Imunidade Inata e Inflamação

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31/10/2012 
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IMUNIDADE INATA e 
INFLAMAÇÃO 
Profa. Dra. Aparecida Tiemi Nagao Dias 
Universidade Federal do Ceará 
IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA 
CÉLULAS 
Neutrófilos 
Monócitos/macrófagos, 
Linfócitos Natural Killer 
Linfócitos semelhantes 
aos inatos (LIL) 
 
FATORES SOLÚVEIS 
Lisozima 
Lactoferrina 
Complemento 
Proteínas de fase aguda 
Citocinas 
 
 
 
 
 
IMUNIDADE INATA 
 
 
BARREIRAS FISIOLÓGICAS E ANATÔMICAS: 
Pele (ácidos graxos, queratina) 
células: Queratinócitos, mastócitos, células 
dendríticas (Langerhans) 
queratina 
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BARREIRAS FISIOLÓGICAS E ANATÔMICAS: 
Mucosas (microbiota normal, muco, cílios, peristaltismo, 
fluxo, pH (gástrico, salivar, urinário) O trato respiratório é revestido por um epitélio pseudo-estratificado 
cilíndrico ciliado, desde a traquéia até os bronquíolos (exceto 
laringe, cordas vocais e alvéolos) 
 
IMUNIDADE INATA: Cílios 
 
As células caliciformes, situadas 
entre os enterócitos nos vilos 
intestinais, produzem o muco, que 
reveste o epitélio. 
Ausência de muco facilita 
aderência de bactérias 
patogênicas. 
 
IMUNIDADE INATA: Muco 
 
Lisozima 
 Presente no leite, lágrimas, saliva e em grânulos de 
neutrófilos 
 Cliva peptidoglicano. (ex. Staphylococcus, Streptococus) 
NAM= N-acetil murâmico; NAG= N- acetil glucosamina 
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Lactoferrina 
 Presente no leite, lágrimas, saliva e em grânulos de 
neutrófilos; 
Produzida por glândulas exócrinas; 
 Apresenta alta afinidade por ferro. 
Sistema Complemento 
 Composto por mais de 30 proteínas 
 A maioria é encontrada sobre a forma inativa (zimogênios 
ou pró-enzimas) – ativação em forma de cascata 
 Ativação por 3 vias : via clássica, via das lectinas, via 
alternativa 
 Possuem fatores termolábeis (ex. C2, fatores B e D) 
 Produzidas no fígado, por monócitos/macrófagos ativados 
e células epiteliais dos tratos gastrointestinal e 
genitourinário. 
Sistema Complemento: Funções 
Função do Sistema Complemento: Quimiotaxia 
Quimiocinas: Moléculas que atraem as células inflamatórias 
para o interstício (fragmento C5a, C3a, C5b67) 
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Função do Sistema Complemento: 
Formação do complexo de ataque à membrana (MAC) 
(frações C5b,6,7,8,9) 
Complexo de ataque à 
membrana - MAC 
Função do Sistema Complemento: 
Anafilatoxinas (frações C3a e C5a) 
 
 
Permeabilidade vascular 
Vasodilatação 
Contração musculatura lisa 
Hipersecreção de fluidos 
Histamina, citocinas, 
mediadores lipídicos 
Mastócitos, basófilos 
Receptores relacionados a patógenos (PRR) 
Receptores Toll-like (TLR) 
PAMP- padrões moleculares associados com patógenos 
Interação células do hospedeiro (PRR) 
vs microrganismos (PAMP) 
PAMP 
PRR 
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Interação células (TLR) vs microrganismos 
(PAMP) 
Receptores Toll-like (TLR); 
PAMP- padrões moleculares 
associados com patógenos; 
GPI : Glicofosfatidilinositol; 
LPS: Lipopolissacáride; 
CpG DNA: Sequência Citosina- 
Guanina não metilada presente em 
vírus e bactérias. 
 
10 tipos em humanos 
Presentes em células 
dendríticas, linfócitos B, T, 
neutrófilos (exceto TLR3), 
macrófagos, células epiteliais. 
Interação células (TLR) vs microrganismos 
(PAMP) 
Receptores Toll-like (TLR) 
LPS- lipopolissacarídeos 
PAMP- padrões moleculares associados com patógenos 
LPS 
CD14 
Proteínas 
quinases 
Microorganismos 
TLR/MACRÓFAGOS 
 
 atividade fagocítica 
Mediadores lipídicos 
Citocinas 
MHC classe II 
 
Microorganismos 
TLR/NEUTRÓFILOS 
 
 Atividade fagocítica 
Mediadores lipídicos 
Cascata oxidativa 
Produção Quimiocinas : CXCL-8 (neutrófilos), MIP-1 (monócitos, linfócitos 
NK), MIP-3 (células dendríticas imaturas) 
Citocina (IL-1) 
 
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Interação células (TLR) vs microrganismos (PAMP) 
Intestino normal Intestino inflamado 
x 
Função do Sistema Complemento: Opsonização 
Fagócitos: Monócitos/macrófagos, neutrófilos 
Opsoninas: 
 C3b, C3bi, C4b 
Proteína C reativa 
 Lectina ligante de manose 
 IgG, IgA 
FAGOCITOSE 
CR1 
CR2 
CR3 
C3b 
C3bi 
C3bi 
CR1 
C4b 
FcR IgG 
Receptores scavenger: poliânions, 
polissacárides sulfatados, ácido nucléico, 
ácido lipoteicóico 
Receptores de manose 
FAGOCITOSE 
 1. englobamento 
2. fagossoma 
3. fagolisossoma 
4. digestão 
5. liberação dos produtos de digestão 
Digestão por mecanismos dependentes e independentes de O2 
Geração de mediadores lipídicos 
Produção de citocinas (mon/macrófagos) 
 
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Cascata oxidativa 
MECANISMOS DEPENDENTES DE O2 
NADPH oxidase = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio Fosfato oxidase 
Cascata oxidativa 
- 
TNF Macrófagos expressam iNOS . 
(peroxidonitrito) 
(ácido hipocloroso) 
(cloraminas) 
MECANISMOS INDEPENDENTES DE O2 
 Lisozima 
 Lactoferrina 
 Defensinas (29 a 35 aa) 
 Enzimas hidrolíticas 
Mediadores lipídicos 
 Citocinas – monócitos/ macrófagos (IL-12, IL-23, TNFa, IL-
1, IL-6) 
Mediadores lipídicos 
 
Atraem neutrófilos 
Substâncias de Reação Lenta da Anafilaxia 
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Citocinas 
Proteínas produzidas por células do sistema imune ou não; 
 Promovem a interação entre as células; 
 Necessitam de receptores na célula alvo. 
Ação autócrina, parácrina ou endócrina. 
 
CÉLULA B CÉLULA A 
Citocinas : Exemplos 
 Interferon a (Tipo I) – produzido principalmente por 
macrófagos; 
 Interferon b (tipo I) – produzido principalmente por 
fibroblastos; 
Fator de necrose tumoral (TNFa) – produzido por macrófagos, 
células dendríticas; 
 Interleucina 12 (IL-12) – produzida por macrófagos, células 
dendríticas; 
 Interferon g (tipo II) – produzido por linfócitos Natural killer 
Células dendríticas plasmocitóides são as células que 
secretam 1000 x mais IFN tipo I que qualquer outro tipo de 
célula. 
 
Citocinas: TNF, IL-12 INTERLEUCINA 12 
 
MACRÓFAGO 
IL-12 
CÉLULA NK 
Interferon gama (TIPO II) 
Interferon tipo I 
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RNA de fita dupla (vírus) 
TLR-3/célula infectada 
 
 Produção de interferon tipo I (IFN-a e IFN-b) 
 
INTERFERON TIPO I (a,b) 
MHC I 
ativação 
RNAses 
Interleucina 1 (IL-1), Fator de necrose tumoral 
alfa (TNF-a), Interleucina 6 (IL-6) 
 Denominadas citocinas pró-inflamatórias; 
 Produzidas por monócitos/macrófagos; 
Pirógenos endógenos da febre ; 
 Induzem síntese de proteínas de fase aguda pelo 
fígado; 
Quimiotaxia de células inflamatórias; 
Induzem aumento permeabilidade vascular; 
 Induzem aumento de moléculas de adesão nas 
células endoteliais (TNF, IL-1) . 
 
PROTEÍNAS DE FASE AGUDA 
Lectina ligante 
de manose 
Fígado 
IL-1, TNF, IL-6 
Proteína C reativa 
Fibrinogênio 
lectina ligante 
manose Proteína C reativa 
 Síntese aumentada pelo fígado em resposta 
inflamatória 
 Produção depende da indução por IL-1, IL-6, 
TNF-alfa. 
Outros: fatores do C, haptoglobina, ceruloplasmina 
 (Hb livre) (Cobre) 
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LECTINA LIGANTE DE MANOSE 
Produção aumentada em processos inflamatórios; 
Liga-se a resíduos de manose e fucose em bactérias, 
vírus e parasitas; 
Ativa Complemento através das vias das lectinas 
independentemente do anticorpo; 
Possui estrutura semelhante à da fração C1q do 
complemento; 
Pode atuar como opsonina, ligando-se a receptores de 
C1q em fagócitos. 
opsonização 
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO: 
VIA DAS LECTINAS 
MBL- lectina ligante de manose 
MASP1/2- serina proteinases associadas com MBL 
PATÓGENO 
MBL 
PATÓGENO 
MBL 
MASP2 MASP1 
C2 
C4 
C3 
PROTEÍNA C REATIVA 
 Liga-se a fosfocolina em bactérias,vírus, fungos, parasitas; 
 Atua como opsonina, ligando-se a receptores para C1q em fagócitos. 
 Pode ativar o sistema de Complemento de forma similar a da via das 
lectinas, independentemente do anticorpo, através de ligação a C1q. 
Níveis séricos podem estar elevados em até 100 vezes em infecções 
bacterianas, necrose tecidual, após cirurgias. 
 Sua elevação precede em pelo menos 12 horas outros marcadores de 
infecção como a leucocitose, velocidade de hemossedimentaçãoelevada 
e febre. 
 
LINFÓCITOS NK 
IL-15 
(macrófagos) 
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 Também denominadas de células LAK ou lymphokine 
activated killers; 
 Não são células fagocíticas; 
 Não expressam os mesmos receptores de células T e B; 
 Representam 5-10% linfócitos sangue periférico; 
 Sua atuação depende de prévia ativação por interleucina 
12 (macrófagos) e interferon tipo I; 
 Produzem interferon g. 
Levam a célula alvo a apoptose por granzimas e 
perforinas. 
LINFÓCITOS NK 
apoptose da célula alvo 
célula Natural killer 
(NK) 
célula alvo 
LINFÓCITOS NK 
 Atividade contra células infectadas por vírus, por 
células tumorais ou por bactérias intra-celulares. 
APOPTOSE/ NECROSE 
Fagocitose sem reação 
inflamatória 
ruptura da 
mitocôndria, 
ativação de 
hidrolases 
alteração nos fosfolípides 
da membrana 
Sinais extra ou intra-celulares 
Condensação da 
cromatina; hidrólise do 
DNA, fragmentação do 
núcleo 
reação inflamatória 
ruptura da membrana 
plasmática; 
liberação do conteúdo para o 
citosol 
Inchaço do citoplasma 
lesão mecânica, química, 
outros 
Necrose 
APOPTOSE 
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APOPTOSE 
Clivagem de pró-caspase 3 em caspase 3 
Degradação de proteínas estruturais 
Formação dos corpos apoptóticos 
e eliminação por fagocitose 
Cliva inibidor da DNAse 
Degradação do DNA 
Ação de 
linfócitos 
NK 
Receptores ativadores de morte 
Receptores inibidores de morte 
MHCI 
Características: 
 Podem apresentar receptor 
de célula T (TCR) 
 Pode agir contra lipídio 
 Podem produzir IFN g e IL-4 
 Não há memória 
 São citotóxicos. 
LINFÓCITOS 
SEMELHANTES 
AOS INATOS 
(LIL) – 
Linfócitos NK T 
 
LINFÓCITOS SEMELHANTES AOS INATOS 
(LIL) – Linfócitos T intra-epiteliais 
 
Apresentam receptores gd; 
 Presentes no epitélio; 
 Compõem parte da imunidade 
inata; 
Pode ou não apresentar molécula 
CD4 ou CD8; 
 Reconhecem fosfolípides 
microbianos ligados a moléculas CD1d 
em células epiteliais; 
 Podem produzir IFNg e TNF-a. 
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Características: 
 Estão na cavidade pleural e peritoneal; 
 Atuam contra polissacáride capsular; 
 São CD5+; 
 Não há memória; 
 São auto-renováveis; 
 Produzem IgM 
LINFÓCITOS SEMELHANTES AOS 
INATOS (LIL) – Linfócitos B-1 
 
INFLAMAÇÃO 
Dano endotelial 
Vasodilatação; 
 Aumento de permeabilidade vascular; 
 Entrada de fluido para dentro do sítio 
inflamatório; 
 Influxo de células fagocitárias para o sítio 
inflamatório; 
 Digestão dos microrganismos por fagocitose. 
Aumento de permeabilidade vascular: 
 
Favorece a chegada de 
componentes plasmáticos; 
Dilui o efeito das toxinas; 
Aumenta a drenagem linfática de 
antígenos. 
Lesão tecidual 
Fator XII (Hageman) 
XIa 
XIIa 
Fator XIIa 
 XIIa 
Xa 
Trombina 
 (IIa) 
Protrombina 
Fator II 
Fibrinogênio Fibrina Plasmina 
C3 
Plasminogênio 
Pré-calicreína 
Fator X 
Fator XI Calicreína 
Bradicinina 
C3a 
 
Cininogênio 
 
 
Cascata da coagulação Cascata das cininas 
Fibrinopeptídeos 
 
oQuimiotático para neutrófilos 
o Permeabilidade vascular 
o Permeabilidade vascular 
o Vasodilatação 
o Atua em receptores da dor 
Sistema fibrinolítico 
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INFLAMAÇÃO 
oQuimiotático para 
neutrófilos 
o Permeabilidade 
vascular 
o Permeabilidade 
vascular 
o Vasodilatação 
o Atua em 
receptores da dor 
• INFLAMAÇÃO 
MASTÓCITOS: mucosas nasal, tratos genito-
urinário e gastrointestinal, pele, alvéolos 
pulmonares, e próximos a pequenos vasos. 
Histamina, 
Serotonina 
 
 
C3a, 
C5a, 
IgE, 
Trauma 
mecânico 
Frio, 
Calor, 
neuropeptídios 
Participação das 
células endoteliais 
na inflamação oIL-1 
oTNFa 
oC5a 
oPGD2 
oLTB4 
ofibrinopeptídio 
oSelectina P, Selectina E, 
oMolécula de adesão 
intercelular 1 (ICAM1), 
oIL-8 (CXCL-8) 
Célula endotelial 
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NEUTRÓFILOS 
Atraídos ao sítio inflamatório por quimiocinas: 
C5a, TNF, CXCL-8 (IL-8); 
 Apresentam receptores para : Fc de IgG e IgA, 
C3b, C3bi, C3a, C5a, C1q; 
 Apresentam grânulos ricos em : proteases, 
fosfolipases, elastases, colagenases, lisozima, 
lactoferrina, defensinas; 
Podem produzir espécies reativas de Oxigênio. 
 
 Macrófagos alveolares, intestinais, células 
de Kupffer, (fígado), células mesangiais (rim), 
micróglias (SNC), osteoclastos (ossos); 
 Apresentam MHC I e II; 
 Lisossomas : lisozima, hidrolases, lipases, 
fosfatases, elastases, colagenases; 
 Produzem IFN tipo I (a e b); 
 Produzem IL-1, IL-6,IL-8,IL-10, IL-12; 
 Produzem TGFb; 
 Produzem componentes do C (C1-C9); 
 Produzem properdina, fatores B, D, I, H; 
 Produzem alguns fatores de coagulação; 
 Produzem espécies reativas de oxigênio. 
MONÓCITOS/MACRÓFAGOS 
INFLUXO DE NEUTRÓFILOS PARA O SÍTIO 
INFLAMATÓRIO 
Receptor de 
quimiocinas 
 
1) Rolamento: 
Interação 
Selectina-mucina 
2) Quimiocinas: 
Induzem alteração 
conformacional da 
integrina 
Quimiocina (CXCL-8, TNF) 
3)Adesão: 
Ligação das integrinas 
com as moléculas de 
adesão intercelular 
(CD11/CD18) (Sialil-Lewis) 
Selectina E: produção induzida por histamina e trombina 
Selectina P: produção induzida por IL-1 e TNFa 
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INFLUXO DE NEUTRÓFILOS PARA O SÍTIO INFLAMATÓRIO 
 
Mediadores químicos da inflamação 
 
Proteínas do Complemento 
 Histamina 
 Fatores do sistema de coagulação 
 Fatores do sistema fibrinolítico 
 Quimiocinas 
 Citocinas 
 Mediadores lipídicos (prostaglandinas, 
leucotriênios, fator ativador de plaquetas) 
 Proteínas de fase aguda (proteína C reativa, 
proteína ligante de manose) 
INTERAÇÃO IMUNIDADE INATA 
E IMUNIDADE ADQUIRIDA:Macrófagos, células dendríticas