Fulano com 90% de anticorpos contra Corynebacterium” – ele falou que vai cair, 
socorro. 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
o PROTOONCOGENE X GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
 
x PROTOONCOGENE: esse gene, ao ser mutado, tem a atividade aumentada, mais proteínas 
facilitam a malignização. Exemplo é a RAS, que tem o gene finamente regulado durante o ciclo; em 
determinados casos aumenta muito, e isso aumenta a proliferação, gerando o primeiro evento inicial 
que pode dar a malignização. 
 
x SUPRESSORES DE TUMOR: evitam proliferações descontroladas. Principal exemplo é a p53, 
relacionada a danos no material genético, muito importante para induzir a apoptose na célula. Se ela 
ou outro gene supressor de tumor sofrer mutação que gere diminuição da função ou alteração na 
capacidade funcional, também há favorecimento da malignização. 
 
 
 
o COMO O SISTEMA IMUNE CONSEGUE RECONHECER E ATACAR CÉLULAS DO NOSSO 
PRÓPRIO CORPO? 
- Nós partimos de uma alta tolerância aos tumores que se desenvolvem no corpo. No entanto, esse processo 
envolve também a resposta imune adaptativa, com o reconhecimento de antígenos específicos: antígenos 
de rejeição/reconhecimento ao tumor (tumor-específicos, de linhagem germinativa; tecido-específicos; 
superexpressos; modificados pós-transcricionalmente; vírus oncogênicos) são expressos nas células 
tumorais em virtude do processo de carcinogênese. 
 
x (1) ANTÍGENOS TUMOR-ESPECÍFICOS: novos antígenos 
expressos nas células tumorais por causa da mutação (não 
existiam no nosso corpo antes), podendo ser por translocação ou 
recombinação. Na leucemia, ocorre translocação de um gene, 
formando uma proteína fusionada, e o cromossomo é chamado de 
Filadélfia. O grande problema é que Abl é um protooncogene e 
que BcR (seu promotor) está constitutivamente ativo, e isso faz 
com que Abl seja constantemente produzido, e isso é um dos 
eventos que leva a modificação da célula. A porção juncional entre 
BcR e Abl é um epítpopo que gera um novo antígeno que é capaz 
de ser apresentado e reconhecido pelos linfócitos T e B e isso gera 
uma resposta imunológica. 
� A principal e mais eficiente resposta contra tumores, assim como contra vírus, é a de linfócito 
TCD8+. 
 
 
x (2) ANTÍGENOS DA LINHAGEM GERMINATIVA: envolve o 
conceito de imunoprivilégio, que são sítios em que o sistema 
imune tem pouco acesso, e os antígenos desse sítio são 
segregados do sistema imune; principais sítios: SNC – barreira 
hematoencefálica – e reprodutor – barreira hematotesticular, que 
impedem a entrada de células nos tecidos e a saída de antígenos 
desses tecidos (Ðregeneração celular ou relacionados com 
reprodução). Os antígenos dessa linhagem, então, são expressos 
em sptz e óvulos, e não são expressos nas células de outros 
tecidos. Durante a carcinogênese, ocorre um desequilíbrio 
genético na célula, que leva em alguns tumores a reativação de 
genes germinativos em células fora do sítio de imunoprivilégio (que não são normalmente expressos 
nas células diferenciadas), nós somos absurdamente tolerantes a isso, mas existe um mecanismo 
que impede que aconteça (segregação do sistema imune; caso haja contato com o antígeno fora 
do sítio de imunoprivilégio, haverá resposta, já que ele não estará mais segregado do sistema 
imune). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
x (3) ANTÍGENOS SUPEREXPRESSOS: principal exemplo é 
o PSA. Por que podem induzir quebra de tolerância e 
resposta imunológica? São muito capazes de induzir 
tolerância, mas principalmente a central, porque antígenos 
vão ser apresentados no timo e gerar depleção de linfócitos 
T e B. Fora de lá, há a possibilidade dos antígenos 
superexpressos serem mais imunogênicos, por conta da 
saturação: os antígenos vão ser apresentados de uma 
forma “homogênea”, quando a célula tumoral produz 
antígeno em excesso, os antígenos tendem a ocupar todas 
as moléculas de MHC I que a célula produz. A expressão 
de MHC depende de bombeamento via TAP pra dentro do 
retículo, ficando em concentrações muito maiores no retículo, provavelmente estando envolvidos 
com a apresentação de MHC I, saturando-o na superfície da célula. Com isso, a possibilidade de um 
linfócito T que escapou da seleção - e é capaz de reconhecer o antígeno matar a célula é muito maior 
do que se não tivesse o antígeno superexpresso. 
 
 
x (4) ANTÍGENOS TECIDO-ESPECÍFICOS/DE 
DIFERENCIAÇÃO: envolvem o conceito de 
compartimentalização do sistema imune (o local onde o 
antígeno está é importante pra homeostasia do sistema 
imune em relação ao antígeno). Exemplo dos melanomas: 
são tumores derivados de células indiferenciadas do tecido 
epitelial, que sofre mutações em vias de Wnt/E-catenina, 
que dentre outras coisas induz a expressão do gene da 
melanina, que induz pigmentação. Essas células estão nos 
estratos mais superficiais da pele, que tem um conteúdo 
imunológico menor. O que ocorre aqui é a melanina 
aparecendo nos estratos mais profundos da pele (derme); 
contudo é muito invasivo, podendo aparecer em mamas e 
ossos, e aí acaba gerando resposta imune, se tornando um antígeno imunogênico. Outro exemplo é 
o receptor do EGF, que pode ser expresso nas células mutadas. Também envolve escape da 
tolerância central: deve haver linfócitos T autorreativos que escaparam da tolerância central pra 
combater essas células mutadas. 
 
 
x (5) ANTÍGENOS MODIFICADOS PÓS-
TRANSCRIPCIONALMENTE: envolvidas com a formação 
final da estrutura da proteína (glicosilação, metilação, etc), 
depende da apresentação de antígenos. Quando essa 
modificação ocorre, a proteína muda a estrutura, podendo 
gerar novos peptídeos, e se esses peptídeos forem 
imunogênicos pode gerar resposta, nesse caso não precisa 
de escape da tolerância central. Exemplo: mucina I 
hipoglicosilada (que normalmente é hiper), sendo 
processada de forma diferente, gerando apresentação de 
antígenos diferentes, e vai haver resposta de TCD4+ e 
TCD8+ com possibilidade de destruição da célula tumoral. 
Existem alguns tratamentos com a mucina I hipoglicosilada. 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
x (6) ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS: durante a transformação da 
célula pela infecção viral, os antígenos do vírus podem ser reconhecidos e 
as células do sistema imune destruírem. É uma resposta antiviral que tem 
impacto grande com muitos tumores relacionados a infecção virais. 
Exemplo: HPV. 
 
 
 
 
o EVASÃO DO SISTEMA IMUNE 
- Além de termos uma tolerância natural contra os tumores (pelo fato de ser células do nosso corpo), eles 
são muito capazes de induzir e ter mecanismos de evasão do sistema imune. 
x Antígeno-próprio 
x Modificação antigênica 
- AMBIENTE INTRATUMORAL DE TUMORES: envolve diferentes tipos de mecanismos de regulação do 
sistema imune. Ou seja, os tumores tolerogênicos, por terem a capacidade de regular o sistema imune, são 
de muito difícil tratamento, pois são refratários ao tratamento quimioterápico e radioterápico. Produzem TGF-
E que induz a formação de células T reguladoras, que são capazes de regular e inibir diversos aspectos 
da resposta imune: inibe TCD4+ (menos estimulação de TCD8+), inibir TCD8+, inibir célula NK (atividade 
mais baixa que CD8+, mas também é citotóxica), induz macrófagos M2 (menos inflamatório), induz 
macrófagos TAM: produzem citocinas anti-inflamatórias, como o TGFE e IL-10; tem papel importante 
no metabolismo oxidativo; produzem arginase – é a primeira enzima pra síntese de poliaminas, 
diminuindo a produção de NO e aumentando poliaminas; produzem VEGF em tumores sólidos 
tolerogênicos – principal contribuição dos macrófagos é o angiogênese, porque os tumores sólidos 
precisam de vasos novos, além disso muitos tumores sólidos tem necrose central, que podem 
auxiliar na identificação do estadiamento do tumor: quanto menora angiogênese – menos O2 – 
hipóxia – necrose das células tumorais); quanto mais macrófagos, maior a possibilidade do tumor 
se manter; produzem algumas citocinas dependendo do ambiente, muito relacionadas com a 
metástase: quebrar matriz e quebrar membrana basal pra cair na circulação. 
» Os tumores inflamatórios, por outro lado, são extremamente suscetíveis ao tratamento 
quimioterápico e radioterápico, mas são muito mais agressivos (tem uma agressividade tão grande 
que pode não dar tempo do tratamento salvar o indivíduo). 
 
- GERAÇÃO DO AMBIENTE INTRATUMORAL: inicialmente existem algumas células transformadas, que 
vão ser reconhecidas por células inatas (por conta da inflamação) e adaptativas (caos haja reconhecimento 
do antígeno tumoral), normalmente esse reconhecimento do tumor pelo sistema imune gera uma pressão 
seletiva (morrem as células reconhecidas e sobrevivem as células que sofrerem uma nova mutação, essas 
células mutadas começam a proliferar, e pra que isso volte a acontecer precisa de uma nova resposta, tanto 
inflamatória quanto adaptativa. Se a mutação for no antígeno de reconhecimento tumoral, a resposta não 
vai mais acontecer. Esse processo demora um tempo e se for propagado o suficiente, gera o ambiente 
intratumoral, e a célula T reguladora vai começar a funcionar, inibindo algumas como a TCD4+ e ativando 
outras como o macrófago TAM, e aí o tumor tende a crescer sem nenhum esafio. 
x Existem alguns tumores que podem produzir microvesículas contendo antígenos 
imunogênicos, que caem na circulação dos mais diferentes tecidos do corpo, incluindo timo e 
medula óssea, lá servem de antígenos pra seleção -, eliminando linfócitos T e B que seriam capazes 
de controlar a evasão. 
 
x Indução de sítios de imunoprivilégio: alguns tumores tolerogênicos podem gerar sítios de 
imunoprivilégio locais ou até distais, como no linfonodo drenante do próprio tumor (exemplo: tumor 
pancreático Ö a resposta imune adaptativa ocorre no linfonodo pancreático Ö o tumor faz com que 
o linfonodo que deveria ser o sítio onde a resposta aconteceria é o principal sítio de formação de 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
imunoprivilégio, ou seja, de acúmulo de células T reguladoras, que impedem que a resposta ocorra 
no tumor e no linfonodo também, pois quando o antígeno chega, ele será apresentado aos linfócitos 
T virgens e ao T regulador, e o T regulador impede que a resposta ocorra). 
 
x Os tumores de SNC e tumores ovarianos são muito difíceis de tratar, tanto farmacológica quando 
imunologicamente, porque quando se recuperar, se ficar alguma célula tumoral ainda no SNC, é 
muito difícil do sistema imune conseguir chegar lá pra produzir alguma resposta contra ela, nesse 
caso seria um sítio natural e não induzido pelo tumor, é difícil tanto nos tumores inflamatórias 
(causam dano absurdo muito rapidamente) quanto nos tolerogênicos (por ser pouco inflamatório, vai 
crescendo indefinidamente, e geralmente o diagnóstico é mais tardio, o que complica ainda mais o 
tratamento). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES 
o TIPOS DE TRANSPLANTES 
- AUTÓLOGO: mesmo indivíduo 
- ISOGÊNICO: doador e receptor são geneticamente idênticos (gêmeos univitelinos ou clones) 
- ALOGÊNICO: o doador e o receptor são indivíduos da mesma espécie, mas geneticamente diferentes. É 
o mais feito pelo fato das características anatômicas e fisiológicas serem as mesmas; contudo, há geração 
de resposta imune contra antígenos polimórficos – duas pessoas geram a mesma proteína por alelos 
diferentes, que é chamada de aloresposta/alorreatividade. 
- XENOGÊNICO: o doador e o receptor são indivíduos de espécies diferentes. 
 
o TIPOS DE REJEIÇÃO 
- REJEIÇÃO HIPERAGUDA: rejeição extremamente rápida, causada por oclusão das artérias do enxerto. 
É o principal problema dos transplantes xenogeneicos, porque os antígenos não são muito conhecidos e 
são variados. 
x ANTICORPOS NATURAIS: IgM e IgG (hipersensibilidade tipo II). Não precisam de imunização para 
aparecerem, pois são fisiológicos. Esses anticorpos estão relacionados com incompatibilidade de 
tipo sanguíneo: se não houver compatibilidade entre doador e receptor, os anticorpos naturais vão 
interagir com hemácias e com o endotélio do órgão transplantado, isso vai ativar células PMN e 
mononucleares, o que gera resposta inflamatória, ativando cascata de coagulação, ocluindo o vaso, 
com isso o enxerto morre por isquemia e falta de nutrientes. Normalmente a rejeição hiperaguda 
ocorre assim que há a reperfusão do órgão. 
 
» O problema é que nem sempre a incompatibilidade doador-receptor é devido ao sistema ABO. 
Desse modo, para saber sobre os outros sistemas, faz-se o teste de reação cruzada, 
também chamado de teste de Coombs: soro do receptor (com os anticorpos) + 1 gota de 
sangue do doador. Se ocorrer aglutinação das hemácias, o teste é + e a pessoa não pode 
receber o enxerto. Se não ocorrer aglutinação, o teste é – e a pessoa pode receber o enxerto. 
} Podem haver anticorpos contra outros antígenos polimórficos, como o MHC e a 
albumina, por exemplo. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
» Dessensibilização com J-globulina: é uma possibilidade pra reação hiperaguda mesmo 
com teste de Coombs +, quase nunca é feito. Um exemplo em que isso ocorre é por causa 
da urgência de transplante de coração em uma criança que vai morrer (how sad), porém deu 
teste de Coombs +. Daí, a criança recebe altas doses de anticorpos e os mecanismos de 
eliminação dos anticorpos são ativados, o organismo reconhece uma alta concentração 
sérica e realiza a eliminação dos anticorpos, tanto infundidos quanto dos que também fariam 
resposta contra o enxerto. Isso diminui bastante a quantidade de anticorpos naturais que a 
pessoa tem. Assim que os anticorpos voltarem ao normal, a rejeição vai ocorrer, mas isso dá 
um tempo maior pra pessoa. 
 
 
 
- REJEIÇÃO AGUDA: ocorre de dias a semanas após o transplante, sendo mediada por linfócitos T 
(hipersensibilidade tipo IV), NÃO depende de anticorpos. A rejeição aguda está relacionada a 
alorreatividade, contra antígenos polimórficos, mas o MHC é naturalmente polimórfico em todo mundo; 
então quando há transplante entre 2 pessoas de mesma espécie, já se sabe que a principal grande 
chance de rejeição é o MHC, justamente por ser naturalmente polimórfico. Mas há, ainda, outro fato: 
as proteínas do MHC apresentam antígenos pro linfócito T. O TCR interage com MHC+peptídeo e é capaz 
de reconhecer só o MHC, sem o peptídeo, mas não ativa o linfócito T (justamente por conta da seleção -). 
No transplante, os nossos linfócitos T adultos vão ser ativados, e aí se for CD8+ vai matar a célula e se for 
CD4+ vai potencializar a ação das outras células. Assim, a interação do TCR com MHC+peptídeo pode 
ocorrer de duas formas: via reconhecimento direto ou indireto. 
x DIRETO: não interessa qual peptídeo está ali, apenas a interação do TCR do linfócito do receptor 
com o MHC da célula apresentadora de antígenos DO DOADOR (ela sai do órgão transplantado e 
vai pros linfonodos do receptor porque o próprio procedimento cirúrgico já é inflamatório) já é 
suficiente pra ativar o linfócito T. O reconhecimento direto do MHC é a principal causa de rejeição 
aguda em transplantes humanos. 
 
x INDIRETO: a célula apresentadora de antígenos DO RECEPTOR vai endocitar alguns antígenos do 
tecido transplantado, e esses antígenos são apresentadas ao linfócito T no OLS, e só esse antígeno 
já é capaz de ativar o linfócito T adulto (sem levar em consideração as bordas adjacentes do MHC). 
Todos os outros antígenos polimórficos que não o MHC só podem fazer reconhecimento indireto. 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
OBS: “Paradoxo da alorreatividade” (não entendi nada, mas coloquei exatamente o que ele falou rs): 
lembrar que temos 100~300linfócitos específicos pra um antígeno qualquer, que podem aumentar mediante 
expansão clonal quando há uma infecção. Já na alorreatividade, 10~30% dos linfócitos T são capazes de 
reconhecer os tecidos da pessoa e serem ativados e destruírem o órgão, e é justamente o que ocorre quando 
recebemos o transplante. Os linfócitos alorreativos são tão abundantes por causa da seleção +, que 
faz com que todos os linfócitos T de todos nós possam reconhecer MHC, aí no transplante pode haver 
alguma reatividade cruzada (exemplo: MHC do doador e receptor com diferença de 3 aminoácidos) porque 
todos os meus linfócitos reconhecem o meu MHC, aí a probabilidade de uma grande quantidade de linfócitos 
reconhecerem o MHC parecido com o meu é muito grande. Isso explica a intensa resposta contra 
transplantes de pele. 
 
o ANÁLISE DE GRÁFICO 
 
 
 
x Curva vermelha: próxima de 1 mas nunca é 1, porque a pessoa pode ter morrido de qualquer outra 
coisa. 
x Curva rosa/single class I mismatch: todo mundo morre justamente porque o MHC está presente 
em todos órgãos. 
x Curva azul escura: incompatibilidade múltipla classe I (mismatch class I), nesse caso há maior risco 
pois é justamente o MHCI que está presente em todos os órgãos. 
x Curvas verde e azul marinho: as pessoas vivem mais (hmm kk bjs). 
 
 
o COMO O ÓRGÃO É DESTRUÍDO? 
- 1ª FASE / PRIMING (SENSIBILIZAÇÃO): quando o transplante é recebido, as APC’s vão pro OLS e 
apresentam os antígenos de forma direta ou indireta para a ativação de linfócitos T no OLS. 
- 2ª FASE / EFETORA: o linfócito T é ativado e volta pro órgão (HS tipo IV), as células TCD4+ matam as 
células do órgão através de outras células (por meio da inflamação) e as TCD8+ matam por citotoxicidade. 
 
Resumindo e amarrando tudo até agora: 
Antígenos polimórficos que causam reação hiperaguda – tipo sanguíneo (HS II). 
Antígenos polimórficos que causam reação aguda – MHC (HS IV) 
Antígenos polimórficos que causam reação crônica – mHC (Hs varia) 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
- REJEIÇÃO CRÔNICA: de meses a anos após transplante, geralmente mediada por doença vascular no 
enxerto. É feita por outros antígenos polimórficos que não o MHC (exemplo: transferrina) e por 
antígenos alorreativos de histocompatibilidade minor (mHC), que não podem ativar diretamente o TcR, 
e precisam ser apresentados de forma indireta – por isso que demora muito –, o antígeno é endocitado, 
quebrado em pedacinhos e é apresentado. 
x Varia muito em termos de tempo transcorrido pro órgão ser rejeitado, e costuma ter mecanismos de 
hipersensibilidade muito variáveis. 
 
x A rejeição crônica é similar a uma doença autoimune, porque a rejeição ao órgão só aparece 
depois que já se tem alguma tolerância àquele órgão. Há os antígenos polimórficos escondidos 
em algum lugar que podem não conseguir ativar em um primeiro momento, mas a ativação crônica 
vai gerando o acúmulo de diferentes mecanismos de linfócitos T e B, aí começa a produzir anticorpo, 
depois deposita imunocomplexos, vai ativar células NK, e é exatamente o que ocorre em doenças 
autoimunes. 
 
x É preferível fazer transplante de mulher pra mulher ( ) ou de mulher pra homem, mas NÃO 
de homem pra mulher, pois existem antígenos menores como o HY no homem que sabidamente 
causam rejeição na mulher. 
 
 
OBSERVAÇÕES FINAIS DAS REJEIÇÕES 
- A análise da compatibilidade sanguínea é essencial, pois a rejeição hiperaguda é a mais grave, já que 
invalida o transplante. 
- Em alguns casos de rejeição aguda, por demorarem um pouco mais que a hiperaguda, pode-se utilizar 
imunossupressores depois do transplante. 
- Analisar a idade das pessoas (se pessoa de 55 anos faz transplante de coração e vai viver mais 10 anos 
tomando imunossupressor direto: tá ótimo). 
 
 
 
o TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA 
- Indicações: pra aplasias medulares, imunodeficiências congênitas, mielodisplasias, linfomas e leucemias. 
- Classificação: isogeneico, alogeneico ou autólogo. 
- Objetivo: reconstituir a hematopoiese do paciente após tratamento mieloablativo, através da transferência 
de células tronco-hematopoiéticas. O receptor precisa receber um regime ablativo, ou seja, ter sua medula 
óssea eliminada (e passar por quimio e radioterapia pra eliminar os linfócitos T do organismo). 3 formas para 
“pegar” as células-tronco hematopoiéticas do doador: 
x (1) Punção de medula óssea: dói muito e depende da hospitalização do doador. 
x (2) Tratar sangue periférico com G-CSF, pois aí as células da pessoa saem da medula e vão pro 
sangue. 
x (3) Sangue de cordão umbilical: é o melhor de todos. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
O grande problema dessas 3 formas de obtenção é que a célula tronco hematopoiética não vem sozinha, 
ela vem com as células do sangue. Os linfócitos T não podem ser removidos pois tem efeitos importantes: 
 
 
- PEGA: estabelecimento da nova medula no indivíduo que está a recebendo, ou seja, é a adaptação do 
enxerto, gerando medula óssea produtiva, sendo determinada pela eritro e megacariopoiese. Completa com 
a produção de linfócitos B. Os linfócitos T presentes no enxerto se alojam na medula óssea e produzem 
citocinas importantes para a pega (GM-CSF e IL-3), isso é importante pois o receptor passou por 
quimioterapia para eliminar os linfócitos do seu corpo. Além disso, os linfócitos do doador atacam 
linfócitos residuais do receptor. 
x Podem fazer resposta alorreativa contra as células-tronco hematopoiéticas do receptor 
(exemplo: células que alimentariam positivamente uma leucemia) 
 
- EFEITO ENXERTO CONTRA O TUMOR: os linfócitos T do doador são capazes de montar respostas 
específicas contra o tumor (se o tumor tiver antígenos de reconhecimento tumoral), e isso é fundamental 
para acabar com o tumor residual: faz uma resposta alorreativa contra células tumorais. 
x No transplante de órgãos sólidos, a rejeição do transplante é porque O SISTEMA IMUNE DO 
RECEPTOR recusa. No transplante de medula, a rejeição é porque O TRANSPLANTE recusa a 
pessoa. 
 
 
 
Î DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO (DECH) 
- Ocorre através da resposta alogeneica dos linfócitos T do doador contra os tecidos do hospedeiro. 
x Rash cutâneo + diarreia + dano hepático pós-transplante de medula óssea. 
- Fígado, pele e intestino são os locais mais afetados. Por quê? a DECH é uma resposta aguda (HS tipo 
IV). Deve-se fazer, previamente, quimio ou radioterapia, que atuam em células proliferativas do organismo: 
células do sistema imune + epiteliais – intestino, pele e fígado. Ou seja, há dano nas mucosas e pele com 
abertura de porta de entrada, com isso as bactérias e outros microrganismos entram, e isso gera uma 
potente inflamação, e nesses locais é que vai ocorrer a migração das APC’s para os OLS. 
- Os probióticos tem papel muito importante nessa doença, devido ao dano gerado no intestino. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
RESPOSTA IMUNE CONTRA VÍRUS 
 
o INTRODUÇÃO 
 
x São microrganismos intracelulares obrigatórios 
x Resposta imune protetora – que protege contra a infecção 
x Resposta imune não-protetora – não tem impacto no ciclo 
x Controlar infecção vírus – destruir as células infectadas pelo vírus (inato – NK e adaptativo – CD8) 
x Usam como porta de entrada pele e mucosas (íntegras, mesmo sem estar lesionadas) ou inoculação 
por vetor 
x Manifestação clínica pode depender da ação direta do vírus, mas normalmente depende da resposta 
imune 
 
o PONTOS IMPORTANTES 
- Na superfície do vírus, existem poucas moléculas capazes de ser reconhecidas pelo sistema imune 
x Espículas virais: proteínas nas superfícies virais, só poucas são reconhecidas como PAMP (pois 
são estruturalmente um conjunto de aminoácidos, e isso não é muito diferente do que há em nosso 
corpo). 
x Envelope: não induz resposta inflamatória celular (pois é composto por material da própria célula). 
Assim, o patógeno tem a via livre pra chegar nos sítios onde vai replicar. 
 
o INFECÇÃOdo sistema, ele é muito robusto. Ou seja, robustez é a capacidade de continuar 
funcionando mesmo em condições adversas, o sistema imune é extremamente robusto. 
 
� O pleiotropismo e a redundância garantem que problemas tanto congênitos quanto adquiridos não 
acabem totalmente com todo o funcionamento do sistema imune. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
5- Podem influenciar a síntese de outras citocinas 
 
� Ativação em cascata: citocinas de um mesmo tipo (ex: citocinas inflamatórias) ativam células que 
produzem citocinas do mesmo tipo, que ativam células, que produzem mais citocinas e assim por 
diante (MAS é preciso levar em consideração que coexiste o pleiotropismo e a redundância). Isso 
que permite que algo que esteja no sangue ative o baço, por exemplo. 
ª Estimulam (feedback+) ou inibem (feedback-) a produção de outras citocinas 
 
6- Agem sobre outras citocinas podendo ser 
- antagonistas (uma citocina inibe o efeito de outra citocina quando ambas estão em contato na célula – 
interferon gama e IL4), 
- aditivas (quando há mais de uma citocina que exerce a mesma função, os efeitos se somam, aumentando) 
- sinergísticas (agem junto potencializando um efeito; quando IL4, que é uma citocina que induz 
proliferação, age junto com IL5, que também induz proliferação, agem juntas estimulando alguma célula, 
além de gerar proliferação, gra alguma outra coisa, que pode ser excesso de proliferação – aumentando 
100x a proliferação, por exemplo). Mas o sinergismo também ocorre quando duas citocinas que exercem 
efeitos individualizados acabam exercendo efeitos completamente diferentes quando atuando juntos sobre 
uma mesma célula. 
 
7- Ligam-se a receptores com ALTA afinidade (as citocinas dependem dos receptores); a principal 
característica que uma célula tem que ter para ser estimulada por uma citocina é um receptor; 
 
8- As células que respondem a esta citocina podem ser: 
- a própria célula que a produziu (ação autócrina) – agem sobre as próprias células que as produzem 
- uma célula vizinha (ação parácrina) – agem em células vizinhas às que as produzem 
- uma célula distante via circulação (ação endócrina) – distante ao seu local de produção. 
 
A ação autócrina e a parácrina são as principais. Deve haver um controle fino sobre a ação endócrina, se 
não elas vão atuar em qualquer local do corpo. Além disso, até ela chegar lá, já foi degradada ou perdeu a 
sua função; por isso normalmente a célula migra até o local e produz a citocina. 
 
9- Normalmente, as respostas celulares às citocinas são lentas porque requerem a síntese do RNAm e a 
produção de proteínas. 
� Exemplo: Um linfócito produz interferon que ativa um macrófago. Pro macrófago produzir IL2, o 
interferon ativa uma cascata de eventos intracelulares, que ativam a síntese de RNAm pro IL2 no 
núcleo, no citoplasma ocorre a tradução, modificações pós-traducionais e a célula produz IL2. 
Isso demora em volta de 2 horas. 
� A exceção a isso são os granulócitos, que produz e estoca. Imediatamente após a estimulação, 
libera os grânulos (por isso quando o mosquito te pica, já tá inchado – edema). 
 
 
 
 
R NOMENCLATURAS DAS CLASSES DE CITOCINAS 
 
- Interleucinas (IL’s): produção e ação em leucócitos 
 
- Linfocinas: produzidas por linfócitos 
 
- Monocinas: produzidas por células monocíticas 
 
- Interferons: capazes de interferir com a replicação de vírus; bloqueia a replicação de vírus caso uma célula 
esteja infectada. 
 
- Fatores de crescimento: regulam a produção de células hematopoiéticas 
 
- Quimiocinas: atração química de células que estão longe pro local ideal 
 
- Mediadores lipídicos inflamatórios 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
R CITOCINAS INFLAMATÓRIAS: modulam/regulam a resposta inflamatória 
 
- As citocinas inflamatórias estimulam a resposta inflamatória (tem os tipos I e II), inibem a replicação viral e 
induzem resistência. Os interferons são absurdamente pleiotrópicos (todas as células vivas do corpo tem 
receptor de interferon e todas as células vivas do nosso corpo podem ser estimuladas por essas moléculas). 
 
x INTERFERONS TIPO I (IFNα/IFNβ) 
 
- Qualquer célula do corpo tem receptor para interferon (e praticamente todas as células do corpo, quando 
infectadas por vírus, podem produzir esse interferon); 
- Induzem resistência à replicação viral nas células (em qualquer); 
- São as citocinas mais pleiotrópicas que existem; 
- Ativa linfócitos NK e aumenta a expressão de MHC (2 fatores envolvidos na indução da resistência à 
replicação viral); 
- Regulam diversos aspectos das respostas contra vírus, baseado nas propriedades de pleiotropismo, 
redundância, aditiva, sinérgica, etc.... 
 
x INTERFERON TIPO II (IFNγ) 
 
- Linfocina anti-proliferativa (PRODUZIDO APENAS POR LINFÓCITOS); 
- Também interfere com a replicação viral, obviamente; 
- Indispensável na presença inflamatória dependente de linfócitos TCH4; 
- Induz produção de anticorpos opsonizantes; 
- Ativação clássica de macrófagos e granulócitos; 
- Induz aumento da expressão de genes relacionados a apresentação de antígenos; 
- Potencializa a atuação de linfócitos citotóxicos (T e NK) – capazes de matar outras células; 
- Participação importante na maioria das doenças inflamatórias e/ou autoimunes. 
 
 
x TNF-α (FATOR DE NECROSE TUMORAL): 
 
- Inicialmente descrito como capaz de induzir necrose em tumores 
- Produzidos por diversos tipos celulares, mas principalmente por macrófagos inflamatórios; 
- Principal citocina inflamatória do sistema imune inato; 
- Importante em respostas inflamatórias agudas, relacionadas a infecções bacterianas ou virais sistêmicas; 
- Quando tem hipovolemia em sepse: é por causa do TNF-alfa, que é produzido em grandes quantidades 
- Principal mediador inflamatório em síndromes de choque hipovolêmico (é capaz de ter ação endócrina – 
está na circulação sanguínea) 
ª UMA DAS POUCAS CITOCINAS COM RESPOSTA ENDÓCRINA; 
- Age no hipotálamo induzindo febre (a febre ocorre com uma infecção local; TNF age via prostaglandina ou 
não-via prostaglandina, causando a febre no centro termorregulador); 
- Age no fígado, induzindo a produção de proteínas de fase aguda (estímulo direto para os hepatócitos) que 
são as proteínas de coagulação, complemento, detoxificação; 
- Tem papel quimiotático (capaz de atrair células do sistema imune); 
- TNF também age na medula óssea (principalmente na produção de monócitos). 
 
* Junto com IL-1 e IL-6, o TNF-alfa compõe a tríade de citocinas inflamatórias (ação autócrina e parácrina). 
 
 
R CITOCINAS REGULADORAS (EFEITO ANTAGÔNICO): regulam tudo. 
 
x INTERLEUCINA 10/FREIO INFLAMATÓRIO: 
 
- Citocina reguladora, produzida por vários tipos celulares diferentes (toda célula que produz TNF e é imune 
a IL6, produz um pouco de IL10 junto, porque ela impede que a resposta inflamatória aumente 
exponencialmente sem parar); 
- É a principal citocina produzida em respostas inflamatórias agudas (é importante porque se o estímulo à 
resposta for muito longo, a resposta inflamatória continua aumentando, e os benefícios vão ser menores que 
os malefícios); 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- Tem funções que antagonizam TNFα, IL1 e IL6 (antagonizando a tríade inflamatória). É capaz, então, de 
inibir a atividade de linfócitos, granulócitos e monócitos. 
 
 
 
Gráfico do João: 
 
 
- Normalmente, o platô da resposta inflamatória está associado a 
produção de IL10 (tracejado). 
 
- IL10 vai devagar, até atingir níveis suficientes para que a resposta 
inflamatória atinja um platô necessário, permaneça ocorrendo 
(enquanto o estímulo estiver presente) até que o estímulo cesse. 
 
- Quando o estímulo cessa, através da própria ação da IL10 (bem alta 
no gráfico), a resposta inflamatória começa a descer e volta à 
homeostasia, e IL10 começa a descer também. 
 
 
 
 
 
 
 
x FATOR DE CRESCIMENTO E TRANSFORMAÇÃO β (TGFβ): 
 
- Principal citocina imunossupressora (suprime tudo - inflamação,AGUDA X LATENTE X CRÔNICA 
- AGUDA: as células são infectadas e há replicação viral, a produção das partículas virais é contínua, 
independentemente se é ciclo lítico ou lisogênico. Causam maior ativação do sistema imune, é a mais grave 
das infecções, podendo causar a morte do indivíduo mais rápido. 
- LATENTE: o vírus fica na forma de provírus dentro da célula, não replicando, não há produção de partículas 
virais, o vírus não é detectado, daí por algum gatilho começa a se replicar, sendo rapidamente controlados 
(células NK e TCD8+) e depois voltam pro estado de latência. O vírus só é reconhecido se estiver havendo 
replicação viral, porque aí tem antígenos do vírus sendo produzidos e apresentados. Se não houver sistema 
imune ativo no organismo, a resposta vai ser maior, podendo ser inclusive igual a aguda. Exemplo: herpes. 
- CRÔNICA: vírus que causam infecção crônica são os mais eficazes em evadir do sistema imune (por 
acúmulo de mutações, por exemplo), são capazes de manter o processo replicativo. Exemplo: HIV, HPV. 
 
 
o MECANISMO GERAL 
- Existem poucos PRR’s que permitam que uma célula inicie uma resposta inflamatória. Os vírus entram no 
corpo de forma silenciosa (exceção: os que são transmitidos por vetor), e são poucos reconhecidos por 
PRR’s. Quando um vírus consegue infectar a célula-alvo, ocorre o desnudamento, que é a liberação do 
material genético. Os receptores citoplasmáticos TLR (Toll-like) 3,7,8 reconhecem material genético 
estranho independentemente da via de NFNB, ativando 2 fatores de transcrição, IRF3 e IRF7, que induzem 
a produção de interferons (citocinas inflamatórias). Esse é o primeiro passo da resposta inflamatória contra 
qualquer infecção viral. Os IFN vão promover duas coisas principais: iniciar a resposta inflamatória e induzir 
o estado antiviral, que restringe a carga viral através da inibição da síntese proteica. 
» OBS: Excesso de IFN: aplasia medular (porque as células param de produzir proteínas) 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
- Além disso, os IFN vão ativar outras células: CD, macrófagos, mas 
é pra dar muita atenção para a célula NK, que é a primeira célula 
capaz de exercer a citotoxicidade (através de estimulação direta 
pelo IFN ou estimulação indireta pois IFN estimula CD que estimula 
a célula NK). 
- Os linfócitos, no caso do vírus, estão presentes o tempo todo, 
produzindo IFN e estimulando a célula NK. A célula NK, estimulada, 
produz IFN�J, que pode agir em: 
x Macrófagos: pode interagir com APC secundária ou matar 
os vírus, fazendo a limpeza local 
x Neutrófilos: limpeza local 
x CD: uma vez estimulada por IFN-J, pode ir pro OLS e ativar 
linfócitos TCD4+ e TCD8+. 
- A célula NK tem receptor inibitório (MHC I) e receptor ativador (de 
citocinas). Mata qualquer célula que não tenha o ligante inibitório 
(MHC I). 
- Quando o vírus é liberado e a célula morre por necrose, essa 
necrose pode induzir resposta inflamatória, fazendo uma 
retroalimentação positiva e dando um “boost”, com participação de citocinas mais famosas (TNF, IL-1, IL-6). 
 
A célula NK é super bacana e tal (hmm kk bjs), mas não vai conseguir de forma nenhuma montar uma 
resposta imune citotóxica eficiente pra eliminar os vírus, por conta da baixa especificidade 
 
- A produção de IFN-g e presença da CD (sob ação do IFN-g) vai ser super importante pra que o TCD8+ 
seja produzido. Inclusive, existem várias situações em que, sem o 3º sinal (dado pela CD ou TCD4+), a 
célula TCD8+ não vai conseguir controlar a infecção. O que resolve uma infecção viral em curso é a 
TCD8+. 
 - Por que a TCD8+ é mais importante que a célula NK? Pois é absolutamente específica pra infecção, 
pois o peptídeo do vírus foi o apresentado pra ativação do linfócito TCD8+ no OLS. 
x Infecção latente – não vai haver apresentação das proteínas virais. 
x Precisa de MHC classe I. 
 
o MECANISMOS DE ESCAPE 
(1) Variação antigênica: mutações pontuais, rearranjos no RNA Ö “tudo que replica muito tende a 
acumular mutação”; contudo, os vírus que utilizam completamente apenas a maquinaria de replicação 
celular vão ter menos mutações (pois passam pela ação das DNA/RNA Polimerases, que tem mecanismo 
de controle da inserção de nucleotídeos). 
(2) Inibição do processamento/apresentação do antígeno 
x Inibição dos genes pra MHCI: pois é fundamental pro linfócito TCD8+ matar a célula infectada e 
pra célula NK não matar a célula infectada (“os vírus tem mais medo da TCD8+, rs”). 
x Proteínas que se ligam a TAP: pois se não houver peptídeo sendo bombeado pra dentro do RER, 
não haverá direcionamento do MHC pra superfície 
x Retenção do MHC I no RER: com isso, o MHC não consegue ir pra membrana (adenovírus) 
x Desvio do MHC I do RER para o citosol: ele disse que o principal exemplo é o olho de coruja do 
herpes vírus. 
x Internalização do MHC I 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
(3) Moléculas inibitórias das imunidades inata e adaptativa 
x Proteínas solúveis análogas a receptores de citocinas: único exemplo é o Poxvirus. O falso-
receptor vai captar a citocina produzida pelo leucócito, inviabilizando que a célula que está infectada 
pelo vírus seja ativada. 
x Proteínas de membrana análogas a MHC de classe I: inibe a molécula de MHC I e ao mesmo 
tempo manda um falso MHC I pra superfície, enganando a célula NK. 
x Proteínas análogas a citocinas inibitórias: EBV produz uma citocina semelhante a IL-10, 
favorecendo respostas anti-inflamatórias. 
 
(4) Eliminação de células imunocompetentes e menos importante: 
x HIV: eliminação de linfócitos TCD4+, evadindo o sistema imune e causa comprometimento da 
resposta contra outras infecções 
 
 
o PROTEGER X CONTROLAR 
 
- PROTEÇÃO: impedir o estabelecimento de uma infecção. 
x Protetora: humoral - contra espículas virais (mesmo que entremos em contato com o vírus, o vírus 
não consegue entrar na célula-alvo). Vacinas virais induzem resposta humoral baseada em 
anticorpos neutralizantes contra o vírus: principalmente IgA. Mas a IgG também é capaz de 
neutralizar partículas virais antes delas entrarem em contato com a célula-alvo. 
 
- CONTROLAR: controlar infecção em curso. 
x Resposta citotóxica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
RESPOSTA IMUNE CONTRA BACTÉRIAS 
 
o INTRODUÇÃO 
.- Podem ser patogênicos ou oportunistas, atingindo qualquer parte do corpo. 
x As manifestações clínicas estão relacionadas a: (1) crescimento microbiano (causa dano só por estar 
ali – são as mais capazes de induzir resposta inflamatória), (2) produção de fatores nocivos ao 
hospedeiro e/ou (3) dano tecidual mediado por resposta imune (vírus – dano gerado pela resposta 
citotóxica contra a célula infectada; já as bactérias tem características intrínsecas que permitem que 
causem dano ao tecido por produzir toxina e por simplesmente estar ali). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o ETAPAS 
 
1) LIGAÇÃO AO TECIDO DO HOSPEDEIRO: não induz resposta inflamatória em bactérias comensais; 
ativadora em bactérias patogênicas (só causam resposta inflamatória quando se ligam ao tecido do 
hospedeiro). 
» Proteção física pelos estratos iniciais da pele é importante 
» Os peptídeos antimicrobianos produzidos no estrato granuloso estão majoritariamente envolvidos 
contra bactérias (enzimas que degradam peptideoglicanos, defensinas, dentre outros). Pra vírus isso 
não é tão importante. 
» IgA é a mais importante pra proteger contra infecções bacterianas. Anticorpos que neutralizam os 
fatores de patogenicidade da bactéria protegem o organismo da infecção. 
» Mucos e cílios são importantes pra enterobactérias, pois tem flagelos e conseguem nadar kk. 
» Vacinas: o antígeno vacinal não é a própria bactéria, mas sim a toxina que a bactéria produz. Os 
anticorpos produzidos são a IgA, mas não protegem contra a infecção, mas sim contra a 
manifestação clínica que é dependente da toxina. A etapa de desenvolvimento da vacina éa mais 
importante, justamente pois é quando essas considerações são feitas: desenvolver vacina capaz de 
 “VAI CAIR NA PROVA” 
BACTÉRIAS NÃO DISSEMINAM POR VIA LINFA-HEMATOGÊNICA: porque se tiver bactéria 
no sangue, é sepse, e isso é extremamente perigoso pro hospedeiro. Isso é o contrário do 
que ocorre com os vírus, que disseminam por via linfa-hematogênica, pois não tem padrões 
moleculares de superfície que causem inflamação e consegue ficar bem no sangue do 
hospedeiro, fazer viremia até chegar no órgão-alvo e infectar. 
INFECÇÃO DE GARGANTA BACTERIANA X VIRAL: diferenciar pela presença de placas e 
pus. Quem normalmente causa essa infecção são bactérias piogênicas, ao estarem 
presentes em determinado tecido, induzem uma resposta inflamatória exacerbada com 
chegada de neutrófilos na região, e o exsudato inflamatório formado gera o pus. Por outro 
lado, muito raramente infecções virais causam pus, pois os vírus não causam resposta 
inflamatória direta quando reconhecidos na superfície de macrófagos, CD e células 
epiteliais, e os vírus nem ficam tanto tempo assim fora da célula pois são intracelulares e 
causam um tipo de resposta específica baseada em IFN e IL-12. Já a resposta inflamatória 
piogênica é baseada em TNF, IL-1 e IL-6. Assim, se o paciente estiver com infecção mas 
ainda não tiver placas de pus, primeiro faz o tratamento convencional em relação às 
manifestações clínicas (antitérmicos, etc) e se as placas aparecerem, aí sim faz antibiótico. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
impedir a infecção pela bactéria NÃO resolve o problema, pois em boa parte dos casos a toxina se 
mantém por mais tempo no ambiente do que a própria bactéria. 
 
2) INVASIVIDADE: trauma (abertura de porta de entrada – bactéria comensal atingindo camadas mais 
profundas da pele também podem causam resposta inflamatória), vetores, fatores ambientais, invasão ativa, 
utilização de mecanismos homeostáticos. 
» Essa invasão pode ser através de transmissão (exemplo: Borrelia), daí vai haver DAMP devido à 
ação do ectoparasita + PAMPS do patógeno. Tendem a ser bastante exacerbadas (bem mais do que 
em infecções virais), quanto maior for a inflamação, melhor é a resposta (lembrar do BCG – quanto 
maior a resposta, rpior pra criança, mas vai ser bom pois vai durar mais). 
» Para conseguir penetrar o organismo passando pela linha de células epiteliais, utilizam-se 
mecanismos homeostáticos (os vírus conseguem simplesmente ser absorvidos pelo epitélio, 
no caso das bactérias não, precisam de mecanismo de transmissão pra dentro do organismo): 
células M (Shigella, Salmonella), transcitose dependente de receptor por Fc, apoptose dependente 
transferência, captura do antígeno por emissão de prolongamentos da célula dendrítica e 
macrófagos. 
» Nessa fase, será determinado o tipo de resposta imune que será ativada dependendo do agente 
etiológico: 
� Bactérias extracelulares: 
} Th1: porque essa bactéria não quer entrar na célula, então fagocitose por macrófagos 
é capaz de controlar a infecção 
} Th17: faz a mesma coisa que o Th1, mas em neutrófilos 
} Resposta humoral/anticorpos: é fundamental, porque vai agir em conjunto com as 
respostas Th1 e Th17. Exemplo: linfócito Th1 estimula linfócito B a produzir anticorpo 
opsonizante, que faz com que a bactéria seja mais fagocitável, e a resposta Th1 
auxilia que o macrófago M1 o destrua. 
 
� Bactérias intracelulares (citoplasmáticas ou endossomais): 
} Endossomais: no endossoma, sempre resposta Th1 (induz que células com coisas 
dentro do endossoma consigam digerir o que está dentro dela) ou anticorpos 
neutralizantes (pois os opsonizantes seriam patogênicos). 
} Citoplasmáticas: no citoplasma, a resposta citotóxica pode ser importante, ou Th1 
também (até pra auxílio pra TCD8+ ou ativação de macrófagos). 
 
� Extensão do dano: o Treponema é extremamente inflamatório, mas é difícil de proliferar, 
não causando muito dano e ficando escondido no corpo, causando sífilis primária, secundária, 
terciária. Isso é o contrário de bactérias piogênicas, que causam um dano muito agudo e 
induzem toda a complexidade que falamos antes rs. 
 
 
 
3) INFLAMAÇÃO (ativação de mecanismos de imunidade inata): 
» A resposta inflamatória (macrófagos, CD, neutrófilos) é suficiente pra eliminar a maior parte das 
infecções bacterianas. Ela sempre vai acontecer, pois as bactérias possuem diversos PAMPs. 
» Tirando os Tolls 3, 7 e 8, todos os outros são pra bactéria. 
» Flagelina: as bactérias intestinais precisam de flagelo pra infectar, passando pelo muco e chegando 
na célula-alvo. Por isso que mantém o flagelo, pois flagelo é um dos sinais mais importantes pra 
induzir resposta inflamatória, ativa vários receptores, e a flagelina é extremamente imunogênica, 
causando resposta B e T, o problema é que precisa manter o flagelo. 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
4) IMUNIDADE ADAPTATIVA: alta carga bacteriana, falha nos mecanismos inatos, escape dos 
mecanismos inatos, alto grau de dano tecidual, cronificação e memória. 
» As bactérias patogênico-específicos se ligam ao tecido hospedeiro, invadem, a resposta inflamatória 
inata não é suficiente pois a bactéria evade, daí ativa-se a resposta imune adaptativa pra controlar 
(que vai depender da carga bacteriana; da capacidade de evasão; da capacidade de causar dano; 
qual o tecido que a bactéria está; se é anaeróbica ou não; se forma abscesso ou não; se é catalase 
+; se é coagulase +; dentre outros). Além disso, nos casos de infecção crônica a indução de memória 
é importante. Os vírus não sofrem efeitos de deficiência de nutrientes. 
» CD -> linfócitos T -> linfócitos B, mas não é simplesmente linear, elas ficam em contato o tempo todo 
pra fazer uma resultante única contra a bactéria, e isso vai estar relacionado a se ela é intracelular, 
extracelular ou com a extensão do dano que ela causa, se o anticorpo vai ser IgG ou IgM, se o 
complemento vai ser importante... Todas as funções dos anticorpos podem ser úteis pra combater 
uma infecção bacteriana. 
 
 
Relembrando: MHC I – patógenos citoplasmáticos – TCD8+; MHC II – patógenos endossomais – TCD4+. 
 
 
 
 
 
 
Diferença entre vírus e bactéria: a bactéria é mais complexa, podendo ter uma heterogeneidade maior. 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
RESPOSTA IMUNE CONTRA PARASITOS 
E FUNGOS 
 
o INTRODUÇÃO 
- Diferença com bactéria: os parasitos (protozoários e helmintos) são mais complexos. São eucariotos, ou 
seja, só por isso já vai ser interessante rs. Sempre quando compara um parasito com uma bactéria, a 
bactéria sempre vai ser mais inflamatória, pois basicamente tudo que tem em uma bactéria é não-próprio, 
enquanto nos parasitos, por serem eucariontes, isso é menos não-próprio, pois o metabolismo deles é mais 
próximo do nosso, ou seja, há menos estruturas que podem ser reconhecidas como não-próprias (são 
menos inflamatórios, mas variam muito de uma hora pra outra, e isso gera um distúrbio no sistema imune 
que não ocorre com bactérias). 
- Helmintos e protozoários usualmente são agrupados como parasitas, são agentes extremamente 
diferentes entre si em termos de estrutura, composição antigênica, localização no hospedeiro e mecanismos 
patogênicos. 
» Toda vez que um bicho desse muda de forma, tudo varia: composição antigênica; se tava no fígado 
e agora vai pro pulmão; e o sistema imune precisa identificar essas mudanças pra fazer uma nova 
resposta. 
- Resposta imune variável: dependendo do tipo do parasita, de sua localização e forma evolutiva. 
a) localização extracelular (de superfícies epiteliais e espaços intersticiais) acessíveis às moléculas solúveis 
do sistema imune (ex: complemento e anticorpos); 
b) localização intracelular (citoplasmáticos ou vesiculares) São atacados por células T citotóxicas ou ativação 
dos mecanismos antimicrobianos da célula fagocítica. 
- Em algumas infecções a resposta imune é a causa da lesão teciduale da doença. 
 
 
o AMASTIGOTA X TRIPOMASTIGOTA X EPIMASTIGOTA 
- A epimastigota está no barbeiro, a tripomastigota estará em todo o organismo fazendo a infestação e a 
amastigota é a que prolifera dentro da célula. Qual dessas formas é mais capaz de causar uma resposta 
inflamatória? Não devemos associar a resposta inflamatória somente à capacidade do patógeno de atacar 
alguma coisa. Como que a resposta inflamatória é ativada? Quais as duas possibilidades? Via PAMPs e 
DAMPs. Nos DAMPs quanto maior a capacidade de danificar alguma coisa, maior a capacidade de 
desenvolver inflamação. Já nos PAMPs, dependemos da quantidade de padrões moleculares associados à 
patógeno. Acerca desses estágios evolutivos de parasito, quais deles teriam mais padrões moleculares 
associados à patógenos capazes de induzir uma resposta inflamatória mais exacerbada? A forma mais 
inflamatória é a epimastigota. É a mais capaz de causar inflamação, mesmo sendo a que está no barbeiro! 
A resposta inflamatória que ela causaria seria tão exacerbada que ela morreria com certeza. A forma 
amastigota e a tripomastigota apareceram no decorrer da evolução porque elas são mais competentes em 
estabelecer inflamação. Por quê? Porque elas conseguem escapar do SI. Elas escapam por que não 
induzem TANTA resposta inflamatória, e assim conseguem sobreviver e por isso surgiram ao longo da 
evolução. Cada um dos estágios desenvolve mecanismos para estabelecer infecções em momentos e 
hospedeiros diferentes. É por isso que as formas que são transmitidas não são epimastigotas. Isso não 
significa que o barbeiro não faça a inoculação delas, mas para ela poder conseguir se estabelecer e causar 
infecção ela precisa se transformar em tripomastigota, caso contrário, ela morre. É por isso que a capacidade 
de induzir resposta inflamatória nela deve estar controlada. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
Helmintos 
o LOCALIZAÇÃO X IMUNIDADE 
 
- Os parasitas de superfície epitelial são bastante interessantes. Não faz sentido NENHUM produzir 
anticorpos contra tênias, áscaris e outros parasitas que estejam na luz do epitélio. Então, aqui entra a 
famosíssima ação não-imunológica das respostas Th2: aumentar produção de muco, descamação do 
epitélio, aumentar movimentos peristálticos, enfim, mecanismos envolvidos em respostas fisiológicas contra 
o patógeno. 
- Importantíssima a ação de eosinófilos e de IgE 
- Os anticorpos IgE se ligam á superfície dos helmintos; os eosinófilos aderem por meio dos receptores 
FceRII e secretam grânulos com enzimas que destroem os parasitas. 
- A subpopulação Th2 secretam IL-4 e IL-5 (Th2 é contra HELMINTOS/PARASITAS INTESTINAIS!!! 
Desculpa Xuaum). 
- A IL-4 estimula a troca de isótipo para IgE em linfócitos B e a IL-5 estimula o desenvolvimento e ativação 
dos eosinófilos, que degranulam e matam os helmintos. 
- O fato de estarem fora do corpo restringe bastante as respostas. Mas a resposta imune induzida contra 
helmintos é principalmente a Th2 (protetora). 
- Fase aguda: IgE e eosinófilos mediam inflamação sistêmica – expulsão do parasito 
- Cronificação: Vermes adultos – Th1 / produção de ovos – granulomas; Th2. 
 
o EVASÃO: 
1- TAMANHO: inibição da resposta primária e inflamação – dificuldade de eliminar 
2- COBERTURA COM MOLÉCULAS DO HOSPEDEIRO: cestodas e trematodas adsorvem moléculas do 
hospedeiro na superfície, bloqueando ação de anticorpos. 
3- RECLUSÃO ANATÔMICA: o músculo é um sítio de imunoprivilégio. 
4- IMUNOSSUPRESSÃO: alguns parasitos podem secretar agentes anti-inflamatórios que suprimem o 
recrutamento e ativação de leucócitos efetores. 
5- MECANISMOS ANTI-IMUNES: moléculas que destroem outras moléculas (ex: larvas de Schistosoma 
produzem enzimas que clivam anticorpos). 
6- REGULAÇÃO DA RESPOSTA OXIDATIVA POR FILÁRIAS: hmm kk. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
 
7- REGULAÇÃO DO MICROAMBIENTE – os helmintos são capazes de induzir 
diferenciação pra Th2. Parece muito mais com um tumor do que com um 
ambiente pra matar o patógeno/parece com granuloma, pois o patógeno está ali, 
vivo, em contato com macrófagos M2 que fornecem poliaminas pra proliferar e 
há VEGF pra ter formação de vasos e disposição de nutrientes. A única célula 
com quem ele se preocupa é o eosinófilo, que chega pra matá-lo. 
 
 
 
 
Protozoários 
- Principais protozoários causadores de doenças: Plasmodium, Trypanossoma, Toxoplasma, 
Leishmania (humanos e animais). 
- Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da célula ou em vesículas especializadas. 
- Os homens são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados. p. ex. 
malária, leishmaniose. 
- Defesa baseada principalmente na ação de macrófagos ativados por linfócitos Th1; em infecções 
citoplasmáticas, células NK e Linfócitos T citotóxicos podem ser relevantes (malária e Chagas). 
- Resposta humoral participando apenas em uma curta fase extracelular. A resposta de anticorpos é 
patogênica no caso de protozoários intracelulares, favorecendo a reinfecção. 
� Para protozoários, apenas a neutralização seria eficiente (ex: esporozoítos – procedimentos 
vacinais contra a malária). 
 
- Macrófagos PRECISAM de IFN-g do Th1 pra matar as amastigotas. 
 
 
 
o EVASÃO IMUNE - PROTOZOÁRIOS 
1- RECLUSÃO ANATÔMICA NO HOSPEDEIRO. Ex: Plasmodium entro das hemácias, porque as hemácias 
não tem MHC. Plasmodium dentro das hemácias: não há manifestação clínica. 
2- VARIAÇÃO ANTIGÊNICA: é mais comum em bactérias e vírus por conta da intensa proliferação. 
Exemplo: Trypanosoma brussen – PSG é a proteína imunogênica do Trypanosoma, e quando há uma 
infecção primária, a resposta é rapidamente montada e é eficiente, o problema é que esse patógeno tem 
cerca de 1000 genes diferentes pra transcrever essa proteína 
3- IMUNOSSUPRESSÃO: inibição de processos fundamentais para a resposta imune como inibição da 
apresentação de antígenos, indução de TGFb e IL-10, MHC, desvio funcional (quando um patógeno 
consegue desviar uma resposta imune que seria protetora pra outra que não faria diferença pra infecção). 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
Fungos 
- Os fungos são uma mistura de bactéria com parasitas. São eucariotos, mas tem parede, com uma série 
de moléculas capazes de serem reconhecidas: montamos respostas inflamatórias extremamente agressivas 
contra fungos. 
- Os fungos, como patógeno, não precisam dos humanos: “pros fungos, nós somos quase o pão que mofa 
na geladeira”. A maior parte dos fungos são oportunistas e se estabelecem quando as nossas defesas estão 
muito baixas. A coevolução sistema imune/patógeno não ocorreu com os fungos, pois não necessitam 
disso pra se manterem vivos: se tem pouco nutriente, eles ficam num ambiente; quando o nutriente aumenta, 
eles crescem; quando o nutriente diminui, eles diminuem. 
- Normalmente, em indivíduos imunocompetentes, é difícil de estabelecer uma infecção fúngica, por conta 
da rapidez e da resposta inflamatória extremamente agressiva gerada contra os PAMPS da parede celular, 
pelo sistema imune inato. 
- Já nos fungos que estabelecem infecções, os fungos ainda apresentam dimorfismo, de acordo com o 
local onde eles estão: dependendo da temperatura, no caso dos dimórficos (37º₢ - estabelece formas mais 
resistentes), e dependendo do ambiente, no caso dos oportunistas (exemplo: Candida, é um fungo 
comensal, faz parte da nossa flora na forma de levedura, quando se estabelece no organismo na forma de 
hifa, a hifa é uma forma de resistência que permite que ela prolifere mais. 
x Exemplo da Candida e do Aspergillus: os conídeos e leveduras são não infectivas. Ao estimular 
CD, a resposta inflamatória é induzida, aumenta expressão de MHC e moléculas coestimulatórias, e 
produção de citocinas IL-12, isso faz com que CD aumentem Th1 e diminuam Th2. Com o aumento 
de Th1, macrófagos e CD vão e fagocitam leveduras e conídeos e destroem isso completamente. 
} Se os fungos proliferaremdescontroladamente e assumirem formas mais resistentes, a 
resposta imune se adapta: a CD continua sendo ativada, mas a citocina produzida é 
modifcada. 
} Hifas: desvio funcional – mudar Th1 pra mais Th2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
IMUNOTERAPIA 
 
o INTRODUÇÃO 
- Manipulação terapêutica do sistema 
- Imune ou terapêutica envolvido células e moléculas do sistema imune: vacinas 
- Aplicações: em áreas de tecnologia; em indivíduos imunodeprimidos, levar a um aumento da função 
imunológica; em indivíduos com doenças autoimunes, inflamações ou alergias, regular a resposta 
imunológica; neutralização de toxinas de diversos tipos; combate ao câncer; combate a determinadas 
infecções com citocinoterapia. 
 
o (1) ANTIINFLAMATÓRIOS 
- São os fármacos mais clássicos usados como imunoterápicos (junto com os imunossupressores). São 
substância ou tratamento que reduz a inflamação, tendo efeito na fase de iniciação (principalmente) e 
efetuação de respostas imunes, linfócitos T e B podem ter a função atenuada se a inflamação for muito 
exacerbada. 
� Lesões em micose superficial também podem ser confundidas com alergia. Se usar AINE 
tópico e a pessoa na verdade não estiver com alergia mas sim com infecção, isso pode 
exacerbar, pois os AI diminuem o desconforto causado pelas lesões induzidas pela resposta 
inflamatória. 
 
- ESTEROIDAIS: induzem imunossupressão transitória maior por 
conta do mecanismo de ação: agem através do receptor 
glicocorticoide, que é intracelular, o receptor é ativado e se 
transforma num fator de transcrição e vai pro núcleo, ativando alguns 
genes (envolvidos com reprodução, proliferação celular, maturação 
de glândulas) um dos alvos da repressão é o NFNB, isso tem um 
efeito anti-inflamatório muito importante. O NFNb é um dos 
responsáveis pela transcrição de IL-2, que é quem vai regular a 
expansão clonal, e pela transcrição de AID, que é o que permite que 
façamos respostas T-dependentes, e a utilização crônica de AIE’s 
inibem esses dois processos. O sistema imune inato tem uma 
sensibilidade muito maior aos AIE’s, contudo com a utilização 
crônica ocorre a imunossupressão devido às vias da IL-2 e AID. 
Mudança de classe e maturação de afinidade são importantes pros 
linfócitos T e B, não são tão relevantes pra casos de memória e 
casos em que os linfócitos já estão ativados. 
- NÃO-ESTEROIDAIS: agem basicamente na via do ácido araquidônico, via COX ou via LOX. Assim, inibem 
um braço específico da resposta inflamatória, que é a dependente de mediadores lipídicos. Tem uma ação 
menos rápida, embora tenham algumas características em relação a controlar o desconforto causado pela 
resposta inflamatória: efeito analgésico, antipirético. 
� As prostaglandinas e os leucotrienos tem outros efeitos que não só a resposta inflamatória. 
� Toxicidade renal e hepático, danos à mucosa, isso tudo pode levar a eventos neoplásicos 
(câncer de colo, câncer de ID). 
� Depende de quais são as células do sistema imune inato capazes de responder aos 
mediadores lipídicos inflamatórios: Ðdegranulação de granulócitos, Ðmigração CD, 
Ðativação de macrófagos na fagocitose, e por aí vai. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
o (2) IMUNOSSUPRESSORES: se tirar, volta tudo ao normal. 
- QUIMIOTERÁPICOS QUE BLOQUEIAM A PROLIFERAÇÃO CELULAR: há efeitos inespecíficos, pois ao 
bloquear a proliferação celular ocorrem (1) defeitos na formação das células na medula óssea e no timo, (2) 
inibição da expansão clonal, onde o efeito é mais exacerbado, pois sem a expansão não há ativação de 
linfócitos, também é comum o aparecimento de anemia ou aplasia medular. 
- IMUNOSSUPRESSORES ESPECÍFICOS: agem em vias canônicas do sistema imune, o mais comum são 
duas classes que agem no linfócito T (pois se inibir os T, inibe por consequência os B no mesmo contexto). 
O 1º e o 2º sinal juntos induzem a transcrição da IL-2, que é produzida e secretada pelo linfócito, e além 
disso também estimula a expressão do receptor completo da IL-2, e aí a célula pode agir de forma autócrina, 
a IL-2 age como mitógeno, induzindo a entrada do linfócito no ciclo celular. Os dois imunossupressores mais 
usados agem justamente nessa via: ciclosporina e tacrolimus, que se ligam a imunofilinas, que vão bloquear 
calcineurina, a calcineurina é uma fosfatase do NFAT, quando remove o fosfato o NFAT é ativado e vai pro 
núcleo, daí inibe-se a formação de IL-2 (lembrar que precisa de NFAT, NFKB e AP-1). O receptor de IL-2 
ativa o ciclo celular, passando por mTOR: a rapamicina e o FKPB são capazes de ativar proteínas que 
inibem mTOR, e aí sem mTOR a IL-2 não consegue agir, o que bloqueia o ciclo celular. 
x Ações gerais dos imunossupressores específicos: inibe os linfócitos T, tem um impacto nos 
linfócitos B (diminui IgG, IgA e IgE, mantendo apenas a resposta de IgM, isso gera outras coisas no 
linfócito, como a diminuição de proliferação após a ligação com imunoglobulinas, e indução de 
apoptose após a ativação da célula B), e tem um impacto nos granulócitos. 
 
 
Outra forma de imunossupressão transitória: 
¾ INIBIÇÃO DE CITOCINAS: isso foi desenvolvido inicialmente pra TNFD, que é a principal citocina 
envolvida com efeitos inflamatórios em doenças inflamatórias: sepse, por exemplo. Utilizam-se 
anticorpos neutralizantes contra o TNFD em artrites inflamatórias, por exemplo. No início tinham 
alguns efeitos, mas com o passar do tempo passávamos a fazer resposta contra o anticorpo, e as 
pessoas podiam ter HS III (glomerulonefrite, e em último caso fazia lúpus). Daí começaram a fazer 
substituições: 1ª geração (só animal), 2ª geração (animal+humano), 3ª geração (Fc humanos, Fv 
humanos e só CDR era de animal), 4ª geração (anticorpo sintético completamente humanizado) – 
anti-TNF é o nome comercial, usado pra artrite reumatoide e esclerose múltipla. 
 
 
o IMUNOESTIMULAÇÃO 
- CITOCINOTERAPIA: tem bons resultados em laboratório (ex: hepatite C – tratar com IFN-2 – os vírus 
param de replicar e fica tudo uma beleuza), mas os efeitos se apresentam variáveis na população humana, 
isso tem a ver com questões intrínsecas ao indivíduo e à questões intrínsecas das citocinas. Uma das 
questões intrínsecas ao indivíduo é o polimorfismo dos receptores; isso é o problema: não se sabe a dose 
certa (pode ser doses diferentes pra pessoas diferentes; nesse caso, aumenta a dose da citocina, o 
problema é que essa variação de dose pode causar TOXICIDADE NAS PESSOAS MAIS SENSÍVEIS: os 
IFN, por exemplo, são citocinas que tem como principal função inibir a síntese proteica, e aí a pessoa pode 
ter problemas no SNC e na medula óssea. Outra questão são as características intrínsecas às citocinas: 
principal é a instabilidade da molécula, difícil preservação (TEM AÇÃO LOCAL; são poucas as que tem ação 
endócrina); tempo de efeito curto; custo alto (é um problema no Brasil, mas não em Los Angeles). 
� Polietilenoglicol aumenta a estabilidade do IFN, fazendo ele ficar mais tempo na circulação. 
� Exemplo do tumor no fígado: 7 anos após o tratamento injetando IL-2 dentro do ambiente 
intratumoral, o que estimula os linfócitos T ali dentro a serem ativados, ativar a expansão 
clonal, voltarem ao OLS e conseguirem diferenciar, etc. 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
o IMUNOTERAPIA DO CÂNCER 
- Imunoterapia passiva: é o mais feito, administração de anticorpos monoclonais específicos contra 
antígenos de reconhecimento tumoral. Se o sistema imune estiver debilitado (o que é comum, pois o câncer 
é debilitante) pode-se identificar o antígeno, produzir um anticorpo monoclonal e administrar o anticorpo para 
que mate o tumor. Induzem vários tipos de respostas citotóxicas. 
x Como os anticorpos matam tumores? 
� 2 jeitos que envolvem o sistema imune do indivíduo: complemento e ADCC 
� Quimio/radioterapia dirigida: nos casos onde a administração de anticorpo não é suficiente, 
administra-se anticorpo conjugadoa toxina ou isótopo. 
� Coloca-se um isótopo radioativo na molécula do anticorpo, o anticorpo se liga a célula 
específica, e só a célula sofre o efeito do quimioterápico ou do radioativo. 
� A questão é identificar o alvo, ou seja, o antígeno de reconhecimento tumoral. A 
dificuldade desse tipo de tratamento é que precisa ser um antígeno da superfície da 
célula tumoral. Então no caso dos antígenos de reconhecimento tumoral que são 
intracelulares, o tipo de abordagem não funciona. 
 
 
o TERAPIA CELULAR 
- É um problema seríssimo. Alguns tipos são usados pra câncer, sendo que as células T citotóxicas são 
as mais interessantes nesse processo, porque a resposta citotóxica é a principal resposta contra tumores. 
x Terapia específica pra um indivíduo: pra desenvolver linfócito TCD8+ praquele tumor 
especificamente, pois nem sempre 2 pessoas com o mesmo tumor vão ter o mesmo antígeno, na 
maioria das vezes não há o mesmo antígeno. 
x Restrição ao MHC: o linfócito T só vai ter um efeito melhor/ótimo no indivíduo, porque quando 
reconhecer outros MHC’s, pode não reconhecer, reconhecer demais, pode destruir célula que não 
tem que destruir, pode fazer alorreatividade. 
 
- Outra célula com características imunofarmacológicas pra ser usada no câncer é a Célula NK: é citotóxica, 
teoricamente tem capacidade semelhante ao TCD8+ no que diz respeito à função, e elas não tem restrição 
ao MHC (não são linfócitos que passam pela seleção +), pode manter ela em cultura e usar pra gama variada 
de pessoas com tumores variados. 
x Como manipular a célula NK pra saber que ela tem que matar um tipo específico? Ela precisa 
não reconhecer o receptor inibitório e reconhecer o receptor ativador, ela precisa ser ativada por 
antígenos de reconhecimento tumoral. Fazem uma molécula híbrida que em uma ponta está no 
antígeno de reconhecimento tumoral e na outra ponta é capaz de ativar a célula NK. Assim, você dá 
à célula NK a capacidade de reconhcer um antígeno tumoral, dando um direcionamento específico 
(ela é a mais estudada nesse sentido e pode se tornar uma terapia celular eficiente pra várias 
pessoas). 
 
- Estratégias de vacinação contra tumores: existem as vacinas mais clássicas, feitas através de antígenos 
de reconhecimento tumoral, que você imuniza a pessoa pra ver se ela tem uma resposta contra o tumor, e 
tem a de APC que ele vai falar depois. 
x Vacinas de peptídeos únicos: pedaços de proteína que configuram antígenos de reconhecimento 
tumoral. Exemplos: MAA vacina pra melanoma (boa proteção), BCR-ABL pra leucemias (são uma 
porcaria nojenta, como as leucemias debilitam muito o sistema imune, não consegue uma resposta 
efetiva contra esses antígenos), o único problema do peptídeo único é o escape tumoral por seleção 
de variantes antigênicas (devido a proliferação intensa, acumulam mutações nos antígenos de 
reconhecimento tumoral, e aí o antígeno muda e a resposta que conseguiu vacinando a pessoa com 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
um peptídeo qualquer é perdida, e as células que conseguiram fazer a mutação ficam ali quiescentes 
e depois de anos voltam em outros lugares em virtude da metástase). 
 
x Vacinas de peptídeos múltiplos/combinados: tentar reconhecer o máximo possível de antígenos 
de reconhecimento tumoral. É feito através de dados de microarray (identificar todos os genes de 
células de próstata com tumor e de próstata normal, ver quantos são expressos só no tumor, essa é 
a definição de antígenos de reconhecimento tumoral) e correlações clínicas. 
 
Vacinas de peptídeos pra tumor, tanto única quanto múltiplo, precisa de adjuvantes, pois pra uma proteína 
qualquer induzir uma resposta imune qualquer, tem que ter inflamação. Os clássicos são bacterianos 
(CpG, LPS), mas também existem citocinas, anticorpos que bloqueiam célula T reguladora como anti-
CTLA4 e anti-TGFb. O tumor empurra pra tolerância, pois há tolerância intrínseca a esses peptídeos. 
Então nesse caso os adjuvantes são fundamentais 
 
OBS: Vacina MART com antígeno MAA: melanoma metastático múltiplo. O melanoma é muito agressivo, 
e pode metastatizar, daí a importância da vacina. (O Brasil era líder em pesquisa no assunto; atualmente, 
não é mais. Obrigado bolsominions). 
 
 
o IMUNOTERAPIA DAS ALERGIAS 
- Dessensibilização: usa alérgeno em doses pequenas + um adjuvante pra produzir mais IgG do que IgE. 
Com isso, IgE diminui, e IgG começa a neutralizar o alérgeno, impedindo que o alérgeno se ligue ao 
mastócito. 
x Na homeopatia, há tolerância oral, e diminui a capacidade que a pessoa tem de sistemicamente fazer 
resposta. 
 
Outras opções: 
- Omalizumabe: bloqueia IgE. Etapa 5 do tratamento da asma. 
- Anticorpos que bloqueiam IL-4, IL-13, IL-5 e IL-9 (envolvidas com ativação Th2, mastócitos, etc). 
- Tratamento com citocinas inflamatórias: rhIL-12 e thIFNg fazem desvio de resposta Th2 para resposta Th1, 
diminuindo ativação dos mastócitos e produção de IgE. 
 
 
 
o VACINAS: 
- Preparação biológica que estimula uma resposta imune específica contra um antígeno ou partícula. 
- As imunizações ativas são as vacinas e as imunizações passivas são a transferência de imunidade/quando 
transfere anticorpos. 
x Na imunização ativa podem usar organismos inteiros (atenuadas – vivos, porém não virulento e não 
infectante – ou inativadas) ou macromoléculas modificadas. 
 
x A imunização passiva pode ser por anticorpos homólogos ou heterólogos (de outro organismo). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 4 | RODRIGO LOUSADA 
O QUE PENSAR NA PRODUÇÃO DE UMA VACINA? 
x Segurança: segurança das pessoas que vão ser vacinadas, saber que não vai cair doença ou morte 
seja pela ação do microrganismo ou por qualquer outra ação que não seja pré-designada. 
x Proteção: vacina contra pneumococo não protege pela vida toda, pois é vacina de carboidratos, não 
vai gerar resposta imune de memória, mas é essencial pra proteger crianças. 
x Proteção por longo período de tempo: tríplice viral, principal exemplo é o sarampo. 
x Resposta de anticorpos neutralizantes: uma das únicas respostas do sistema imune capazes de 
proteger o nosso corpo contra infecções. IgA é mais importante em mucosa e IgG pra todas as outras 
(dengue só tem um sorotipo). 
x Indução de proteção por células T: principal exemplo é a vacina BCG. Th1 e de memória. 
x Consideração prática: custo; estabilidade biológica; efeitos colaterais; facilidade de admnistração. 
 
- POR QUE EXISTEM POUCAS VACINAS CONTRA PARASITAS INTRACELULARES? Porque a maior 
parte das vacinas que produzimos são vacinas que induzem anticorpos, e pra Toxoplasma, Leishmania, etc 
os anticorpos são pouco eficientes. 
 
- VACINA DE CÉLULA DENDRÍTICA: são purificadas células mononucleadas do sangue periférico, aí 
cultiva, e os monócitos do sangue, se fizer tratamento correto com GM-CSF e IL-4, os monócitos viram 
células dendríticas. Agora, vamos dar pra célula dendrítica alguns antígenos de reconhecimento tumoral e 
citocinas in vitro (IL-12, IFN-J, TNFD) pra que ela fique ativada o máximo possível em sua capacidade de 
apresentação de antígeno e ativação de linfócito T, aí podemos pegar a CD e colocar no mesmo paciente, 
tanto faz se colocar intratumoral ou sistemicamente na pele, daí a CD vai pro OLS e vai ativar os linfócitos 
T, os linfócitos T ativados vão pro tumor e vão destruí-lo. 
x Pode ser feito pra infecções também: infectar a CD com patógeno e ativá-la. 
 
- VACINA DE DNA (4ª GERAÇÃO): utilizam, ao invés do antígeno que estimula a resposta, o gene que 
codifica pra esse antígeno. As células (CD ou macrófago ou célula epitelial) endocitam o DNA e transcrevem 
e traduzem as proteínas de interesse. Enquanto o DNA estiver sendo transcrito e traduzido, a proteína vai 
estar sendo produzida (vantagem em relação a injetar o antígeno). 
x Se a proteína ficar no citoplasma da célula, pode estimular linfócitos TCD8+. 
x Se a proteína for secretada pela célula, pode ser endocitada por macrófagos, ativar linfócitos TCD4+, 
ativar linfócitosB. 
� Se tiver um gene pra cada um dos tipos acima, faz com que todas as respostas sejam 
ativadas, o que garante bastante eficiência. 
 
x Problema: é DNA. Então nem todos os genes vão ser transcritos e traduzidos, por conta dos 
mecanismos regulatórios.resposta adaptativa, produção de 
anticorpo, etc); produzida quando o sistema imune precisa se preservar em um determinado tecido ou 
preservar um determinado momento na vida daquele indivíduo. 
Î A placenta produz MUITO TGFβ, porque tem que ter estágio imunossupressor local na 
gravidez (complementar aos hormônios, que também são imunossupressores). 
Î O intestino produz muito TGFβ também (comida é não-própria, não podemos ter respostas 
contra a comida, então as células do intestino produzem muito). 
 
- Por outro lado, por ter a capacidade de desligar o sistema imunológico, também pode ter ação patológica, 
como na participação na tumorigênese, onde ele foi descrito. 
 
- Altamente pleiotrópica; fundamental em processos como morte celular programada, cicatrização e fibrose, 
tolerância. 
 
x FATORES DE CRESCIMENTO 
 
- Regulam a hematopoiese. 
 
 
 
 
o RECEPTORES DE CITOCINAS 
 
- Toda citocina, pra agir, precisa interagir com um receptor, que é específico. São divididos em famílias de 
2 formas diferentes: 
 
- I) Pela estrutura 
Î Hematopoietinas 
Î Interferon 
Î TNF 
Î Imunoglobulinas (classe química de proteínas) 
Î Quimiocinas 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- II) Outra forma de dividir é através das subunidades, essa é uma divisão importante pra ativação da célula 
via citocina. A presença da citocina provoca a aproximação das subunidades, formando um receptor 
completo, e esse é o sinal que a célula recebe pra ser ativada. Geralmente são famílias de citocinas 
relacionadas: a transdução de sinal é semelhante entre as citocinas de uma mesma família (ex: alergia e 
helmintos geram eosinofilia Æ IL5 vai pra medula óssea e altera a produção de células, aumentando 
eosinófilos). 3 grandes famílias: 
Î Subunidade beta comum (e uma específica pra citocina) 
Î Subunidade gama comum (e uma ou mais específicas pra citocina) 
Î Subunidade gp130 (e uma ou mais específicas pra citocina) 
 
 
R TRANSDUÇÃO DE SINAL 
 
- Receptor ativa proteínas na superfície até que um fator de transcrição é ativado e vai pro núcleo, atuando 
modificando a expressão gênica para que a célula responda a algum estímulo. 
 
- Via JAK-STAT: JAK é ativada no receptor e STAT é o fator de transcrição. Quando a célula entra em 
contato com a citocina, ela promove a aproximação de 2 ou + subunidades do receptor (ativação alostérica), 
que sofrem uma modificação conformacional e se tornam ativas. Isso permite a ativação das JAK’s, que são 
quinases (tirosina-quinases) que fosforilam o resíduo de tirosina no receptor. Quando o receptor está 
fosforilado, abre um sítio de ligação para as STATs (que estavam inativas, na forma de monômeros), que 
se ligam ao receptor, ativando-as, sofrendo uma ativação por fosforilação. Quando são fosforiladas, se 
soltam do receptor e voltam ao citoplasma, agora dimerizadas. As STATs fosforiladas (já dimerizada) no 
citoplasma atua como fator de transcrição, indo ao núcleo, encontrar sequências nos promotores que é 
capaz de atuar, ativando genes responsivos a citocinas. 
 
� Existem algumas JAKs e muitas STATs, 
 
� IL-2 e IL-3 ativa Stat5: caso clássico de redundância 
 
� Sinergismo (quando duas ou mais citocinas estimulam a mesma célula, e esse conjunto causa um 
efeito que é diferente dos efeitos da citocina em separado. Isso acontece porque as STATs podem 
formar homodímeros ou heterodímeros – caso clássico é o IFN-gama (que só consegue formar um 
homodímero de STAT1) e a IL-12 (quando os dois em conjunto, pode formar homodímero de Stat1, 
Stat4, e heterodímeros de Stat1 e 4), isso faz que a transcrição seja totalmente diferente de quando 
é uma só), que ativam Stats diferentes, elas em separado não conseguem ativar o linfócito T em 
TH1. Mas juntas, conseguem). 
 
x QUIMIOCINAS 
- Citocinas que promovem atração química das células (migração celular). Exemplo do slide: polimeriza o 
citoesqueleto de actina e manda pra frente, formando lamelipódios. Então as citocinas atuam fazendo essa 
migração através da modulação do citoesqueleto, essa atração via quimiocina é sempre de acordo com o 
gradiente de produção de quimiocinas. 
 
- Exemplo clássico da topada (machucar o pé). Existem células do sistema imune que produzem 
citocinas, incluindo as quimiocinas. Na região da topada vai ser produzida a maior parte das citocinas. Esse 
tecido recebe algumas das moléculas de acordo com a capacidade que elas tem de se difundir pelo 
interstício. Isso gera um gradiente de []: no ponto distal haverá uma [quimiociona] menor, e na região da 
lesão há uma [quimiocina] maior. E é justamente nessa direção de 
menor [] para maior [] que as células migram. Quando o leucócito 
encontra uma ou outra quimiocina chegando no sangue, encontra um 
sinal de algo que tá acontecendo, aí atinge a região de maior [] de 
quimiocina, que é onde ele vai exercer a função dele (tentar controlar 
o dano, por exemplo). Nesse caso tem um receptor associado à 
proteína G trimérica, que uma vez ativada separa a subunidade alfa 
(e as gama e beta ficam juntas), e ela ativa o citoesqueleto da célula, 
e a célula começa a polimerizar o citoesqueleto na direção aonde o 
receptor foi estimulado, e a célula emite o prolongamento para essa 
região. No início é lento, porque a célula tem pouca quimiocina.. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- As quimiocinas são classificadas de acordo com a posição da cisteína. Quando o nome tiver no final L, 
significa a própria quimiocina. Se o nome tiver R, vai ser o receptor da quimiocina. 
 
 
x MEDIADORES LIPÍDICOS INFLAMATÓRIOS 
 
- Tem as mesmas funções das citocinas. Entender como eles são regulados (as citocinas são através da 
transcrição e tradução – basicamente a partir do RNAm, mas lipídios não são transcritos e traduzidos). 
 
- A célula tem que ser ativada pra produzir um fator de transcrição e fazer a célula produzir os mediadores 
lipídicos inflamatórios. A regulação, nesse caso, é nas enzimas que produzem esses mediadores. 
� COX (ciclooxigenases) – produzem tromboxanos e prostaglandinas 
� LOX (lipooxigenases) – produzem lipoxinas e leucotrienos 
 
- Essas enzimas participam da via do ácido araquidônico, que é um subproduto das fosfolipases (que atuam 
em reutilização de energia, remodelamento da membrana, etc) a fosfolipase não é regulada 
inflamatoriamente. As fosfolipases cortam os fosfolipídios, cortando uma das cadeias de ácido graxo da 
cabeça do fosfolipídio, formando um liso-fosfolipídio, que é a cabeça polar + 1 ácido graxo (ex: liso-
fosfatidilcolina). O ácido graxo separado produzido é o ácido araquidônico. 
 
- CASCATA DE ATIVAÇÃO: célula em repouso é estimulada por uma citocina inflamatória, JAK-STAT, um 
dos alvos é o gene que codifica para a COX, que produz os mediadores lipídicos inflamatórios, que são 
liberados pela célula e vão estimular outra célula qualquer. 
 
� Uma célula em repouso tem ácido araquidônico e fosfolipases (não tem nada a ver coma tivação do 
sistema imune). A diferença é que células do sistema imune produzem os mediadores por causa da 
expressão de LOX e COX. 
 
- CORPÚSCULOS LIPÍDICOS: esses mediadores podem ser armazenados em organelas específicas, que 
são os corpúsculos lipídicos (bastante conhecidos por causa dos adipócitos – no caso deles tem muito 
armazenamento por energia), já no caso do sistema imune as principais células ativadas são os macrófagos, 
que pode estocar essas citocinas lipídicas por meio da síntese desses corpúsculos. 
¾ Ex: macrófagos infectados pela Mycobacterium tuberculosis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
SISTEMA COMPLEMENTO 
 
- O sistema imune pode ser dividido em inato/natural e adaptativo. 
 
- O sistema imune adaptativo é a parte do sistema imune que difere a gente, de acordo com as nossas 
experiências, sexo, idade, histórico anterior de vacinações, estilo de vida, etc. Ele varia dentro da própria 
pessoa (criança, adulto idoso; quando tá doente e não tá doente;quando faz uma dieta, muda, etc). Varia 
dentre os indivíduos de uma mesma espécie e dentro do próprio indivíduo, de acordo com as experiências 
que ele passa. 
 
- O sistema imune inato tem esse nome porque é comum a todos nós, e é a parte do sistema imune com a 
qual já nascemos pronta. Quando um macrófago entra em contato com determinada Salmonella, qualquer 
macrófago que entrar em contato com ela, de qualquer pessoa, vai ter o mesmo tipo de ativação e a mesma 
ação quando entra em contato com a Salmonella (em qualquer lugar do nosso corpo, o macrófago vai ter 
exatamente a mesma função). Uma das suas partes é o sistema complemento. 
� A especificidade é herdada do genoma 
� As características do sistema imune inato são expressas por todas as células de um tipo 
particular 
� Inicia respostas de forma imediata (mordido por um mosquito já tá inchado – todas as respostas 
do sistema imune inato já aconteceram no segundo/minuto que você olhou) 
� Reconhece uma classe abrangente de insultos (todo mundo que tem uma queimadura, o mesmo 
evento acontece), não consegue diferenciar pequenas variáveis dentre um determinado insulto. (Ex: 
E. coli é Gram-, é comensal. Tem outras que não são comensais e causam doença. Pro sistema 
imune inato, isso não faz a menor diferença, pois todas elas tem LPS – ele não é bom pra diferenciar 
pequenas diferenças). 
� Interage com uma variação grande de estruturas moleculares de determinado tipo (ex: se 
reconhece peptideoglicano, todas as bactérias tem e o sistema imune inato interage com todos da 
mesma forma) 
 
- O sistema complemento é termolábil, desativado em grandes temperaturas, aumentando os efeitos 
microbicidas dos anticorpos: se pegar um anticorpo que se liga a bactéria, algumas bactérias morrem, mas 
a maioria fica viva. Se pegar o plasma, misturar com o anticorpo, e jogar na bactéria, todas morrem. Por isos 
deu o nome de complemento: complementa a atividade antibacteriana do anticorpo. 
 
� Hoje em dia, sabe-se que, embora isso seja verdade, o sistema complemento pode funcionar sem 
anticorpos, pois a sua produção precede a produção de anticorpos pelo organismo (que demora 
muito). Um exemplo clássico disso é a dengue (pra ter uma sorologia positiva, o anticorpo demora 
de 5 a 7 dias pra aparecer no sangue, então o complemento precisa agir especificamente no 
momento em que o troço entra em contato com você, começando a agir bem antes da produção de 
anticorpos). 
 
� Definição do sistema complemento: é um conjunto de proteínas plasmáticas que podem ser ativadas 
através de uma reação em cascata, isto é, cada componente ativado é capaz de ativar o outro 
componente do sistema complemento 
 
- DIFERENÇA DA CITOCINA PRO SISTEMA COMPLEMENTO: uma citocina X estimula uma célula a 
produzir uma célula Y. No complemento, a célula não é necessária, uma substância X interage com Y e 
origina uma Z. Tem 3 grandes grupos que fazem isso: sistema de coagulação (pra que não haja 
disseminação), sistema de cinininas (pra destruir o patógeno), e o sistema complemento (pra destruir o 
patógeno). 
 
- NOMENCLATURA: de C1 a C9 (ordem da descoberta). A ordem é C1, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9. 
Quando são ativadas, são clivadas (proteólise) que gera fragmentos que geralmente são denominados com 
a (menor) e b (maior), C2 e C1 são exceções. 
 
� As proteínas do complemento fazem parte de um conjunto que são as proteínas de fase aguda de 
inflamação, estão muito relacionadas com a atuação do fígado na resposta inflamatória, responsável 
por detoxificar o sangue, por exemplo para que as substâncias possam ser mais hidrossolúveis para 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
serem excretadas. Quem produz as proteínas do sistema complemento são os hepatócitos e os 
macrófagos numa quantidade menor. 
 
 
 
Î 4 FUNÇÕES: 
 
- 1. Lise: destruição do alvo 
- 2. Opsonização: capacidade que uma molécula qualquer tem de estimular a fagocitose (ex: opsonina) 
- 3. Ativação da resposta inflamatória: estimular a inflamação, e daí a cascata de citocinas segue. As 
proteínas do complemento se ligam ao mastócito, e o mastócito libera as citocinas. 
- 4. Eliminação de imunocomplexos: formados por anticorpos e antígenos. 
 
O complemento é ativado por 3 vias: 
I- via clássica 
II- via das lecitinas 
III – via alternativa 
 
- E, independentemente da via, precisa-se ativar a enzima C3 convertase. As 3 vias acima não tem função 
em nenhuma das coisas do complemento, tendo papel meramente de ativação. 
 
- C3a e C5a (anafilotoxinas) são os responsáveis pela resposta inflamatória. 
- C3b (principalmente) e C5b estimulam a opsonização 
- C5b, C6, C7, C8, C9 exercem a função de lise (formam o complexo de ataque a membrana) 
 
 
Î 1) ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA 
 
- O primeiro passo é o mais importante, que é a fixação do complemento. As 3 principais funções (destruir 
células, fagocitose e inflamação) são potencialmente destrutivas do nosso corpo e extremamente perigosas 
pra nós mesmos, e o segundo ponto é que nesse momento temos todas as proteínas do complemento 
circulando pelo plasma (não precisa de resposta inflamatória, tem uma distribuição baixa porém bem 
homogênea), e quando temos uma resposta inflamatória tem uma produção ainda maior dos componenetes 
do complemento pelo fígado. Ou seja, a regulação ocorre por meio da fixação: o sistema complemento só é 
ativado quando fixado em um substrato; ele não é ativado, em condições fisiológicas, na circulação e nem 
no líquido intersticial. Quem faz a fixação é sempre o primeiro membro da via (seja da via clássica ou das 
lectinas), no caso da via clássica o primeiro membro é C1. 
 
- C1 tem 3 subunidades: C1q, C1r e C1s. Essas proteínas são 
constitutivamente produzidas pelo fígado, e só ficam unidas, formando C1 
completa, quando fixadas a um substrato. A subunidade de C1 responsável 
pela fixação é C1q. C1q se liga a estruturas polianiônicas diretamente na 
superfície de bactérias (ex: ácido lipoteicoico – Gram+) quando ela entra em 
contato com o nosso sangue ou com o líquido intersticial; reconhece proteína 
C-reativa (proteína de fase aguda que se liga a fosfocolina, a fosfocolina não 
é produzida pelo nosso corpo, mas alguns coleguinhas patógenos tem, 
alguns fungos e alguns protozoários) – C1q se liga a fosfocolina e se fixa; 
além disso, reconhece a Fc (porção cte) de anticorpos (o sistema 
complemento complementa a ação microbicida dos anticorpos) quando há 
uma resposta adaptativa produzindo anticorpos contra vírus por exemplo, o 
anticorpo se liga ao patógeno e avisa pro complemento – pode chegar com 
os refri rapaziada). Quando C1q se liga e fixa, as demais unidades vem e 
começam a formar C1 com todas as subunidades. E, quando C1q se liga, 
todos os eventos do sistema complemento vão acontecer especificamente ali. 
 
- C1s é uma serino-protease, clivando outras proteínas. A partir dessa subunidade, C1 adquire essa 
propriedade de clivar outras proteínas, especificamente C4, que é clivado em duas subunidades: C4a 
(menor) e C4b (maior) – todas as etapas do complemento acontecem no substrato, porque C4a é 
liberada e vai pro plasma (ou seja, não é responsável pela continuação da cascata), quem é 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
responsável pela continuidade é a C4b, e todas as subunidades b (exceção C2b) PRECISAM se ligar 
a uma membrana imediatamente, porque quando o complemento é clivado, a subunidade b expõe um 
resíduo tioéster, que é extremamente reativo, tão reativo que se ficar em contato com a água por um tempo 
são inativados (sofrem hidrólise). Por isso ocorre tudo sobre um substrato, as subunidades b TEM que se 
ligar na mesma célula, se não são desativadas bem rápido. 
 
- C4b ligada a membrana adquire afinidade por C2. C2 inteiro se liga à C4b (e não à membrana). C2 é 
clivado pelo próprio C1, liberando C2b que vai participar da via das cininas, e C2a fica ligado a C4b (C4b-
C2a ou C3 convertase). 
 
- A C3 convertase é uma protease que é capaz de se ligar aC3, clivando em C3a (liberada, vai pro líquido 
intersticial plasma tendo ação basicamente de citocinas, potencializando a resposta inflamatória – inclusive, 
o primeiro sinal que gera a cascata de citocinas pode ser o complemento) e C3b se liga no mesmo sítio 
(membrana) que a reação está ocorrendo. C3b vai se acumulando na superfície da célula, podendo se 
ligar ao substrato de forma individualizada (importante pra opsonização, recobrindo a bactéria), OU 
pode se ligar junto a C4b2a, formando uma nova proteína (C4b2a3b - C5 convertase). 
 
� C3a e C5a são chamadas de anafilotoxinas, pois são extremamente inflamatórias quando o 
complemento é ativado sem se fixar, essas proteínas são extremamente agressivas, podendo causar 
choque anafilático. 
 
- C5 convertase cliva C5 em C5a (vai fazer a mesma coisa que C3a) e C5b, que se liga na membrana da 
célula. 
 
 
 
Î 2) VIA DAS LECTINAS 
 
- Totalmente independente dos anticorpos. 
 
- A única diferença da via clássica é na fixação, pois quem faz isso são proteínas colectinas, que se ligam 
a açúcares (MBL e ficolinas se ligam a resíduos de manose e fucose, que são resíduos consideravelmente 
comuns em microrganismos/patógenos) e oligossacarídeos com açúcares acetilados. 
 
- O sistema complemento é extremamente eficiente em diferenciar próprio x não-próprio: C1, MBL e ficolinas 
se ligam em estruturas muito variadas (proteicas/sacarídicas/lipídicas) que não estão presentes no nosso 
corpo, identificando o não-próprio. 
 
- Tirando a proteína inicial que fixa, o resto é exatamente o mesmo (via downstream é igual), até C5b. 
 
 
 
Î 3) VIA ALTERNATIVA 
 
- É um feedback positivo, é uma via de retroalimentação do próprio sistema complemento, formado por 2 
fatores: fator B (proteína plasmática capaz de se ligar a C3b, que tem 3 funções – opsonizar, C5 convertase, 
ativar a via alternativa), o qual pode ter vindo de via clássica ou lectinas e fator D. 
¾ C3b é, de longe, a proteína mais importante do complemento. 
 
 
- Fator B + C3b pode interagir com o fator D, o qual é uma protease, que cliva o fator B, é liberada uma 
proteína menor (Ba) e fica uma proteína menor que é Bb, formando C3bBb, que é uma C3 convertase, 
quando chega nesse ponto o complemento é retroalimentado: C3b se liga a superfície, o fator B se liga a 
C3b, o fator D cliva C3b, formando mais C3 convertase, e produz mais C3b, formando um loop infinito até 
que o patógeno morre por lise ou porque a resposta inflamatória tá muito grande. 
� Se C3bBb entrar em contato com C5, pode clivá-la, formando C5a e C5b, e C5b se junta a C3Bb, 
formando a C5 convertase. Pode seguir normalmente na via, além de retroalimentar. 
� Microrganismo que destrói C1? Pode destruir à vontade, pois a via alternativa já iniciou (vai 
funcionando por ela mesma), vai funcionando por ela mesma, até o bicho morrer. 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- VIA ALTERNATIVA DE FASE FLUIDA: é extremamente perigosa, pois uma vez que tem C3b, se não tiver 
regulação, vai ficar continuando. Em resposta inflamatórias graves, tem muito C3b no sangue (pode se 
ligar endotélio, hemácia, plaqueta), e aí esse C3b começa a ser hidrolisado constantemente, formando 
C3(H2O)Bb – é a C3 convertase de fase fluida, e é a chamada via alternativa de fase fluida (importante pra 
doenças autoimunes, inflamatórias crônicas, etc). Nesse caso, a primeira coisa que o complemento faz é 
destruir hemácia, depois plaqueta. 
 
 
Î COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA: 
 
- O C5b vai dar início à última etapa do complemento, que é o complexo de ataque a membrana (não tem 
mais clivagem), estrutura responsável pela função de lise. C5b, assim como todas as outras proteínas b, se 
ligam à membrana ancorada, o resíduo tioéster interage com algo que já está na membrana (geralmente 
resíduos reativos, como OH e NH2). C5b se liga a C6 e logo depois a C7, formando o complexo C5b67. C7 
expõe um resíduo hidrofóbico, permitindo que ela se insira na membrana, formando uma proteína 
transmembranar (C5b tá ancorado e C57 se transforma em uma proteína transmembrana). Depois, C8 se 
liga. A estrutura central do complexo de ataque a membrana (C5b + C6 + C7 + C8), firmemente inserida 
na membrana tanto por ancoramento quanto por proteína transmembranar, fica ali. E é a partir dessa 
estrutura central que se polimerizam as proteínas C9 (poli-9), formando, finalmente, o MAC (complexo de 
ataque a membrana). 
� Os poros são extremamente homogêneos (pois os complexos são idênticos) e acabam com o 
potencial osmótico da célula, e aí a célula morre. 
 
 
O MAC é interessante fisiologicamente, pois se pegar anticorpo + plasma (complemento) + bactérias, 
as bactérias vão morrer, independente de qual seja a bactéria. Mas fisiologicamente, dentro do nosso 
corpo, o MAC não é tão relevante assim. Por quê? O MAC só ocorre se o organismo tiver a disposição 
do complemento (se tiver no sangue ou no líquido intersticial); se estiver dentro de uma célula, não vai 
funcionar. O MAC só se monta se o patógeno sobreviver até esse momento (fixação do complemento, 
ativação do complemento, produção de C3a, C5a, C5b e a formação do MAC). Antes do MAC se formar, já 
tem opsonização e inflamação (então, para sofrer a ação do MAC, o microrganismo tem que ser 
parcialmente resistente a inflamação e fagocitose – isso ocorre muito com o gênero Neisseria: meningite e 
gonorreia, que produzem cápsula bem grande, que impede que o fagócito fagocite a bactéria). Isso é 
importante quando se fala das deficiências de complemento, que estão associadas a infecções específicas 
– deficiência de MAC está associada a meningite, por exemplo. 
 
 
- As funções do complemento podem ser dependentes ou independentes dos receptores. 
 
Î DEPENDENTES 
 
Ex: Opsonização (C3b e C5b) Æ o anticorpo é o sinal pra ativação da via clássica do complemento, até 
chegar em C3b. C3b ancora na membrana, e se torna uma opsonina (moléculas as quais os fagócitos 
reconhecem por receptores, sendo capaz de induzir a fagocitose), aumentando a fagocitose. Ou seja, 
depende dos CR’s. 
 
Ex2: Remoção de complexos imunes Æ antígeno reconhecido por anticorpo e isso ativa C1 Æ cascata 
clássica Æ produz C3b Æ se liga à membrana do antígeno Æ opsoniza todo o conjunto formado por 
antígeno+anticorpo (imunocomplexo) Æ vem um fagócito, reconhece tudo isso e elimina o imunocomplexo 
inteiro. Ou seja, depende dos CR’s. 
 
Ex3: Indução da resposta inflamatória Æ C3a e C5a (e também C4a): promovem a permeabilidade 
vascular. Quando ocorre uma infecção e uma bactéria (ex.) chega em um tecido normal, vai ser reconhecido 
pelo complemento rapidamente. Isso faz com que haja extravasamento do plasma, e moléculas do 
complemento que estavam retidas no plasma chegam nos tecidos (quanto mais bactérias, mais plasma 
extravasa, mais moléculas do complemento chegam no tecido, mais C1 vai ser ativado, mais moléculas 
dessa são produzidas, e começa uma coisa cíclica). C1 começa a cascata, até chegar em C3a, C5a e C4a. 
Essas moléculas são capazes de separar as células endoteliais, aumentando a permeabilidade. Com isso, 
o plasma sanguíneo extravasa (edema – com o edema, as moléculas solúveis – anticorpos - + complemento 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
também extravasam, chegando ao tecido, e quando chega no tecido, começa a combater os patógenos, 
produzindo mais componentes do complemento, e vai aumentando). Com o endotélio permeável, outras 
células podem entrar também. A histamina também tem essa propriedade. 
 
 
 
Î INDEPENDENTES 
 
Ex: Lise. 
 
 
R PROTEÍNAS REGULATÓRIAS DO COMPLEMENTO 
 
- O sistema imune tem que ter mecanismos intrínsecos de regulação da atividade. Todas as viroses tem o 
mesmo tipo de sintomas/sinais iniciais, pois tem mais a ver com a resposta imune contra o vírus. Todas as 
vezes que tem uma infecção incapaz de ser debelada pelo sistema imune, a resposta inflamatória 
continuaria crescendo até a destruição dos nossos tecidos. 
 
- Também são proteínas de fase agudade inflamação, justamente para que o complemento exerça uma 
função até determinado nível x para que os efeitos do complemento sejam benéficos – e não maléficos. 
 
2 classes: 
 
x PROTEÍNAS QUE REGULAM ATRAVÉS DE COMPETIÇÃO: se ligam às moléculas do 
complemento, inativando elas (C1INH inibe C1 por exemplo) 
 
- Receptor de complemento: se liga na molécula, ele inativa C3b (para de funcionar), C3b poderia estar 
na via clássica ou alternativa. Mas se C3b se liga ao receptor, ele não faz nenhum dos dois, ficando inativado. 
 
- CD59 (cluster de diferenciação – proteínas semelhantes de superfície) ou protectina – é uma proteína 
de membrana presente em todas as células do nosso corpo, pra protegê-las do CAM. O CD59 impede a 
polimerização de C9 em C5b678. As hemácias saem da medula óssea com uma quantidade de CD59, e 
essa quantidade vai caindo porque ela não tem DNA pra sintetizar mais, e isso funciona como um relógio 
que vai cessando; quando acaba, ela morre. Por outro lado, deficiências de CD59 são bem graves. 
 
 
x PROTEÍNAS QUE REGULAM ATRAVÉS DE CLIVAGEM: enzimas que pegam uma molécula 
clivando ela em porções menores inativas (fator I cliva C4 em duas porções: C4d e C4c, que não são 
ativas para continuar a cascata do complemento) 
 
 
 
o DEFICIÊNCIAS DO COMPLEMENTO 
 
- As vias de ativação geralmente estão associadas com infecções por repetição (patógenos extracelulares). 
Fora da célula, o vírus não tem metabolismo, então não é muito relevante; pois os vírus metabolicamente 
ativo estão dentro das células; e enfermidades por imunocomplexo (mais famosa: lúpus eritematoso 
sistemático – uma das grandes causas dele é deficiência do complemento). – explicação do porquê: 
deficiência do sistema imune Æ quantidade residual da patógenos é capaz de causar a doença mais 
uma vez (infecções por repetição) e as enfermidades de imunocomplexo é porque o sistema complemento 
está bastante relacionado com essa função. 
 
� Elimina C4b Î a via clássica e a via das lectinas não funcionam (mais grave). 
� Elimina C1r Î só a via clássica não funciona. 
� Elimina C3 Î elimina todas as três vias, eliminando por completo a possibilidade do indivíduo ter a 
ativação do sistema complemento. 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
o DEFICIÊNCIAS DOS REGULADORES DO COMPLEMENTO 
 
- Associadas com doenças autoimune, onde o sistema imune destrói o nosso próprio organismo. Um 
exemplo é a deficiência de DAF, que causa a hemoglobinúria paroxística noturna. 
 
- Problema circulatório grave decorrente da deficiência dos reguladores; marcadores de diferentes células 
do sistema hematopoiético. Em cada uma das etapas da hematopoiese e linfopoiese tem moléculas que 
permitem a marcação. 
 
- Alguns meses depois, teve trombocitopenia, que foi onde se pensou que poderia haver um problema na 
medula óssea. 
 
- Depois, dois imunossupressores não funcionaram, até porque ele tinha deficiência do complemento. 
 
- HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA: mutação somática adquirida da enzima fosfatidilinositol 
glican A, que prendem as moléculas do complemento que tem “b” no final do nome, e também é através 
disso que a protectina/C59 se ancora na superfície das células e tem a possibilidade da formação do CAM. 
 
- Logo, essa mutação impede a formação de âncoras de fosfatidilinositol, levando a deficiência de ptns 
regulatórias do complemento, com manifestações mais comuns a trombose e hemólise. O que gera várias 
deficiências de proteínas que se ancoram por fosfatidilinositol. As proteínas regulatórias do complemento se 
ancoram por fosfatidilinositol. Logo, o paciente produz as ptns, mas elas não estarão aderidas à membrana 
da célula, onde as proteínas do complemento são ativadas, não havendo regulação do complemento por 
parte das ptns regulatórias. 
 
- Normalmente a observação do sangue da urina (hemoglobinúria) acontece na primeira urina do dia, pois a 
concentração ocorre a noite. 
 
- Tratamento: anticorpo que se liga a C5, bloqueando-o, diminuindo a atividade lítica do complemento, 
melhorando a sintomatologia apresentada. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR 
 
- A resposta inflamatória celular é sempre a origem de tudo, sempre tem uma célula (na verdade um grupo 
de células) que, a partir dela, consegue-se produzir uma inflamação tecidual que, posteriormente, pode 
progredir para uma inflamação sistêmica. 
 
- O sistema imune é ativado em duas situações: (1) não-própria e (2) perigosa/dano. Isso parte de um 
pequeno conjunto de células estimulado por padrões moleculares associados a perigo ou dano ou 
patógenos. 
 
- As células são ativadas pelo reconhecimento de um antígeno (substâncias que são reconhecidas pelo 
sistema imune; essa nomenclatura é muito usada no adaptativo). Os antígenos que a imunidade inata é 
capaz de reconhecer são chamados de padrões moleculares (incluindo temperatura, metais, plástico), 
geralmente os semelhantes são de uma mesma classe. 2 tipos: 
� DAMPS – Associados a perigo ou dano 
� PAMPS – Associados a patógenos (vamo falar mais disso) 
 
- Os receptores envolvidos no reconhecimento dos padrões moleculares são chamados PRRs ou receptores 
de reconhecimento de padrões, existem receptores que reconhecem açúcares, lipídios, proteínas, etc. 
� Alvos mais comuns: 
ª Material genético estranho (RNA dupla fita, DNA fita simples, DNA cíclico, CpG DNA 
– tem 3 pontes de H, isso confere uma grande estabilidade, ausência de cauda polIA, 
ausência de CAP 7-MG) 
ª Moléculas de superfície: LPS, peptideoglicanos, lipoproteínas, glicoproteínas, ácido 
lipoteicóico, colesterol (ergosterol) 
ª Metabólitos: toxinas (tanto DAMPS quanto PAMPS – pois são substâncias estranhas 
e capazes de causar dano também) 
 
Parte mais importante da aula: o que o PRR determina para o sistema imune. 
 
- Necessidade de ativação da resposta: não-própria ou perigosa 
- Tipo de resposta: determinada, pelo PRR, a partir da determinação da classe da infecção ou dano 
(queimadura, por exemplo). 
- Magnitude da resposta: determinada, pelo PRR, pelo nível de infecção ou dano (ou seja, tem muito a ver 
com a carga infectiva – número de patógenos que contrai no momento da infecção. As espiroquetas são 
extremamente inflamatórias e precisa de poucas bactérias para que o quadro seja desencadeado, apenas 
de 100 a 300), 
- Duração da resposta: determinada, pelo PRR, a partir da persistência da infecção ou dano (ex: 
alcoolismo, pancreatite, infecções crônicas; se a infecção for muito elevada, o freio imune não dá conta). 
- Necessidade de resposta imediata ou defesa futura: determinada, pelo PRR, a partir da memória. 
 
o PRR’s 
 
- (1) TOLL – proteína de Drosophila e de outros insetos. Se eliminar Toll na mosca adulta, ela morre por 
infecção fúngica. Depois, pesquisou-se e viu-se que tem Toll em humanos (chamadas de Toll-like) 
 
Î São transmembranares (podendo estar na membrana plasmática e/ou endossomal), sendo capazes 
de reconhecer moléculas microbianas. Os internos reconhecem material genético. É importante ter 
tanto na membrana quanto no endossoma por conta das bactérias (e patógenos) intracelulares, 
porque se a bactéria passasse a membrana e não tivesse Toll no endossoma, é como se ela 
desaparecesse. Além disso, há os vírus, que iriam desaparecer dentro da célula também. 
Î Compartimentalização da resposta inflamatória celular: precisa ser capaz de perceber o patógeno 
independentemente de onde esse patógeno esteja em relação à célula. 
 
 
- (2) NOD-LIKE (NLRs) – receptores citoplasmáticos. Flagelina (bactérias intracelulares), dipeptídeo 
murâmico (peptideoglicanos), Ie-dap (ácido glutamil diaminopmélico). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
o VIAS DE SINALIZAÇÃO 
 
- VIAS NÃO-CANÔNICAS DOS PRR’S: 
 
(I) INTERFERON: os receptores Toll são muito importantes pra fazer resposta contra vírus, sendo que os 
endossomais são os mais importantes prareconhecer os vírus: toda vez que uma célula é infectada por um 
vírus, ele entra, se liga a um TLR 3, 7 ou 9, e isso estimula a ativação de um elemento regulador de 
interferons (IRF’s), os quais estão presentes em todas as nossas células. Os IRF’s vão ao núcleo e 
estimulam a produção de interferons do tipo I (alfa e beta); por exemplo, IRF3 induz a do IFN-beta e IRF7 
tanto do alfa quanto do beta, os quais são os interferons da imunidade inata, com especificidade baixa e 
resposta rápida (esse exemplo é muito bom para a imunidade inata, visto que todo e qualquer vírus que 
entre em qualquer célula do nosso corpo ativa esses dois fatores e produzem esses dois compostos). 
 
 
 
 
 
 
(II) INFLAMASSOMOS: os inflamassomos são complexos proteicos citoplasmáticos (descobertos 
recentemente) que conseguem sintetizar uma das citocinas da tríade inflamatória, que é o IL-1β. PRR 
citoplasmático é capaz de reconhecer tanto PAMPS quanto DAMPS (ácido úrico, Listeria, Staphylococcus). 
Complexo LRR-PYD-etc, a partir das caspases inflamatórias, cliva a pró IL-1bβ (NFkB estimula a 
transcrição de pró IL-1beta MAS, a clivagem para formar a IL-1 funcional depende de caspases 
inflamatórias). 
 
 
 
 
 
- VIA CANÔNICA (NFkB) DOS PRR’s: 
 
- NFkB é o fator de transcrição regulador central da resposta inflamatória celular (a célula reconhece 
um padrão molecular de dano ou de patógeno, ativa NFKB, vai pro núcleo e estimula a secreção de citocinas, 
por exemplo). O NFkB geralmente está inativado junto com a IKB. Uma vez fosforilada, a IKB é direcionada 
ao proteassoma, e NFkB vai pro núcleo e começa a agir. 
 
� Além disso, ativa vias como a de MAPK, responsável pelo crescimento 
 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- NFKB é ativado via receptores de superfície (PRR’s), e reconhece um padrão molecular (através dos 
receptores Toll, endossomal, citoplasmático, etc). Uma vez ativado, a célula ativa NFkB, que vai pro núcleo 
e começa a regular a síntese de diversas moléculas, como as citocinas. Agora a citocina ativa atua em uma 
nova célula, via receptores de citocinas (via JAK-STAT), estimulando a produção de NFkB (e sua ativação), 
que vai pro núcleo, e a célula começa a produzir mais citocinas, e ativa a próxima célula, e aí tudo se repete. 
Esse receptor de citocinas ativa NFkB. Ele é ativado e vai pro núcleo, regular a síntese de uma grande 
variedade de moléculas, incluindo interleucinas, interferons, etc. 
� Ex: estimulou NFkB e produziu TNFα (efeito: inflamação). 
 
ª INDUTORES: 
- Fatores de crescimento 
- PAMPS (remodelamento tecidual – a resposta inflamatória é o início da resolução de um dano) 
- DAMPS 
- Neurotransmissores 
 
ª ALVOS: 
- Citocinas (regulada transcricionalmente pelo NFkB); 
- Fatores de crescimento (hematopoiese induzida – depende da estimulação via citocinas da medula 
óssea com a produção dessas fatores, que também são indutores da ativação do NFkB, um exemplo 
é o VEGF: faz neovascularização, aumenta aporte sanguíneo, mais células, mais edema); 
- COX (produz prostaglandinas e NO); 
- Metaloproteases (limpeza – eliminar os produtos tóxicos liberados é o primeiro passo pro 
remodelamento dos órgãos; o outro passo é repor a matriz) clivam a matriz extracelular (libera o 
fator de crescimento preso na matriz, prolifera, vem a matriz nova, depois volta ao normal). Alvo 
terapêutico em doenças inflamatórias crônicas. 
 
ª EFEITOS: inflamação (TNFalfa), neovascularização (VEGF). 
- Esse processo é limitado pela IL-10, mais especificamente quando o NFkB é estimulado por 
citocinas (IL10 antagoniza IL-1, TNFalfa e IL-6). 
 
- Bloqueio de apoptose e aumento de proliferação: aumenta o número de células na região 
(macrófagos, neutrófilos, etc). 
 
O fato é que os padrões moleculares (PAMPs e DAMPs) ativam os receptores PRRs, que através das vias 
de sinalização NFkB, IRFs e inflamassomos geram uma resposta inflamatória celular, e a partir daí a 
célula passa a exercer funções. 
 
 
- O sistema imune adaptativo é composto por linfócitos T e B. Todas as outras células imunes são do sistema 
imune inato, sendo que as principais são os macrófagos e os neutrófilos. 
 
 
x MACRÓFAGO: fagócito profissional. No entanto, faz muitas outras coisas: destruir o que ele fagocita; 
angiogênese; scavenger (remover e eliminar excesso de proteínas, lipídios, açúcares); remove 
células mortas por fagocitose; apresenta antígenos; quimiocinas; produz citocinas (tem corpúsculos 
lipídicos); regula o sistema imune; fibrose. 
ª POR QUE ESSA CÉLULA FAZ TANTA COISA (sendo que os outros tipos celulares são 
mais especializados)? (1) Primeira justificativa são os PRR’s (tem uma variedade tão grande 
de receptores de padrão na superfície que permite que ele reconheça quase tudo que o 
sistema imune precisa reconhecer, tanto por células mortas quanto por patógenos). De 
acordo com o padrão molecular, ele toma uma atitude diferente: 
- PAMP: ativa mecanismos microbicidas, fagocitose, produção de citocinas inflamatórias, 
produção de quimiocinas. 
- DAMP: ativa mecanismos imunomoduladores, mecanismos associados a recomposição da 
MEC, necrose, cicatrização. 
 
(2) A segunda justificativa é que, de acordo com o ambiente, o macrófago se diferencia em 
um determinado tipo celular (essa característica se chama plasticidade macrofágica). 
 
MECANISMOS | IMUNOLOGIA | BLOCO 1 | RODRIGO LOUSADA 
- HOMEOSTASIA: o macrófago tecidual participa tentando manter a homeostasia (produz fatores mantendo 
as células vivas ou estimulam a diferenciação das células nos estratos do tecido epitelial), ele está ali como 
parte da questão homeostática (produz EGF, fatores que regulam a matriz extracelular, estimulando 
proliferação das células fibroblásticas, mesenquimais, etc). 
 
- SE MACHUCAR (MAS FOR ESTÉRIL): macrófago reconhece padrões moleculares associados a esse 
dano e começa a agir pra remover os restos teciduais do dano e vai intensificar a ação dele no que diz 
respeito a MEC e a proliferação das células daquele tecido (aumenta a angiogênese, por exemplo). 
 
- CORTE COM INFECÇÃO ASSOCIADA (seja de verdade, como o tétano, ou secundária): 
macrófago ativa os mecanismos microbicidas: fagocita, mata, ativa NFKB, produz citocinas 
inflamatórias, quimiocinas que atraem pra região outras células do sistema imune (justamente 
porque no sistema imune inato não dá pra diferenciar se é comensal ou tetânica), e aí as 
outras células identificam. 
 
- NÃO FOI BACTÉRIA OU FOI UMA CONTUSÃO QUE NÃO ENVOLVEU INFECÇÃO: o 
mesmo macrófago volta pro tecido pra manter a homeostasia (consegue ficar muito tempo 
vivo nos tecidos, agindo conforme os padrões moleculares que ele reconhece), isso não é 
muito comum no sistema imune, pode ficar muito tempo nos tecidos agindo de acordo com 
os estímulos que recebe de acordo com os padrões moleculares. 
 
 
- Com isso, foram identificados alguns tipos de macrófagos diferenciados: 
 
x M1 (MACRÓFAGO CLASSICAMENTE ATIVADO): ativado por citocinas inflamatórias (interferons-
gama – adaptativo ou TNF-alfa – inato) e PAMPS (literalmente qualquer patógeno vai fazer o 
macrófago virar M1 – no caso do PAMP, precisa matar o patógeno). 
 
- Características: 
 
Î Produz citocinas inflamatórias em alta concentração (exemplo: IL-12); 
� Os PAMPs estimulam a via de NFkB que vai até o núcleo e, assim, propicia a síntese dessas citocinas 
inflamatórias. 
 
Î Produz iNOS (eNOS – NO sintase endotelial, é constitutiva; nNOS – neuronal; iNOS – induzida), a 
qual não é constitutiva, é induzida em determinadas situações, como na resposta inflamatória celular 
(pela via de NFkB), o NO produzido é importante porque é uma das substâncias mais microbicidas 
que podemos produzir no nosso corpo, porque ele é um gás, e por ser um gás, é instável e se 
estabiliza interagindo com outras moléculas (lipídios dos patógenos), fazendo uma reação chamada 
de nitrificação. 
 
Î Produz espécies reativas de oxigênio e isso, por reações de oxidação, acaba sendo tóxico pros 
patógenos.