GH - Câncer

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GENÉTICA DO CÂNCER 
Dr. Antonio Carlos de Freitas 
Prof. Adjunto do Departamento de Genética 
CCB - UFPE 
 
A regulação do número de células somáticas é 
um processo sofisticado, sendo sujeito a 
defeitos nesse processo. 
 
O acúmulo de mutações em uma linhagem 
somática que inibem a morte celular e 
aceleram a proliferação desordenada é o fator 
causador do câncer. 
INTRODUÇÃO 
 
A proliferação celular é controlada pelo ciclo 
celular; e morte celular é controlada pela 
apoptose. 
 
Sinais extracelulares, aliados a receptores 
protéicos (receptores celulares), estão ligados 
a essas duas maquinarias, regulando essas 
vias. 
INTRODUÇÃO 
CICLO CELULAR 
Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis 
pela transição de uma fase para a outra do 
ciclo celular. 
As CDKs são cinases que fosforilam proteínas 
envolvidas no ciclo celular. 
As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a 
CDK possa fosforilá-la. 
CICLINAS E CDKs 
CICLINA 
CDK 
PROTÉINA 
ALVO 
CDK 
CICLINA 
PROTEÍNA 
ALVO 
P 
TRANSIÇÃO DO 
CICLO CELULAR 
TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR 
Como a Fosforilação de Proteínas 
pelo Complexo CDK-Ciclina Controla 
o Ciclo Celular ? 
A fosforilação inicia uma cadeia de eventos 
que ativa fatores de transcrição de genes cujos 
produtos são necessários para a sequência do 
ciclo celular. 
ALVOS DE CDK 
ALVOS DE CDK 
CDK2-Ciclina A 
Os mRNA de ciclina e a própria proteína são 
altamente instáveis, sendo facilmente 
degradados. 
 
As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por 
enzimas (fosfatases) presentes na célula. 
Desativação de CDK-Ciclina 
• Só permite que a célula prossiga para o 
próximo estágio do ciclo celular quando a 
fase anterior estiver concluída com sucesso. 
• Quando algo errado é verificado, ativam 
proteínas que inibem a atividade das CDK-
ciclinas. 
CHECKPOINTS 
p53 
• A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. 
• A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de 
fosforilação (cinase). 
• Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo. 
APOPTOSE: 
 
 POR QUE É IMPORTANTE TERMOS 
MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO CELULAR ? 
A perda de uma célula somática é desprezível, 
uma vez que os tecidos possuem células-
tronco para reserva. 
 
Quando anomalias celulares são detectadas, a 
maquinaria de apoptose ativa a destruição da 
célula. 
APOPTOSE 
SINAIS 
EXTRACELULARES 
 Sinais endócrinos: possuem longo alcance; 
maioria possui uma molécula pequena, são 
chamados hormônios; são liberados no sistema 
circulatório. 
 Sinais parácrinos: atuam apenas localmente; 
maioria são proteínas; são os sinais que iniciam a 
proliferação e a morte celular. 
Modos de sinalização intercelular. (a) Sinais endócrinos entram no sistema circulatório e podem ser 
recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas 
células próximas. 
RECEPTORES 
TRANSMEMBRANARES E 
LIGANTES PROTÉICOS 
 Possuem uma parte fora da célula (domínio 
extracelular), uma parte média (domínio 
transmembranar) e uma parte dentro da célula 
(domínio citoplasmático). 
RECEPTORES TRANSMEMBRANARES: 
Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete 
vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo 
da tirosina cinase está no domínio citoplasmático. 
CASCATAS DE 
TRANSDUÇÃO DE 
SINAL 
Uma via de sinalização de RTK 
Ligante 
Cascata de 
fosforilação 
CONTROLES 
EXTRACELULARES 
DO CICLO CELULAR 
Positivos: 
 promovem a divisão celular pela ação de 
mitógenos (fatores de crescimento). 
 
 
Negativos: 
 inibem a divisão celular em tecidos 
totalmente intactos 
CONTROLES 
EXTRACELULARES 
 DA APOPTOSE 
Positivos: 
 o comando de autodestruição 
geralmente vem de uma célula vizinha. 
 
Negativos: 
 bloqueiam a ativação da apoptose 
(fatores de sobrevida) 
Controle extracelular positivo da apoptose. A interação receptor-ligando leva à 
ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da 
caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, 
levando ao final à apoptose da célula 
CÂNCER
O QUE É CÂNCER? 
São alterações celulares que comprometem estas 
células com a proliferação sem controle 
(formando tumores), imortalização e 
possibilitam metastases tumoral. 
O QUE LEVA AO CÂNCER ? 
O acúmulo de mutações em uma linhagem 
somática que inibem a morte celular e aceleram a 
proliferação desordenadamente é o fator 
causador do câncer 
Etiologia do Câncer 
TUMOR BENIGNO OU MALIGNO? 
CÂNCER 
Tumorigênese = Carcinogênese 
Causa genética do câncer 
Desenvolvimento 
MUTAÇÃO 
Regulação 
Proliferação 
Erlane Ribeiro - FMJ 
 CÉLULAS CANCEROSAS: 
 
 - rápida taxa de divisão 
 
 - habilidade de invadir novos territórios celulares 
 
 - alta taxa metabólica 
 
 - forma anormal. 
 A maioria dos agentes carcinogênicos também 
é mutagênica. 
 
 Vários alelos que aumentam a suscetibilidade 
ao câncer foram clonados e mapeados. 
 
 As mutações que estão freqüentemente 
associadas a tipos particulares de cânceres foram 
identificadas. 
 MUTAÇÕES PROMOTORAS DE CÂNCER: 
 
 - aumentam a habilidade de uma célula se 
 proliferar 
 - diminuem a suscetibilidade de uma célula a 
 apoptose 
 - aumentam a taxa geral de mutação da célula 
 ou sua longevidade. 
 
 OS TUMORES SURGEM DE UMA SEQÜÊNCIA 
 DE EVENTOS MUTACIONAIS. 
METÁSTASE 
METÁSTASES 
BASES MOLECULARES DO 
CÂNCER 
TIPOS DE GENES QUE CAUSAM CÂNCER 
Oncogenes 
Supressores 
de Tumores 
Reparo 
 do DNA 
ONCOGENES 
Oncogenes 
• Proto-oncogenes que sofreram mutação 
• A maioria deles atua como mutação dominantes 
de ganho de função 
• Causa alteração do ciclo celular 
• Não ocorrem na linhagem germinativa 
 
• Apenas uma cópia do oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de 
progressão tumoral. 
 O produto proteico expresso por um 
oncogene é chamado de oncoproteína. 
 
 
MUTAÇÃO DE PONTO 
DE UM TRANSDUTOR 
DE SINAL 
INTRACELULAR 
DELEÇÃO DE DOMÍNIO 
PROTÉICO DE UMA TIROSINA 
CINASE RECEPTORA DE 
MITÓGENO 
Mutação oncogênica que afeta a sinalização entre as células. 
PROTEÍNA DE FUSÃO 
ENVOLVENDO UM 
TRANSDUTOR DE SINAL 
 INTRACELULAR 
Os rearranjos cromossômicos fazem com 
que um gene perto do ponto de quebra seja 
ativado no tecido errado. 
Rearranjo cromossômico na CML, o cromossomo Philadelphia, que é diagnóstico da leucemia mielóide crônica, é uma 
translocação entre os cromossomos 9 e 22. A translocação produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que não tem controles 
normais para repressão da atividade da tirosina cinase da proteína codificada por c-abl. É mostrado apenas um dos dois 
cromossomos recompostos da tranlocação recípocra. 
FUSÃO GÊNICA CAUSANDO 
DESREGULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE UM 
INIBIDOR DE APOPTOSE 
Rearranjo cromossômico no linfoma folicular. A translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um 
anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador 
negativo de apoptose.Este gene de fusão faz com que a proteína Bcl-2 seja produzida nas células produtoras de anticorpo, 
evitando assim que qualquer sinal de autodestruição induza apoptose nestas células. 
GENES SUPRESSORES 
TUMORAIS 
Funções normais: 
 
 Complementares a dos proto-oncongenes; 
 Codificam reguladores negativos do ciclo celular; 
 Codificam reguladores positivos de apoptose; 
 
A RETIRADA DE UMA PROTEÍNA 
QUE INIBE A PROLIFERAÇÃO 
CELULAR 
 
Retinoblastoma 
Retinoblastoma Não Hereditário 
 
Gene (RB) que codifica a proteína Rb que sofreu 
mutação. 
As células da retina que não tem o gene RB 
funcional proliferam descontroladamente. 
O câncer é uma característica recessiva (rb) ao 
nível celular : ambos alelos do gene que codifica a 
proteína RB devem ser inativados, seja pela 
mesma mutação ou por uma mutação diferente 
em cada. 
A maioria dos pacientes tem alguns tumores 
localizados em um local do olho (condição 
esporádica). 
Não há caso de retinoblastoma na família. 
A pessoa afetada não transmite o câncer para 
sua prole. 
Mutações rb surgem em uma célula somática 
cujos descendentes compõem a retina. 
Mutações surgem por acaso em épocas 
diferentes no curso do desenvolvimento na 
mesma linhagem celular. 
Retinoblastoma Binocular Hereditário 
(HBR) 
Pacientes têm muitos tumores, nas retinas de ambos 
olhos. 
Mutação na linhagem germinativa inativa uma das 
cópias 2 cópias do gene RB em todas as células da 
retina em ambos olhos. O único gene RB normal 
restante adquire mutação rb em pelo menos 1 das 
celulas da retina. 
 O que ocorre na ausência 
da proteína Rb? 
x x 
x 
O que ocorre na ausência da 
proteína p53? 
O gene p53 é supressor tumoral, em que ao 
sofrer mutação está relacionada a muitos 
tipos de tumores. 
A proteína p53 ativa é um regulador 
transcricional. 
P53 tipo selvagem ativado: 
 Evita a progressão do ciclo celular até que o 
dano do DNA seja reparado. 
 Quando o dano não é possível de ser reparado, 
induz a apoptose. 
 
 
 
 
Sem p53: 
 Ciclo celular progride mesmo que DNA 
danificado não tenha sido reparado. 
A progressão do ciclo celular na mitose 
eleva a freqüência geral de mutações, 
rearranjos cromossômicos e aneuploidia. 
Isto aumenta a chance do surgimento de 
outras mutações que promovem a 
proliferação celular ou bloqueiam a 
apoptose. 
Mutações recessivas nos genes supressores 
tumorais, que normalmente funcionam nas 
vias de reparo do DNA, interferem no reparo 
do mesmo. 
 
Essas mutações promovem indiretamente o 
crescimento do tumor elevando a taxa de 
mutação, tornando mais provável uma série de 
mutações em oncogenes e supressores 
tumorais, pertubando a regulação normal do 
ciclo celular e morte celular programada. 
 
GENES DE REPARO DO DNA 
• instabilidade genômica 
 
• mutações podem afetar as vias de regulação do 
crescimento e diferenciação celular 
 
• susceptibilidade a quebras cromossômicas 
induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos 
agentes químicos. 
EPIGENÉTICA 
Epigenética são as alterações da cromatina e do 
DNA que são estáveis nas divisões celulares e não 
alteram a seqüência de nucleotídeos. Alguns de seus 
mecanismos são a metilação do DNA e a 
modificação de histonas. 
• Genes supressores de tumores silenciados pela 
hipermetilação da região promotora 
• Oncogenes ativados pela hipometilação 
• Instabilidade cromossômica devido a 
hipometilação de regiões não promotoras como 
DNA centromérico 
• Ativação da transcrição de genes associados por 
hipometilação de determinados loci 
Metilação e câncer 
BASES GENÉTICAS DE DIFERENTES 
CANCERES 
mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16 
mutações de ganho de função no alvo de p16 
proto-oncogene cdk4 
perda do controle do ciclo celular (via Rb). 
Melanoma familiar 
Hereditário 
40% 
Início precoce 
Múltiplo 
Bilateral 
15% unilateral 
Risco 2º tumor (400 vezes maior de 
desenvolver tumores mesenquimais - 
sarcomas osteogênicos, 
fibrossarcomas e melanomas) 
 
 
Retinoblastoma 
Esporádico 
 60% 
 Início tardio 
 Unilateral 
 Únicos 
 
 
 1:20.000 nascimentos 
 locus RB1 está em 13q14 
 penetrância é 90% 
Genes do câncer de mama 
BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário 
familiar 
BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar 
PTEN ou 
MMAC1 
10q23 Doença de Cowden (câncer 
de mama e tireóide) 
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia 
codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista 
neural 
atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de 
transdução = proliferação celular. 
mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de 
Hirschsprung. 
carcinoma tireoidiano papilar não herdado. 
 
mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa 
pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do 
tipo e localização da mutação 
• MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia 
paratireoideana, feocromocitoma e tumor de supra-renal) 
• MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com 
neuromas múltiplos de mucosa) 
• carcinoma tireoideano medular familiar 
 
gene RET 
ataxia-telangiectasia 
anemia de Fanconi 
síndrome de Bloom 
xeroderma pigmentoso 
Genes de reparo do DNA