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3 interação farmaco receptor- metabolização

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Metabolismo dos fármacos
Os fármacos e outras substâncias químicas ambientais que penetram no organismo são modificados por uma enorme variedade de enzimas. As transformações biológicas efetuadas por essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficiente. Os processos pelos quais os fármacos são alterados por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolismo ou biotransformação dos fármacos. Embora as reações bioquímicas que modificam as drogas, convertendo-as em formas passíveis de excreção renal, constituam um aparte essencial do metabolismo dos fármacos, esse metabolismo abrange mais do que essa simples função. A biotransformação dos fármacos pode alterá-los de quatro maneiras importantes:
-Um fármaco ativado pode ser convertido em fármaco inativo.
-Um fármaco ativo pode ser convertido em um metabólito ativo ou tóxico.
-Um pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo.
-Um fármaco não excretável pode ser convertido em metabólito passível de excreção (por exemplo, aumentando a depuração renal ou biliar).
Locais de metabolismo dos fármacos
O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos. Esse fator evidencia-se proeminentemente no fenômeno conhecido como efeito de primeira passagem. Com frequência, os fármacos administrados por via oral são absorvidos em sua forma inalterada pelo trato gastrointestinal (TGI) e transportados diretamente até o fígado através da circulação porta. Dessa forma, o fígado tem a oportunidade de metabolizar os fármacos antes de alcançarem a circulação sistêmica e, portanto, antes de atingirem seu órgão alvo. Se o metabolismo hepático for muito extenso a quantidade de fármaco que alcançará o tecido alvo será muito menor do que a quantidade administrada via oral. Embora o fígado seja, em termos quantitativos, o órgão mais importante no metabolismo dos fármacos, todos os tecidos do corpo são capazes de metabolizar, em certo grau, os fármacos. Os locais particularmente ativos incluem a pele, os pulmões, o trato grasto intestinal e os rins. O TGI merece uma menção especial, visto que esse órgão, à semelhança do fígado, pode contribuir para o efeito de primeira passagem através do metabolismo dos fármacos administrados por via oral antes que alcancem a circulação sistêmica.
Vias de metabolismo dos fármacos:
Os fármacos sofrem biotransformação antes de sua excreção pelo corpo. Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que permite ao fármaco atravessar as membranas celulares, como aquelas encontradas na mucosa intestinal ou no tecido-alvo. Infelizmente, a mesma propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a sua excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos, de modo que possam ser dissolvidos na urina aquosa. Porconseguinte, as reações de biotransformação frequentemente aumentam a hidrofilicidade dos compostos para torna-los mais passíveis de excreção renal.
As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos: as reações de oxidação/redução (fase I-catabólicas-NÃO BIOSSINTETICAS) e de conjugação/hidrolise (fase II-anabólicas-BIOSSINTETICAS). Tipicamente, as reações de oxidação transformam o fármaco em metabolitos mais hidrofílicos pela adição ou exposição de grupos funcionais polares, como grupos hidroxila (-OH), tiol (-SH) ou amina (-NH3).Com frequência, esses metabolitos são farmacologicamente inativos e podem ser secretados sem qualquer modificação adicional. Entretanto, alguns produtos de oxidação e redução necessitam de modificações adicionais antes de serem excretados. As reações de conjugação (fase II-BIOSSINTETICAS) modificam os compostos através da ligação de grupos hidrofílicos, como ácidos glicurônico, criando conjugados mais polares.É importante assinar que essas reações de conjugação ocorrem independentemente das reações de oxidação/redução e que as enzimas envolvidas nas reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrolise frequentemente competem pelos substratos.
O metabolismo de fármacos ocorre predominantemente no fígado, especialmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP). Algumas enzimas do P450 são extra-hepáticas e desempenham um papel importante na biossíntese dos hormônios esteroides e ecosanóides. A metabolização pode ocorrer também no plasma, pulmão e intestino (placenta que protege o bebe). Muitas enzimas hepáticas que metabolizam fármaco incluindo CYP estão localizadas do REL dos hepatócitos, para isso o fármaco lipossolúvel alcança-a mais rapidamente.
CITOCROMO:sãoproteínas, geralmente ligadas a uma membrana, que contêm grupos heme e que efetuam o transporte de elétrons. São encontradas sob a forma de proteínas monoméricas ou como subunidades de complexos enzimáticos maiores catalisadores de reações redox. Podem ser encontrados na membrana interior das mitocôndrias e no retículo endoplasmático de eucariontes, nos cloroplastosde plantas, em microorganismos fotossintéticos e em bactérias. As enzimas do citocromo P450 são heme-proteínas abrangendo uma grande família de enzimas relacionadas, mas distintas (cada uma chamada de CYP seguido por um conjunto de números e letra).
Algumas oxidações são dependentes do citocromo P450 como por exemplo:
Barbitúricos, ciclosporina, carbamezepina.
Outras são independentes: Cloranfenicol.
Reações de oxidação/redução
As reações de oxidação envolvem enzimas associadas a membranas, que são expressas no retículo endoplasmático (RE) dos hepatócitos e, em menor grau, das células de outros tecidos. As enzimas que catalisam essas reações de fase I são tipicamente oxidases; essas enzimas são, em sua maioria, hematoproteínasmonooxigenasesda classe do citocromo p450.As P450 (CYP) são também conhecidas como oxidases de função mista microssômicas. Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo de cerca de 75% de todos os fármacos atualmente utilizados. 
O resultado final de uma reação de oxidação que depende do citocromo P450 é o seguinte:
Farmaco+O2+NADPH+H+FARMACO-OH+H2O+NADP+
As oxidases hepáticas do citocromo P450 exibem, um sua maioria, uma ampla especificidade de substrato. Isso se deve, em parte, ao oxigênio ativado do complexo, que é um poderoso agente oxidante capaz de reagir com uma variedade de substratos. 
Em seu conjunto, as reações medidas pelo P450 respondem por mais de 95% das biotransformaçõesoxidativas. Outras vias também podem oxidar moléculas lipofílicas. Um exemplo pertinente de uma via oxidativa não-P450 é a via da álcooldesidrogenase, que oxida os álcoois a seus derivados aldeído como parte do processo global de excreção. Essas enzimas constituem a base da toxidade do metanol. O metanol é oxidado pela álcooldesidrogenase a formaldeído, que causa considerável dano a alguns tecidos. 
Reações de conjugação/hidrolise
Os substratos dessas reações incluem tanto metabólitos de reações de oxidação (por exemplo, epóxidos) quanto compostos que já contém grupos químicos apropriados para conjugação,como hidroxila (-OH), amina (-NH2) ou carboxila (-COOH). Esses substratos são acoplados a metabolitos endógenos (por exemplo, ácido glicurônico e seus derivados, ácido sulfúrico, ácido acético, aminoácidos e o triptídioglutationa) por enzimas de transferência, em reações que frequentemente envolvem intermediários de alta energia. As enzimas de conjugação e de hidrólise localizam-se tanto no citosol quanto no reticulo endoplasmático dos hepatócitos (e de outros tecidos). Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna o hepatócito mais polar: praticamente todos os produtos conjugados são farmacologicamente inativos, com algumas exceções importantes.
Transporte dos fármacos:
Embora muitos fármacos sejam lipofílicos o suficiente para atravessar passivamente as membranas celulares, sabe-se, hoje em dia, que muitos fármacos também precisam ser transportados ativamente para o interior das células. Esse fato possui consequências significativas para a biodisponibilidade oral, parao metabolismo hepático e para depuração renal. Esses processos são mediados por diversas moléculas importantes. A proteína de resistência a múltiplos fármacos 1 ou a P-glicoproteina que é membro da família ABC de transporte e efluxi, transporta ativamente compostos de volta à luz intestinal. Com frequência, o metabolismo dos fármacos na circulação porta exige o transporte de compostos nos hepatócitos através da família de proteínas do polipeptídeo transportador de ânios orgânicos.
Induçãoe inibição
O metabolismo dos fármacos pode ser influenciado pelos níveis de expressão das enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos. Embora algumas enzimas P450 sejam constitutivamente ativas, outras podem ser induzidas ou inibidaspor diferentes compostos. A indução ou a inibição podem ser incidentais (um efeito colateral de um fármaco) ou deliberadas (o efeito desejado da terapia).
O principal mecanismo de indução das enzimas P450 consiste em aumento da expressão da enzima através de um aumento da transcrição e tradução ou diminuição de sua degradação. Fármacos, poluentes ambientais, substancias químicas industriais ou até mesmo produtos alimentícios podem penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários receptores de xenobióticos diferente, incluindo PXR, CAR e AhR.
A indução das enzimas P450 tem múltiplas consequências. Em primeiro lugar, o fármaco pode aumentar o seu próprio metabolismo, diminuindo seu efeito farmacológico. Por exemplo, a carbamazepina, um agente atiepilético, não apenas induz a 3A4 do P450, como também é metabolizada por esta enzima, dessa a cabamazepina acelera o seu próprio metabolismo. Em segundo lugar, um fármaco como aumentar o metabolismo de um fármaco co-administrado(essa situação pode ser problemática visto que o aumento da atividade da 3A4 do P450 pode reduzir as concentrações do fármaco abaixo de seus níveis terapêuticos de forem administradas doses convencionais). Em terceiro lugar, a indutas enzimas do P450 ou de algumas das outras enzimas de biotransformação pode resultar na produção de níveis tóxicos dos metabolitos reativos dos fármacos, resultando em lesão tecidual ou outros efeitos colaterais.
Assim como certos compostos podem induzir as enzimas P450, outros são capazes de inibir essas enzimas. Uma importante consequência da inibição de enzimas consiste na redução do metabolismo dos fármacos que são metabolizados pela enzima inibida.Essa inibição pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem concentrações tóxicas e também pode prolongar a presença do fármaco ativo no corpo. Pode acontecer, por exemplo, por inibição competitiva. Em certas ocasiões, a inibição das enzimas P450 pode ser utilizada como vantagem terapêutica: por exemplo, o lopinavir, um inibidor da protease, não consegue atingir níveis terapêuticos quando utilizado como agente único, em virtude do seu extenso metabolismo de primeira passagem, entretanto a co-administração do lopinavir com o inibidor 3A4 do P450, o rotonavir atinge concentrações terapêuticas.
Os transportadores de fármacos também podem ser induzidos ou inibidos por outros fármacos.
Indução de enzimas microssômicas: Diversos fármacos, como rifampicina, etanol e a carbamezepina, aumenta a atividade dos sistemas microssômicos de oxidação e conjugação quando administrados repetidamente. 
Metabolitos ativos e tóxicos:
O conhecimento das vias pelas quais os agentes terapêuticos são metabolizados pode afetar a escolha do fármaco prescrito para determinada situação clínica. Isso se aplica tanto na situação em que o metabolito é ativo, quanto o agente administrado pode atuar como pró-fármaco, quanto à situação em que o fármaco possui metabolitos tóxicos.
Fatores individuais que afetam o metabolismo dos fármacos
-Farmacogenomica
Os efeitos da variabilidade genética sobre o metabolismo dos fármacos são muito importantes. Certas populações exibem polimorfismo ou mutações em uma ou mais enzimas envolvidas no metabolismo dos fármacos, modificando a velocidade de algumas dessas reações e eliminando outras por completo.
-Etnicidade e polimorfismo genético:
Alguns aspectos genéticos da etnicidade afetam o metabolismo dos fármacos. Em particular, as diferenças observadas das ações de fármacos entre etnicidades tem sido atribuídas a polimorfismo em genes específicos.
-Idade e sexo:
O metabolismo dos fármacos também pode diferir entre indivíduos como resultado de diferenças de idade e sexo. Muitas reações de biotransformação tem a sua velocidade reduzida tanto em crianças de pouca idade quanto no individuo idoso. Ao nascimento, os recém-nascidos são capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas não todas elas; todavia, a maioria desses sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos amadurece geralmente no decorrer das duas primeiras semanas de vida e durante toda a infância.
No idoso, obeserva-se uma diminuição geral de sua capacidade metabólica. Em consequência, é preciso ter um cuidado especial na prescrição de fármacos ao idoso. Esse declínio de função tem sido atribuído à diminuição relacionada com a idade na massa do fígado, na atividade das enzimas hepáticas e do fluxo sanguíneo.
-Interações medicamentosas metabólicas
Os fármacos podem, potencialmente, afetar a biodisponibilidade oral, a ligação às proteínas plasmáticas, o metabolismo hepático e a excreção renal de fármacos co-administrados. Entre as categorias das interações medicamentosas, os efeitos sobre a biotransformação tem uma importância clinica essencial. A prescrição de determinados antibióticos a mulheres em uso de contracepção hormonal. Os mecanismos da interação medicamentosa podem envolver inibição competitiva dos substratos, inibição alostérica ou inativação enzimática irrevessível; qualquer um dos casos pode-se verificar uma elevação aguda dos níveis de fármacos, levando, possivelmente, a resultados deletérios.
-Doenças que afetam o metabolismo dos fármacos:
Muitos estados mórbidos podem afetar a velocidade e a extensão do metabolismo de fármacos no corpo. Como o fígado constitui o principallocal de biotransformação, muitas doenças hepáticas comprometem significativamente o metabolismo dos fármacos. A doença cardíaca concomitantemente também pode afetar o metabolismo dos fármacos. A intensidade do metabolismo de muitos fármacos, como o antiarrítmico lidocaína e o opioide morfina, depende da liberação de fármacos ao fígado através da corrente sanguínea. Como o fluxo sanguíneo está comumente comprometido na doença cardíaca, é preciso estar extremamente para os níveis superterapeuticos de fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, alguns agentes anti-hipertensivos diminuem o fluxo sanguíneo para o fígado, aumentando a meia vida do fármaco. O hipo e hipertiroidismo podem aumentar ou diminuir o metabolismo do fármaco.
Eliminação:
As principais vias com que os fármacos deixam o corpo são: os rins; o sistema hepatobiliar e os pulmões (importantes para anestésicos voláteis/gasosos).
Os fármacos em sua maioria deixam o organismo pela urina, inalterados ou na forma de metabólitos polares. Alguns fármacos são secretados na bile através do fígado, mas a maioria deles é reabsorvida no intestino. Entretanto, existem ocasiões (exrifampicina) em que a perda pelas fezes é responsável pela eliminação de uma fração substancial do fármaco inalterado em indivíduos sadios, mas a eliminação fecal de fármacos como a digoxina, que normalmente são eliminados pela urina, torna-se progressivamente mais importantes em pacientes com insuficiência renal em evolução. A eliminação pelos pulmões ocorre apenas com agentes altamente voláteis ou gasosos (ex. anestésicos gerais). Alguns fármacos também são eliminados em pequenas quantidades em secreções como leite ou o suor (quantitativamente irrelevante se comparada a eliminação renal).
Eliminação biliar e circulação êntero-hepatica
As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transportesemelhante a do túbulo renal e que envolvem a glicoproteínaP. Vários conjugados hidrofílicos de fármacos (especialmente glicuronídeos) são concentrados na bile e levados para o intestino, onde o glicuronídeo é hidrolisado, liberando o fármaco ativo novamente; o fármaco pode então ser absorvido e o ciclo repetir-seexs. Morfina e etinilestradiol. Diversos fármacos são eliminados pela bile em quantidades consideráveis.
Eliminação renal dos fármacos e seus metabolitos:
Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando da penicilina, que é retirada do sangue quase que completamente em uma única passagem pelos rins, ao diazepam, que é retirado de modo extremamente lento. Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: 1-)filtração glomerular, 2-) secreção tubular ativa e 3-) difusão passiva através do epitélio tubular.
Filtração glomerular: Os capilares glomerulares permitem que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20000 se difunda para a filtração glomerular (esses capilares são quase que impermeáveis à albumina plasmática, portanto se o fármaco estiver ligado a proteína ele não passa).
Secreção tubular: Até 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo glomérulo, deixando pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal.
Difusão através do túbulo renal: A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Se o túbulo por livremente permeável ás moléculas do fármaco, cerca de 99% do fármaco será reabsorvido passivamente. Consequentemente, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecendo-se progressivamente mais concentrados à medida que a água é reabsorvida.
Depuração (clearance) renal: Cl definida como o volume de plasma que contém a quantidade de substancia removida pelos rins na unidade de tempo.
Inibidores da biotransformação de drogas: DISSULFIRAM E ALCOOL
A segunda via de metabolização do etanol ocorre nos microssomos do retículo endoplasmático liso e no sistema microssomal hepático de oxidação do etanol (MEOS), que é responsável por aproximadamente 10% da oxidação do etanol quando a concentração de álcool no sangue está elevada.
O dissulfiram (DSF) é um inibidor irreversível e inespecífico das enzimas que decompõem o álcool no estágio de acetaldeído. Ao inibir a enzima acetaldeídodesidrogenase (ALDH), ocorre acúmulo de acetaldeído no organismo, levando à reação etanol-dissulfiram. Devido a sua toxidade o acumulo de acetaldeido produz então a sensação desagradável.
Se não tomar dissulfiram a pessoa pode ter uma acumulo de gordura no fígado.

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