GH - Câncer
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GH - Câncer


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GENÉTICA DO CÂNCER 
Dr. Antonio Carlos de Freitas 
Prof. Adjunto do Departamento de Genética 
CCB - UFPE 
 
A regulação do número de células somáticas é 
um processo sofisticado, sendo sujeito a 
defeitos nesse processo. 
 
O acúmulo de mutações em uma linhagem 
somática que inibem a morte celular e 
aceleram a proliferação desordenada é o fator 
causador do câncer. 
INTRODUÇÃO 
 
A proliferação celular é controlada pelo ciclo 
celular; e morte celular é controlada pela 
apoptose. 
 
Sinais extracelulares, aliados a receptores 
protéicos (receptores celulares), estão ligados 
a essas duas maquinarias, regulando essas 
vias. 
INTRODUÇÃO 
CICLO CELULAR 
Os complexos CDK-ciclina são os responsáveis 
pela transição de uma fase para a outra do 
ciclo celular. 
As CDKs são cinases que fosforilam proteínas 
envolvidas no ciclo celular. 
As ciclinas prendem a proteína-alvo para que a 
CDK possa fosforilá-la. 
CICLINAS E CDKs 
CICLINA 
CDK 
PROTÉINA 
ALVO 
CDK 
CICLINA 
PROTEÍNA 
ALVO 
P 
TRANSIÇÃO DO 
CICLO CELULAR 
TRANSIÇÃO DO CICLO CELULAR 
Como a Fosforilação de Proteínas 
pelo Complexo CDK-Ciclina Controla 
o Ciclo Celular ? 
A fosforilação inicia uma cadeia de eventos 
que ativa fatores de transcrição de genes cujos 
produtos são necessários para a sequência do 
ciclo celular. 
ALVOS DE CDK 
ALVOS DE CDK 
CDK2-Ciclina A 
Os mRNA de ciclina e a própria proteína são 
altamente instáveis, sendo facilmente 
degradados. 
 
As proteínas fosforiladas são desfosforiladas por 
enzimas (fosfatases) presentes na célula. 
Desativação de CDK-Ciclina 
\u2022 Só permite que a célula prossiga para o 
próximo estágio do ciclo celular quando a 
fase anterior estiver concluída com sucesso. 
\u2022 Quando algo errado é verificado, ativam 
proteínas que inibem a atividade das CDK-
ciclinas. 
CHECKPOINTS 
p53 
\u2022 A p53 reconhece o mau pareamento no DNA e ativa a p21. 
\u2022 A p21 se liga a CDK-ciclina e impede sua atividade de 
fosforilação (cinase). 
\u2022 Para reativá-la, sinais independentes fosforilam o complexo. 
APOPTOSE: 
 
 POR QUE É IMPORTANTE TERMOS 
MECANISMOS DE AUTODESTRUIÇÃO CELULAR ? 
A perda de uma célula somática é desprezível, 
uma vez que os tecidos possuem células-
tronco para reserva. 
 
Quando anomalias celulares são detectadas, a 
maquinaria de apoptose ativa a destruição da 
célula. 
APOPTOSE 
SINAIS 
EXTRACELULARES 
 Sinais endócrinos: possuem longo alcance; 
maioria possui uma molécula pequena, são 
chamados hormônios; são liberados no sistema 
circulatório. 
 Sinais parácrinos: atuam apenas localmente; 
maioria são proteínas; são os sinais que iniciam a 
proliferação e a morte celular. 
Modos de sinalização intercelular. (a) Sinais endócrinos entram no sistema circulatório e podem ser 
recebidos por células alvo distantes. (b) Os sinais parácrinos atuam localmente e são recebidos pelas 
células próximas. 
RECEPTORES 
TRANSMEMBRANARES E 
LIGANTES PROTÉICOS 
 Possuem uma parte fora da célula (domínio 
extracelular), uma parte média (domínio 
transmembranar) e uma parte dentro da célula 
(domínio citoplasmático). 
RECEPTORES TRANSMEMBRANARES: 
Exemplos de receptores transmembranares. (a) Um receptor q passa pela membrana celular sete 
vezes. (b) Receptor de tirosina cinase, que tem um único domínio transmembranar. O sítio ativo 
da tirosina cinase está no domínio citoplasmático. 
CASCATAS DE 
TRANSDUÇÃO DE 
SINAL 
Uma via de sinalização de RTK 
Ligante 
Cascata de 
fosforilação 
CONTROLES 
EXTRACELULARES 
DO CICLO CELULAR 
Positivos: 
 promovem a divisão celular pela ação de 
mitógenos (fatores de crescimento). 
 
 
Negativos: 
 inibem a divisão celular em tecidos 
totalmente intactos 
CONTROLES 
EXTRACELULARES 
 DA APOPTOSE 
Positivos: 
 o comando de autodestruição 
geralmente vem de uma célula vizinha. 
 
Negativos: 
 bloqueiam a ativação da apoptose 
(fatores de sobrevida) 
Controle extracelular positivo da apoptose. A interação receptor-ligando leva à 
ativação de uma molécula (Apaf), que por sua vez causa a proteólise e ativação da 
caspase iniciadora. Uma série de caspases sofrem então proteólise e são ativadas, 
levando ao final à apoptose da célula 
CÂNCER
O QUE É CÂNCER? 
São alterações celulares que comprometem estas 
células com a proliferação sem controle 
(formando tumores), imortalização e 
possibilitam metastases tumoral. 
O QUE LEVA AO CÂNCER ? 
O acúmulo de mutações em uma linhagem 
somática que inibem a morte celular e aceleram a 
proliferação desordenadamente é o fator 
causador do câncer 
Etiologia do Câncer 
TUMOR BENIGNO OU MALIGNO? 
CÂNCER 
Tumorigênese = Carcinogênese 
Causa genética do câncer 
Desenvolvimento 
MUTAÇÃO 
Regulação 
Proliferação 
Erlane Ribeiro - FMJ 
 CÉLULAS CANCEROSAS: 
 
 - rápida taxa de divisão 
 
 - habilidade de invadir novos territórios celulares 
 
 - alta taxa metabólica 
 
 - forma anormal. 
 A maioria dos agentes carcinogênicos também 
é mutagênica. 
 
 Vários alelos que aumentam a suscetibilidade 
ao câncer foram clonados e mapeados. 
 
 As mutações que estão freqüentemente 
associadas a tipos particulares de cânceres foram 
identificadas. 
 MUTAÇÕES PROMOTORAS DE CÂNCER: 
 
 - aumentam a habilidade de uma célula se 
 proliferar 
 - diminuem a suscetibilidade de uma célula a 
 apoptose 
 - aumentam a taxa geral de mutação da célula 
 ou sua longevidade. 
 
 OS TUMORES SURGEM DE UMA SEQÜÊNCIA 
 DE EVENTOS MUTACIONAIS. 
METÁSTASE 
METÁSTASES 
BASES MOLECULARES DO 
CÂNCER 
TIPOS DE GENES QUE CAUSAM CÂNCER 
Oncogenes 
Supressores 
de Tumores 
Reparo 
 do DNA 
ONCOGENES 
Oncogenes 
\u2022 Proto-oncogenes que sofreram mutação 
\u2022 A maioria deles atua como mutação dominantes 
de ganho de função 
\u2022 Causa alteração do ciclo celular 
\u2022 Não ocorrem na linhagem germinativa 
 
\u2022 Apenas uma cópia do oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de 
progressão tumoral. 
 O produto proteico expresso por um 
oncogene é chamado de oncoproteína. 
 
 
MUTAÇÃO DE PONTO 
DE UM TRANSDUTOR 
DE SINAL 
INTRACELULAR 
DELEÇÃO DE DOMÍNIO 
PROTÉICO DE UMA TIROSINA 
CINASE RECEPTORA DE 
MITÓGENO 
Mutação oncogênica que afeta a sinalização entre as células. 
PROTEÍNA DE FUSÃO 
ENVOLVENDO UM 
TRANSDUTOR DE SINAL 
 INTRACELULAR 
Os rearranjos cromossômicos fazem com 
que um gene perto do ponto de quebra seja 
ativado no tecido errado. 
Rearranjo cromossômico na CML, o cromossomo Philadelphia, que é diagnóstico da leucemia mielóide crônica, é uma 
translocação entre os cromossomos 9 e 22. A translocação produz uma proteina hibrida Bcr1-Abl que não tem controles 
normais para repressão da atividade da tirosina cinase da proteína codificada por c-abl. É mostrado apenas um dos dois 
cromossomos recompostos da tranlocação recípocra. 
FUSÃO GÊNICA CAUSANDO 
DESREGULAÇÃO DA EXPRESSÃO DE UM 
INIBIDOR DE APOPTOSE 
Rearranjo cromossômico no linfoma folicular. A translocação funde o elemento acentuador de um gene codificante de um 
anticorpo no cromossomo 14, com unidade de transcrição de um gene no cromossomo 18 que codifica Bcl-2, um regulador 
negativo de apoptose.