Defina Complexo Principal de Histocompatibilidade

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Defina Complexo Principal de Histocompatibilidade - MHC, citando e explicando MHC Classe I e MHC Classe II. 
O complexo principal de histocompatibilidade ou MHC, é uma grande região genômica ou família de genes encontrada na maioria dos vertebrados. É a região mais densa de genes do genoma dos mamíferos e possui importante papel no sistema imune, autoimunidade e no sucesso reprodutivo. As proteínas codificadas pelo MHC são expressas na superfície das células de todos animais com mandíbula, e apresenta tanto antígenos próprios (fragmentos de peptídeos da própria célula) e antígenos externos (fragmentos de micro-organismos invasores) para um tipo de leucócito chamado célula T que tem a capacidade de matar ou coordenar a morte de patógenos, células infectadas ou com função prejudicada.
O sistema imune foi desenvolvido para combater a invasão de agentes estranhos no indivíduo. É composto por uma cascata de reações extremamente complexas e por vários constituintes (células, sinalizadores, etc). O componente mais importante desse sistema é o Complexo Principal de Histocompatibilidade ou MHC, seu aspecto mais visível seja a sua extraordinária diversidade genética, que originou-se devido às pressões evolutivas que os micro-organismos inferiram nos vertebrados com o passar do tempo. A função do complexo principal de histocompatibilidade é codificar várias proteínas receptoras trans-membranas, que atuam no reconhecimento e na apresentação de constituintes dos agentes estranhos, os antígenos. Esse grupo genético nos seres humanos receberam a denominação de Antígenos Leucocitários Humanos (HLA).
O MHC é um amplo lócus contendo genes altamente polimórficos e fundamentais na resposta imune adquirida. Esses genes codificam proteínas especializadas, as moléculas de MHC, que são expressas na superfície de todas as células nucleadas.
 
 A função fisiológica das moléculas de MHC é a apresentação de antígenos proteicos aos linfócitos T, porém as moléculas MHC também possuem uma participação importantíssima na rejeição de transplantes.
 
 ORGANIZAÇÃO GÊNICA DO MHC NO HOMEM
 A localização dos genes que codificam a molécula MHC é:
 CROMOSSOMO 6 Possui os genes HLA (“antígenos leucocitários do humano”) – mais importante
 CROMOSSOMO 15 Possui o gene β2 microglobulina
 
 GENES DO MHC: ORGANIZAÇÃO E POLIMORFISMO
 ORGANIZAÇÃO
 - Genes de classe I: há três principais genes que codificam a molécula de MHC classe I, o HLA-A, HLA-B e HLA-C (também há a participação do gene β2 microglobulina)
 - Genes de classe II: os genes que codificam a molécula de MHC classe II são o DP, DQ e DR
 
 POLIMORFISMO
 O polimorfismo genético se trata de múltiplas formas estáveis de um gene em uma população:
 - Diferentes indivíduos dentro de uma espécie apresentam formas levemente diferentes de cada gene MHC classe I ou II, denominadas alelos.
 - Num determinado lócus de MHC, diferentes indivíduos apresentam diferentes tipos de um gene
 - Isto gera a diversidade de moléculas MHC em uma população (todo mundo tem vários tipos de moléculas MHC)
 
 Polimorfismo dos produtos proteicos do MHC de classe I e II: enquanto três genes de MHC classe I codificam, pelo menos, três proteínas, quatro conjuntos de genes MHC classe II codificam, pelo menos, quatro proteínas. Na verdade, o número de diferentes proteínas MHC expressas nas células dos indivíduos é bem maior devido ao extremo polimorfismo do MHC e expressão codominante (um único aminoácido muda tudo, então, devido ao polimorfismo, são expressas inúmeras proteínas).
 
 FUNÇÕES DA MOLÉCULA DO MHC
 Ligar e exibir fragmentos peptídicos derivados de agentes patogênicos, ou seja, fazem a apresentação de antígenos aos linfócitos T auxiliar e linfócitos T citotóxicos (células T) na superfície celular, o que acarreta a ativação do linfócito B, que causa a destruição do patógeno.
 
 CONSEQÜÊNICAS DA APRESENTAÇÃO
 - Morte das células infectadas por vírus
 - Ativação dos macrófagos
 - Ativação das células B (produz anticorpos)
 
 A célula T tem um TCR (receptor de célula T) em sua superfície, que se liga a molécula de MHC. Essa ligação está presente em todas as células nucleadas e deve ser específica e perfeita. Essa molécula de MHC apresenta o antígeno fragmentado em peptídeos, e é através desse peptídeo que MHC se ligará à célula T.
 
 EXPRESSÃO DAS MOLÉCULAS DO MHC
 A expressão das moléculas de MHC classe I e II é coordenada: todas as três moléculas de classe I são expressas ao mesmo tempo e o mesmo acontece com as moléculas de classe II, entretanto, enquanto as moléculas de classe I são expressas na superfície de todas as células nucleadas, as moléculas de classe II são expressas na superfície de APC’s – Células Apresentadoras de Antígenos (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B).
 
ESTRUTURA DAS MOLÉCULAS DO MHC
 - Enquanto as moléculas MHC classe I liga peptídeos (peptídeos específicos) com 8-10 aminoácidos, as moléculas MHC classe II ligam peptídeos com mais de 13 aminoácidos.
 - Uma única molécula MHC pode ligar-se a uma grande variedade de peptídeos diferentes
 - A associação de peptídeos antigênicos e moléculas MHC é uma interação de baixa afinidade
 - Células T reconhecem somente um complexo peptídeo-MHC
 
 RESTRIÇÃO AO MHC
 Como o genótipo MHC restringe a especificidade do reconhecimento do antígeno pelas células T, este efeito é conhecido como RESTRIÇÃO AO MHC:
 - Células T CD8+ são restritas por moléculas MHC classe I, pois CD8 se liga a molécula MHC classe I
 - Células T CD4+ são restritas por moléculas MHC classe II, pois CD4 se liga a molécula MHC classe II
 
 APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS E EXÓGENOS PARA A CÉLULA T
 Antígenos endógenos + moléculas MHC classe I são reconhecidos por células Tc (CD8+), as CTL’s, que é importante como mecanismo de defesa do hospedeiro contra microorganismos intracelulares.
 
 Antígenos exógenos + moléculas MHC classe II são reconhecidos por células Th (CD4+), eficientes na eliminação de patógenos extracelulares e proteínas solúveis.
 
 CAMINHOS CELULARES DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS
 a) Peptídeos são gerados por proteólise de proteínas intactas dentro de organelas subcelulares das APC’s
 b) A ligação do peptídeo às moléculas MHC ocorre antes da expressão na superfície celular
 
PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DOS GENES DO MHC
 - Apresenta apenas um peptídeo por vez
 - É capaz de apresentar muitos peptídeos diferentes (especificidade ampla)
 - Somente moléculas do MHC carregadas com os peptídeos são expressas na superfície
 - MHC pode apresentar peptídeos antigênicos e peptídeos das próprias do corpo
 - Genes do MHC são constantemente sintetizados