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Aula Dissolução

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Dissolução
Prof. Dr. José Valdilânio Virgulino Procópio
João Pessoa, 14 de maio de 2015
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA PARAÍBA 
FACULDADE ANGLO-AMERICANO DE JOÃO PESSOA 
GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
CONTROLE FÍSICO QUÍMICO DE QUALIDADE
Processos que ocorrem após Administração Oral 
de Formas Farmacêuticas Sólidas 
Formas desintegrantes / liberação imediata
DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO 
Desintegração de 2a fase
Fármaco na corrente 
circulatória ou outros fluídos 
biológicos ou tecidos
ABSORÇÃO
DISSOLUÇÃO 
(maior)
Forma Farm.
Sólida
Granulados 
ou agregados
Partículas 
menores
Fármaco em 
solução ou 
dissolvido
DISSOLUÇÃO 
(maior)DISSOLUÇÃO 
(menor)
Ensaio de Dissolução – Histórico
™™ até 1965: testes oficiais compreendiam a avaliação da DESINTEGRAaté 1965: testes oficiais compreendiam a avaliação da DESINTEGRAÇÃOÇÃO
™™ 1934: 1934: PharmacopoeiaPharmacopoeia HelvéticaHelvética –– pioneira ao adotar o teste de pioneira ao adotar o teste de 
desintegração de comprimidosdesintegração de comprimidos
™™ 1950: USP XIV oficializa o teste de desintegração.1950: USP XIV oficializa o teste de desintegração.
™™ 1960: Descrição dos primeiros aparelhos, automáticos ou não, par1960: Descrição dos primeiros aparelhos, automáticos ou não, para a 
realização de ensaios de dissolução.realização de ensaios de dissolução.
Anos 70 :Anos 70 : desenvolvimento e comparação de diversos tipos de equipamentosdesenvolvimento e comparação de diversos tipos de equipamentos
™™ 1970: USP XVIII 11970: USP XVIII 1oo teste de dissolução oficial (cesta rotatória teste de dissolução oficial (cesta rotatória -- 12 12 
monografias)monografias)
™™ 1972: FDA enfrenta o problema de 1972: FDA enfrenta o problema de biobio--inequivalênciainequivalência de várias formulações de várias formulações 
de de digoxinadigoxina no mercado americanono mercado americano
™™ FDA seleciona série de fármacos para estudo sistemático => FDA seleciona série de fármacos para estudo sistemático => 
desenvolvimento de correlações entre desenvolvimento de correlações entre biodisponibilidadebiodisponibilidade e dissolução in e dissolução in 
vitrovitro ((prednisonaprednisona, , nitrofurantínanitrofurantína, hidrocortisona), hidrocortisona)
™1975: oficialização de dois aparelhos: aparato 1 (cesta) e aparato 2 (pá). 
™1978: comprimidos calibradores: Prednisona (Hoffman – La Roche)
Ácido salicílico (Upjonh)
Anos 80: 
™USPXX : 75 monografias
™adoção da nomenclatura numérica para os aparatos 
™oficialização do teste em diversos países.
™1988: F. Bras. IV oficializa o teste no Brasil e a B.P.1988 no Reino Unido
Anos 90: Fase de desenvolvimento e inovação
™1990:USP XXII desenvolvimento e oficialização de três novos aparelhos 
para dissolução de formulações transdérmicas.
Ensaio de Dissolução – Histórico
™1995: USP XXIII desenvolvimento de dois novos aparelhos para 
dissolução de formas de liberação prolongada.
™1999: Criação da ANVISA - entrada dos medicamentos genéricos - 
ensaio de dissolução oficialmente exigido no Brasil
™Validação e correlação com biodisponibilidade.
™USA: proposta de condições para dispensar BD/ BE.
™Mais de 800 monografias na USP preconizam o teste.
Ensaio de Dissolução – Histórico
No de monografias USP Pharmacopoeia
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1970 1980 1990 2002 2008
Número de Monografias USP
Monografias
“A dissolução de medicamentos pode ser 
definida como o fenômeno em que um fármaco 
no estado sólido se libera de sua forma 
farmacêutica de administração e entra em 
solução.”
Ensaio de Dissolução
Teoria da Dissolução
A dissolução de um sólido num líquido – duas etapas:
• 1a etapa = mudança de fase
•2a etapa = transporte através da camada de difusão
Partícula sólida
Camada de difusão
Meio de dissolução
Velocidade de Dissolução
A velocidade de dissolução de um fármaco, a partir de seu estado sólido, é 
definida como a quantidade de substância que passa para o estado 
solvatado por unidade de tempo, sob condições definidas de interface 
sólido/líquido, temperatura e composição do solvente.
Teoria da Dissolução
Dissolução
Reação que 
envolve estágios 
consecutivos
Velocidade 
depende da etapa 
mais lenta
Velocidade de difusão do soluto das camadas 
limítrofes de interface sólido-líquido para o seio da 
solução (2a etapa)
1 Lei de difusão de Fick: a velocidade de variação da concentração de 
um material dissolvido com o tempo é diretamente proporcional à 
diferença de concentração entre os dois lados da camada de difusão.
dC/ dt = k (Cs – C)
Cs = concentração na interface
C = concentração no seio da solução 
k = constante de velocidade
Teoria da Dissolução
e Equação de Noyes-Whitney: em 1897, com base na Lei de Fick,
relacionam o fenômeno de dissolução com o gradiente de concentração da 
substância no meio:
dC/dt = K S (Cs-C)
dC/dt – Velocidade de dissolução.
Cs – Conc. de saturação do fármaco na 
camada de difusão.
C – Conc. do fármaco no meio de dissolução. 
K – constante da vel. de dissolução.
S – área superficial do sólido em dissolução.
Cs
C
h
C
o
n
c
e
n
t
r
a
ç
ã
o
Distância da superfície
Ensaio de Dissolução
Objetivos
► Orientar o desenvolvimento e a otimização de formulações e processos
► Controle de qualidade;
► Monitorar os processos de fabricação após a aprovação do produto
minimizando o risco da falta de bioequivalência inter-lotes;
► Aceitar semelhança no caso de alterações pós-registro (local, processo, 
equipamento, insumo);
► Avaliar qualidade do produto em função do tempo e das condições
de armazenamento;
► Evitar estudos de BE para formas de menor dosagem;
► Estabelecer correlação in vitro-in vivo (pode subsidiar isenção de
estudos de BD e BE em alguns casos);
Fatores que influenciam a dissolução
Relacionados com o fármaco e a formulação
► Solubilidade
► Tamanho de partícula
► Estado amorfo, cristalino ou polimorfos
► Grau de hidratação
► Características ácido-base
► Forma farmacêutica (cápsulas, comprimidos, comprimidos
revestidos, suspensão, supositórios...)
► Excipientes
► Tecnologia de fabricação (granulometria e força de compressão)
Fatores que influenciam a dissolução
Relacionados com o equipamento 
► Aparato utilizado;
► Geometria do sistema (alinhamento central, empenamento das 
hastes, verificar nivelamento do aparelho, verificar vibração da 
bancada);]
► Vibração do sistema;
► Velocidade de agitação (75/100 rpm para cesta e 50/75 rpm
para pá);
► Posição da haste;
► Posição e método de amostragem;
► Dispositivo para formas farmacêuticas que flutuam
Fatores que influenciam a dissolução
Relacionados com a fisiologia
► Composição do conteúdo no TGI:
► pH
► Capacidade tampão
► Tensoativos
► Enzimas
► Volume
► Motilidade gástrica e dos intestinos delgado e grosso
► Fluxo e tempo total de permanência
Fatores que influenciam a dissolução
Relacionados ao meio de dissolução
™ Presença de ar/gases (aquecimento a 40 °C 
acompanhado de filtração a vácuo por membrana 0,45 
mm e agitação por mais 10 min);
™ Presença de bolhas de ar (obstrução de malhas, 
aderência às partículas);
™ pH;
™ Temperatura (37o + - 5oC);
™ Viscosidade;
™ Força iônica;
™ Tensoativo;
™ Volume (condição sink).
Condição “sink”
™ In vivo, a maioria dos fármacos, a nível de membrana 
epitelial intestinal, é absorvida tão logo se dissolve, 
estabelecendo-se um equilíbrio em curto espaço de tempo; 
™ Não há o efeito retardante da diminuição do gradiente 
de concentração;
™ Simulação in vitro:
™ Grande volume de meio (5 a 10 x o volume de 
saturação originalmente)
C < 0,20 a 0,30 Cs (3a 5 x o volume de saturação)
™ Não há rigorosa obrigatoriedade.
Gradiente de concentração
Condição “sink”
Condição sink: impede que a concentração no meio de 
dissolução se aproxime da concentração de saturação 
evitando assim que se tenha uma velocidade de dissolução 
lenta.
EX.: Nimesulida – Cp. de 100 mg
Em água, ↓ solubilidade – CS = 10 µg/mL
PROBLEMA
FÁRMACOS
 
POUCO SOLÚVEIS
Meios recomendados:
™SGS, HCl (0,1 N a 0,001N);
™SES, tampões acetato (pH 4,1 a 5,5 - 0,05M), 
tampões fosfato (pH 5,8 a 7,4 - 0,05 M); 
™Água desaerada
™pH na faixa de 1,2 a 6,8 (variação ± 0,05)
™SGS e SES com enzimas (pepsina e pancreatina, 
respectivamente); 
™Adição de tensoativos (LSS; polissorbato 20, 40, 60 
e 80, CTAB (Cetyl trimethylammonium bromide)). 
Fatores que influenciam a dissolução
Relacionados ao meio de dissolução
Relacionados ao meio de dissolução - adição de tensoativos
In vivo: agentes solubilizantes:
™lecitina, ácidos e sais biliares
Modo de ação:
™Molhabilidade
™Solublização micelar 
™Concentração > CMC 
™Tamanho e número das micelas
™Afinidade/solubilidade do 
fármaco na micela
Tensoativos sintéticos:
™lauril sulfato de sódio e poli 80 
(0,02 - 5,0%).
™30 monografias USP27
™Outros: DTAB, CTAB, poli 20
Fatores que influenciam a dissolução
o
HO(CH2CH2O)20 (OCH2CH2)20OH
(OCH2CH2)20OH
(OCH2CH2)20
O
C17H33O
CH3(CH2)10CH2OSO3Na
Relacionados com o método analítico
™Método de filtração
™Método analítico
Fatores que influenciam a dissolução
Espectrofotometria UV-Vis
- Off-line ou on-line
Cromatografia líquida
- Off-line ou on-line
- superar falta de especificidade 
ou sensibilidade
- possibilidade de outros 
detectores (fármacos que não 
possuem cromóforo relevante)
- especificidade (cuidado associações 
ou excipientes com absorção na 
região de interesse), monocromático 
ou policromático(diode-array), 
sensibilidade.
- in-line pode requerer cubetas de 
menor caminho óptico (0,5 -0,2 ou 
0,1 cm) => linearidade.
- há sistemas acoplados com 
coletores de amostras e bombas de 
diluição.
Dissolutor
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
USA – USP
Aparatos
1. Cuba e cesta rotatória
2. Cuba e pá rotatória
3. Cilindros alternantes
4. Célula de fluxo
5. Pá sobre disco
6. Cilindro rotatório
7. Disco alternante
CEE --BP e Ph. EurEur.
¾ Cuba e cesta rotatória
¾ Cuba e pá rotatória
¾ Célula de fluxo
¾ Célula de extração
PARA FORMAS 
FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, OS 
APARATOS MAIS UTILIZADOS 
SÃO: CESTA E PÁ
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 1 – Cuba de precipitação e cesta rotatória
¾¾ Padrão: 40 Padrão: 40 meshmesh
¾¾ Volume usual de 900 Volume usual de 900 mlml
¾¾ Modificações:Modificações:
¾¾ 10 10 --100 100 meshmesh
¾¾ 500 500 -- 4000 4000 mlml
¾¾ alteração de pH no decorrer do alteração de pH no decorrer do 
ensaioensaio
¾¾ Empregado para:Empregado para:
¾¾ formas sólidas (cápsulas)formas sólidas (cápsulas)
¾¾ formas de baixa densidade ou que formas de baixa densidade ou que 
desintegram lentamentedesintegram lentamente
¾¾ grânulosgrânulos
¾¾ formas de liberação modificadaformas de liberação modificada
Aparato 1 – Cuba de precipitação e cesta rotatória
Mesh: número de aberturas 
por polegada linear (ambas 
direções)
Filamento 0,01” = 40 mesh 
= 0,381 mm2 abertura
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 2 – Cuba de precipitação e pá rotatória
™™ Padrão:Padrão:
™™ teflon ou aço inoxidávelteflon ou aço inoxidável
™™ 900 900 mlml
™™ ““sinkerssinkers” para formas de baixa ” para formas de baixa 
densidadedensidade
™™ Modificações:Modificações:
™™ 400 400 -- 4000 4000 mlml
™™ adição de adição de tensoativostensoativos ao meioao meio
™™ alteração de pH no decorrer do alteração de pH no decorrer do 
ensaioensaio
™™ Empregado para:Empregado para:
™™ formas sólidas (comprimidos)formas sólidas (comprimidos)
™™ formas de liberação modificadaformas de liberação modificada
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 2 – Cuba de precipitação e pá rotatória
“sinkers” – acessório para cápsulas
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 3 – Cilindros alternantes
¾¾ Derivado do clássico aparelho Derivado do clássico aparelho 
de desintegraçãode desintegração
¾¾ Série de frascos de fundo Série de frascos de fundo 
redondoredondo
¾¾ Tubos cilíndricos com tela de Tubos cilíndricos com tela de 
polipropileno na face superior e polipropileno na face superior e 
inferiorinferior
¾¾ Movimento oscilatório vertical e Movimento oscilatório vertical e 
deslocamento horizontal dos deslocamento horizontal dos 
cilindros entre os frascoscilindros entre os frascos
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 3 – Cilindros alternantes
¾¾ Movimento oscilatório vertical e Movimento oscilatório vertical e 
deslocamento horizontal dos deslocamento horizontal dos 
cilindros entre os frascoscilindros entre os frascos
¾¾ Permite automação para troca do Permite automação para troca do 
meiomeio
¾¾ Empregado paraEmpregado para
¾¾ perfil de liberação/dissolução perfil de liberação/dissolução 
com alteração de pHcom alteração de pH
¾¾ grânulos de liberação grânulos de liberação 
modificadamodificada
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Aparato 4 – Células de fluxo
¾¾ Empregado para:Empregado para:
¾¾fármacos de baixa solubilidadefármacos de baixa solubilidade
¾¾melhor melhor mimetizaçãomimetização da condição da condição sinksink
¾¾ Fluxo padrão: 4 Fluxo padrão: 4 -- 8 ou 16 8 ou 16 ml/minml/min
¾¾ Variantes:Variantes:
¾¾tamanho da célulatamanho da célula
¾¾velocidade de fluxovelocidade de fluxo
¾¾sistema fechado ou abertosistema fechado ou aberto
¾¾DesvantagensDesvantagens::
--Altos volumes de Altos volumes de meiomeio
--DificuldadeDificuldade de de validaçãovalidação
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de medicamentos
Amostragem
¾¾ um tempo, um pontoum tempo, um ponto
¾¾ para CQ de rotina de formas de liberação imediatapara CQ de rotina de formas de liberação imediata
¾¾ 2 tempos2 tempos
¾¾ para CQ de rotina de fármacos pouco solúveispara CQ de rotina de fármacos pouco solúveis
¾¾ perfil de dissolução (> 5 tempos de coleta)perfil de dissolução (> 5 tempos de coleta)
- Seringa com cânula de aço inox
- Filtros cilíndricos de polietileno
5, 10, 25 e 50 mm
-Verificar possibilidade de adsorção do fármaco 
ao filtro.
- Filtração imediata
- Posição mediana entre a superfície e o agitador
™™ Q Q -- é a quantidade porcentual do conteúdo declarado de substância aé a quantidade porcentual do conteúdo declarado de substância ativa tiva 
que deveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respeque deveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respectiva ctiva 
monografia.monografia.
™™ A amostra pode ser analisada em até três estágios:A amostra pode ser analisada em até três estágios:
Estágio No de 
unidades
Critérios de Avaliação 
E1 6 cada unidade é ≥ Q + 5% 
E2 6
E3 12
 a média de 12 unidades (E1 + E2) é ≥ Q e 
nenhuma unidade é menor que 
Q - 15% 
 a média de 24 (E1 + E2 + E3) é ≥ Q e no 
máximo 2 unidades são menores que Q - 
15% e nenhuma é menor que Q - 25%
Critérios de Aceitação para o Ensaio Simples 
de Dissolução: um tempo de coleta
™ Estágio ácido: HCl 0,1 N; 750 ml ou 900ml; por 2 h ; coleta de meio e 
realizar imediatamente a trocado mesmo. realizar imediatamente a troca do mesmo. 
™™ Estágio com tampão pH 6,8 ± 0,05 por 45 min, obtido com:Estágio com tampão pH 6,8 ± 0,05 por 45 min, obtido com:
™troca completa do meio ou
™add de 250 ml de Na3PO4 0.2 M
Estágio Unidades Critérios de Avaliação 
E1 6 nenhum valor é > 0,1Q 
E2 6 
E3 12 
a média de 12 unidades não é > 
0,1Q e nenhum valor é > 0,25Q 
a média de 24 unidades não é > 
0,1Q e nenhum valor é > 0,25Q 
B) Avaliação do Estágio com Tampão:
segue os critérios do ensaio simples
A) Avaliação do Estágio Ácido:
Critérios de Aceitação para o Ensaio de 
Dissolução de Formas de Liberação 
Retardada: Revestimento entérico
ƒƒ CélulaCélula de de DifusãoDifusão de Franzde Franz
Disco de AcrílicoCompartimento 
doador
Membrana
Compartimento 
receptor
Camisa dupla
Barra magnética e 
hélice 
Braço para
amostragem
Braço para 
reposição da SR 
™ Sistemas transdérmicos; cremes; e pomadas
™Avaliação das propriedades de 
penetração cutânea
™Avaliação do comportamento do 
fármaco através da pele
™Avaliação da influência dos 
componentes da formulação
™Caracterização biofarmacêutica do 
produto 
™Controle de qualidade 
LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO
Equipamentos para ensaio de 
dissolução/liberação de 
medicamentos 
Perfil
De Dissolução
e
Equivalência 
Farmacêutica
Perfil de dissolução
ƒƒ N = 12 unidades para cada N = 12 unidades para cada 
medicamentomedicamento
ƒƒ Mínimo de 5 pontos de coletaMínimo de 5 pontos de coleta
ƒƒ Incluir apenas um ponto acima de 85%Incluir apenas um ponto acima de 85%
ƒƒ Coeficiente de variaçãoCoeficiente de variação
11osos Tempos Tempos →→ CV=20%CV=20%
Demais Demais →→ CV=10 % CV=10 % 
CV= DPR = Desvio Padrão.100/Média
ƒƒ HistóricoHistórico::
¾¾ 2002 2002 –– RDC 157RDC 157
-- CQCQ
-- InexistênciaInexistência REBLASREBLAS
¾2003 – RDC 134 e 135 (exigência para similares e genéricos, 
respectivamente).
¾¾ 2004 2004 –– RE 310 RE 310 
GuiaGuia de de EquivalênciaEquivalência FarmacêuticaFarmacêutica e e PerfilPerfil de de DissoluçãoDissolução..
Equivalência Farmacêutica
¾2010 – RDC 31 
Guia de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução.
ƒƒMEDICAMENTO REFERÊNCIA:MEDICAMENTO REFERÊNCIA:
Medicamento inovador registrado no órgão federal responsável Medicamento inovador registrado no órgão federal responsável 
pela vigilância sanitária e comercializado no país, cuja eficácipela vigilância sanitária e comercializado no país, cuja eficácia, a, 
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto 
ao órgão federal competente, por ocasião do registro. ao órgão federal competente, por ocasião do registro. 
•MEDICAMENTO GENÉRICO:
Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que 
se pretende com este ser intercambiável, geralmente produzido 
após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros 
direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e 
qualidade, e designado pela DCB ou na sua ausência pela DCI. 
Equivalência Farmacêutica
MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA
MEDICAMENTO GENÉRICO 
MEDICAMENTO SIMILAR
EQUIVALENTES 
FARMACÊUTICOS
EQUIVALÊNCIA 
TERAPÊUTICA
MEDICAMENTOS 
BIOEQUIVALENTES
Equivalência Farmacêutica
Relatório de Equivalência FarmacêuticaRelatório de Equivalência Farmacêutica
RDC N0 31 de 11/08/2010
• Estudo de Equivalência Farmacêutica deve ser realizado entre o
medicamento Teste e o Referência comercializado no país.
REBLAS Amostras de até 6 meses da data 
de fabricação
• Referência deve seguir os requisitos farmacopeicos;
• Teste deve cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopeicos.
•Diferenças de teores inferior a 5,0%
Substâncias de Referência
Registro de medicamento genérico 
e similar (RDC 16 e 17)
Cumprir os métodos de análise 
contido nas farmacopeias + Perfil de Dissolução
1. Identificação
2. Determinação de Peso ou Volume
3. Uniformidade de Dose
4. Dureza
5. Friabilidade
6. Desintegração
7. Doseamento
8. Dissolução
Equivalência Farmacêutica
ƒƒ Conhecer o comportamento de 2 produtos antes de Conhecer o comportamento de 2 produtos antes de 
submetêsubmetê--los a bioequivalência los a bioequivalência (RE N(RE N0 0 397, de 12/11/04)397, de 12/11/04)..
ƒƒ Isenção do estudo de biodisponibilidade das menores Isenção do estudo de biodisponibilidade das menores 
dosagens dosagens (RE N(RE N00 897, de 29/05/03)897, de 29/05/03)..
ƒƒ Alterações PósAlterações Pós--registro registro (RE N(RE N00893, de 29/05/03)893, de 29/05/03)::
-- Alteração na rota de síntese;Alteração na rota de síntese;
-- Alteração do fabricante;Alteração do fabricante;
-- Alteração do local de fabricação;Alteração do local de fabricação;
-- Alteração no processo de fabricação;Alteração no processo de fabricação;
-- Alteração de equipamentos;Alteração de equipamentos;
-- Inclusão de nova forma farmacêutica;
- Inclusão de nova concentração.
Perfil de dissolução
Alterações PósAlterações Pós--registroregistro
Equivalência FarmacêuticaEquivalência Farmacêutica
Perfil de DissoluçãoPerfil de Dissolução
Pré alteração X Pós alteraçãoPré alteração X Pós alteração
Perfil de dissolução
ƒƒ MétodoMétodo Descrito na 
monografia oficial
Empresa solicitanteEmpresa solicitante
ValidadoValidado
Atender aos 2 produtosAtender aos 2 produtos
3 condições3 condições
pH ácidopH ácido
pH neutropH neutro
pH básicopH básico
Perfil de dissolução
REFERÊNCIA
Tempo (min) %diss med dp DPR %
0 0
10 56,94 3,60 6,33
15 72,32 2,42 3,34
30 87,45 1,86 2,13
45 93,26 4,44 4,76
60 94,53 4,26 4,50
90 94,36 4,28 4,54
TESTE
Tempo (min) %diss med dp DPR %
0 0
10 54,00 7,50 13,90
15 69,67 8,40 12,06
30 81,00 23,43 28,92
45 92,35 3,96 4,29
60 92,95 2,50 2,69
90 93,95 2,51 2,68
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100
Tempo (min)
%
 
D
i
s
s
l
v
i
d
o
Teste
Referência
% Dissolvido
Q = 75% 
em 60 min.
Perfil de dissolução
Método Modelo Independente
► Fator de Diferença:Fator de Diferença:
ƒƒ Calcula o % de diferença entre 2 curvasCalcula o % de diferença entre 2 curvas
ƒƒ É uma medida do erro relativo entre as curvasÉ uma medida do erro relativo entre as curvas
f
R T
R
t tt
n
tt
n1
1
1
1 0 0= −∑ ∑ ⋅
=
=
n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem).
Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t.
Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t.
Para curvas similares (equivalência de perfis) 
f1 entre 0 e 15%
Perfil de dissolução
(Análise dos dados)
►Fator de SemelhanFator de Semelhançça / Similaridadea / Similaridade
-- Mede a similaridade, em % de dissolução, entre as 2 curvas.Mede a similaridade, em % de dissolução, entre as 2 curvas.
( )f R T
n
t tt
n2 2
1
5 0 1
1
1 0 0=
+ −∑
⋅
⎡
⎣
⎢⎢⎢⎢
⎤
⎦
⎥⎥⎥⎥=
l o g
n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem).
Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t.
Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t.
Para curvas similares 
(equivalência de perfis)
f2 entre 50 e 100%
Perfil de dissolução
(Análise dos dados)
Dissolução for muito rápidaDissolução for muito rápida
15 mim ≥ 85% de fármaco dissolvido15 mim ≥ 85% de fármaco dissolvido
f1f1 e f2 perdem o poder discriminativo não sendo necessário e f2 perdem o poder discriminativo não sendo necessário 
calculacalcula--los.los.
OBS.: Nem sempre um bom perfil de dissolução comparativo, OBS.: Nem sempre um bom perfil de dissolução comparativo, 
vai garantir uma boa bioequivalência.vai garantir uma boa bioequivalência.
Perfil de dissolução
(Análise dos dados)
Possibilidadede Correlação in Possibilidade de Correlação in vivovivo--inin vitrovitro para Produtos de para Produtos de 
Liberação ImediataLiberação Imediata
9Solubilidade e Permeabilidade são parâmetros-chave no 
controle da absorção de fármacos
Alta solubilidade: relação dose/solubilidade(Cs em meio pH 1 a 
7,5) < 250 mL
Alta permeabilidade = biodisponibilidade absoluta > 90%
Amidon GL et al., Pharm. Res. 12: 413, 1995
SOLUBILIDADESOLUBILIDADECATEGORIA 
I
II
III
IV
ALTA 
BAIXA 
ALTA
BAIXA
PERMEABILIDADE 
ALTA
ALTA
BAIXA
BAIXA
Classificação biofarmacêutica 
(fármacos)
Etapa de Dissolução é o fator limitante para
a Absorção de fármacos de classe II.
Obs: Obs: uma correlação limitada significa que a velocidade uma correlação limitada significa que a velocidade 
de dissolução, não sendo o fator limitante, pode ser de dissolução, não sendo o fator limitante, pode ser 
similar à velocidade de absorção e o grau de correlação similar à velocidade de absorção e o grau de correlação 
dependerá justamente da relação entre essas dependerá justamente da relação entre essas 
velocidades.velocidades.
Classificação biofarmacêutica 
(fármacos)
Objetivo:Objetivo:
Validar um modelo de teste Validar um modelo de teste in in vitrovitro e confirmar que e confirmar que 
este modelo é capaz de prever a performance do este modelo é capaz de prever a performance do 
medicamento medicamento in vivoin vivo..
;Relação entre uma propriedade ou efeito biológico produzido 
por um fármaco, administrado em uma determinada forma 
farmacêutica (FF) e uma propriedade ou característica físico-
química dessa mesma FF.
cinética de dissolução ou 
liberação in vitro
Parâmetros 
farmacocinéticos
AUC, Cmáx, t máx
Correlação in vivo - in vitro
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tempo (min)
Q
u
a
n
t
i
d
a
d
e
 
D
i
s
s
o
l
v
i
d
a
 
(
%
)
Biolote FAR
Stocrin
Valores f1 e f2 45 min
f1 = 8,11 e f2 = 56,18
NÃO 
BIOEQUIVALENTES
Desenvolvimento Efavirenz
(comprimidos de 600 mg)
0,00
500,00
1000,00
1500,00
2000,00
2500,00
0 , 0
0
1 , 5
0
2 , 5
0
3 , 5
0
4 , 5
0
5 , 5
0
7 , 0
0
9 , 0
0
1 2
, 0 0
4 8
, 0 0
9 6
, 0 0
1 6
8 , 0
0
Tempo h
C
o
n
c
.
 
n
g
/
m
L
Referencia 
Teste
Resultado Bioequivalência
(comprimidos efavirenz de 600 mg)
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tempo (min)
Q
u
a
n
t
i
d
a
d
e
 
D
i
s
s
o
l
v
i
d
a
 
(
%
)
B io lo te FAR
Stocrin
0
20
40
60
80
100
120
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tempo (min)
Q
u
a
n
t
i
d
a
d
e
 
D
i
s
s
o
l
v
i
d
a
 
(
%
)
B io lo te FAR
Stocrin
- Método antigo - Método novo 
Avaliação do Biolote
(comprimidos efavirenz de 600 mg)
Stocrin x Formulação antiga x 
Formulação nova
0
20
40
60
80
100
120
140
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tempo (min)
Q
u
a
n
t
i
d
a
d
e
 
D
i
s
s
o
l
v
i
d
a
 
(
%
)
Teste - Far
Stocrin
Biolote FAR
Comparação
(comprimidos efavirenz de 600 mg)
(Método novo; nova formulação)
0
20
40
60
80
100
120
140
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tempo (min)
Q
u
a
n
t
i
d
a
d
e
 
D
i
s
s
o
l
v
i
d
a
 
(
%
)
Teste - Far
Stocrin
f1 f2
30 12,14 55,40
45 10,15 56,48
90 10,00 55,15
ValoresTempo 
(min)
Perfil de dissolução - Eq. farmacêutica
(comprimidos efavirenz de 600 mg)
Agência Nacional
de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br
Árvore Decisória para a Análise dos Critérios 
que Subsidiam a Aprovação ou Reprovação do 
Estudo de Equivalência Farmacêutica
	DISSOLUÇÃO��� Laís Bastos da Fonseca
	Dissolutor
	Relacionados ao meio de dissolução - adição de tensoativos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos
	Perfil de Dissolução
	EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
	EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
	EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
	REGISTRO DE MEDICAMENTO GENÉRICO� E SIMILAR (RDC 16 E 17/2007)
	ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados)
	PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados)
	 PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados)
	Classificação Biofarmacêutica de Fármacos
	Classificação Biofarmacêutica de Fármacos
	Correlações ou Associações �in vivo - in vitro
	Resultado Bioequivalência �EFZ
	Comparação�Stocrin x Formulação antiga x Formulação nova
	OBRIGADA!��lfonseca@far.fiocruz.br

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