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Dissolução Prof. Dr. José Valdilânio Virgulino Procópio João Pessoa, 14 de maio de 2015 FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA PARAÍBA FACULDADE ANGLO-AMERICANO DE JOÃO PESSOA GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA CONTROLE FÍSICO QUÍMICO DE QUALIDADE Processos que ocorrem após Administração Oral de Formas Farmacêuticas Sólidas Formas desintegrantes / liberação imediata DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO Desintegração de 2a fase Fármaco na corrente circulatória ou outros fluídos biológicos ou tecidos ABSORÇÃO DISSOLUÇÃO (maior) Forma Farm. Sólida Granulados ou agregados Partículas menores Fármaco em solução ou dissolvido DISSOLUÇÃO (maior)DISSOLUÇÃO (menor) Ensaio de Dissolução – Histórico até 1965: testes oficiais compreendiam a avaliação da DESINTEGRAaté 1965: testes oficiais compreendiam a avaliação da DESINTEGRAÇÃOÇÃO 1934: 1934: PharmacopoeiaPharmacopoeia HelvéticaHelvética –– pioneira ao adotar o teste de pioneira ao adotar o teste de desintegração de comprimidosdesintegração de comprimidos 1950: USP XIV oficializa o teste de desintegração.1950: USP XIV oficializa o teste de desintegração. 1960: Descrição dos primeiros aparelhos, automáticos ou não, par1960: Descrição dos primeiros aparelhos, automáticos ou não, para a realização de ensaios de dissolução.realização de ensaios de dissolução. Anos 70 :Anos 70 : desenvolvimento e comparação de diversos tipos de equipamentosdesenvolvimento e comparação de diversos tipos de equipamentos 1970: USP XVIII 11970: USP XVIII 1oo teste de dissolução oficial (cesta rotatória teste de dissolução oficial (cesta rotatória -- 12 12 monografias)monografias) 1972: FDA enfrenta o problema de 1972: FDA enfrenta o problema de biobio--inequivalênciainequivalência de várias formulações de várias formulações de de digoxinadigoxina no mercado americanono mercado americano FDA seleciona série de fármacos para estudo sistemático => FDA seleciona série de fármacos para estudo sistemático => desenvolvimento de correlações entre desenvolvimento de correlações entre biodisponibilidadebiodisponibilidade e dissolução in e dissolução in vitrovitro ((prednisonaprednisona, , nitrofurantínanitrofurantína, hidrocortisona), hidrocortisona) 1975: oficialização de dois aparelhos: aparato 1 (cesta) e aparato 2 (pá). 1978: comprimidos calibradores: Prednisona (Hoffman – La Roche) Ácido salicílico (Upjonh) Anos 80: USPXX : 75 monografias adoção da nomenclatura numérica para os aparatos oficialização do teste em diversos países. 1988: F. Bras. IV oficializa o teste no Brasil e a B.P.1988 no Reino Unido Anos 90: Fase de desenvolvimento e inovação 1990:USP XXII desenvolvimento e oficialização de três novos aparelhos para dissolução de formulações transdérmicas. Ensaio de Dissolução – Histórico 1995: USP XXIII desenvolvimento de dois novos aparelhos para dissolução de formas de liberação prolongada. 1999: Criação da ANVISA - entrada dos medicamentos genéricos - ensaio de dissolução oficialmente exigido no Brasil Validação e correlação com biodisponibilidade. USA: proposta de condições para dispensar BD/ BE. Mais de 800 monografias na USP preconizam o teste. Ensaio de Dissolução – Histórico No de monografias USP Pharmacopoeia 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1970 1980 1990 2002 2008 Número de Monografias USP Monografias “A dissolução de medicamentos pode ser definida como o fenômeno em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma farmacêutica de administração e entra em solução.” Ensaio de Dissolução Teoria da Dissolução A dissolução de um sólido num líquido – duas etapas: • 1a etapa = mudança de fase •2a etapa = transporte através da camada de difusão Partícula sólida Camada de difusão Meio de dissolução Velocidade de Dissolução A velocidade de dissolução de um fármaco, a partir de seu estado sólido, é definida como a quantidade de substância que passa para o estado solvatado por unidade de tempo, sob condições definidas de interface sólido/líquido, temperatura e composição do solvente. Teoria da Dissolução Dissolução Reação que envolve estágios consecutivos Velocidade depende da etapa mais lenta Velocidade de difusão do soluto das camadas limítrofes de interface sólido-líquido para o seio da solução (2a etapa) 1 Lei de difusão de Fick: a velocidade de variação da concentração de um material dissolvido com o tempo é diretamente proporcional à diferença de concentração entre os dois lados da camada de difusão. dC/ dt = k (Cs – C) Cs = concentração na interface C = concentração no seio da solução k = constante de velocidade Teoria da Dissolução e Equação de Noyes-Whitney: em 1897, com base na Lei de Fick, relacionam o fenômeno de dissolução com o gradiente de concentração da substância no meio: dC/dt = K S (Cs-C) dC/dt – Velocidade de dissolução. Cs – Conc. de saturação do fármaco na camada de difusão. C – Conc. do fármaco no meio de dissolução. K – constante da vel. de dissolução. S – área superficial do sólido em dissolução. Cs C h C o n c e n t r a ç ã o Distância da superfície Ensaio de Dissolução Objetivos ► Orientar o desenvolvimento e a otimização de formulações e processos ► Controle de qualidade; ► Monitorar os processos de fabricação após a aprovação do produto minimizando o risco da falta de bioequivalência inter-lotes; ► Aceitar semelhança no caso de alterações pós-registro (local, processo, equipamento, insumo); ► Avaliar qualidade do produto em função do tempo e das condições de armazenamento; ► Evitar estudos de BE para formas de menor dosagem; ► Estabelecer correlação in vitro-in vivo (pode subsidiar isenção de estudos de BD e BE em alguns casos); Fatores que influenciam a dissolução Relacionados com o fármaco e a formulação ► Solubilidade ► Tamanho de partícula ► Estado amorfo, cristalino ou polimorfos ► Grau de hidratação ► Características ácido-base ► Forma farmacêutica (cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, suspensão, supositórios...) ► Excipientes ► Tecnologia de fabricação (granulometria e força de compressão) Fatores que influenciam a dissolução Relacionados com o equipamento ► Aparato utilizado; ► Geometria do sistema (alinhamento central, empenamento das hastes, verificar nivelamento do aparelho, verificar vibração da bancada);] ► Vibração do sistema; ► Velocidade de agitação (75/100 rpm para cesta e 50/75 rpm para pá); ► Posição da haste; ► Posição e método de amostragem; ► Dispositivo para formas farmacêuticas que flutuam Fatores que influenciam a dissolução Relacionados com a fisiologia ► Composição do conteúdo no TGI: ► pH ► Capacidade tampão ► Tensoativos ► Enzimas ► Volume ► Motilidade gástrica e dos intestinos delgado e grosso ► Fluxo e tempo total de permanência Fatores que influenciam a dissolução Relacionados ao meio de dissolução Presença de ar/gases (aquecimento a 40 °C acompanhado de filtração a vácuo por membrana 0,45 mm e agitação por mais 10 min); Presença de bolhas de ar (obstrução de malhas, aderência às partículas); pH; Temperatura (37o + - 5oC); Viscosidade; Força iônica; Tensoativo; Volume (condição sink). Condição “sink” In vivo, a maioria dos fármacos, a nível de membrana epitelial intestinal, é absorvida tão logo se dissolve, estabelecendo-se um equilíbrio em curto espaço de tempo; Não há o efeito retardante da diminuição do gradiente de concentração; Simulação in vitro: Grande volume de meio (5 a 10 x o volume de saturação originalmente) C < 0,20 a 0,30 Cs (3a 5 x o volume de saturação) Não há rigorosa obrigatoriedade. Gradiente de concentração Condição “sink” Condição sink: impede que a concentração no meio de dissolução se aproxime da concentração de saturação evitando assim que se tenha uma velocidade de dissolução lenta. EX.: Nimesulida – Cp. de 100 mg Em água, ↓ solubilidade – CS = 10 µg/mL PROBLEMA FÁRMACOS POUCO SOLÚVEIS Meios recomendados: SGS, HCl (0,1 N a 0,001N); SES, tampões acetato (pH 4,1 a 5,5 - 0,05M), tampões fosfato (pH 5,8 a 7,4 - 0,05 M); Água desaerada pH na faixa de 1,2 a 6,8 (variação ± 0,05) SGS e SES com enzimas (pepsina e pancreatina, respectivamente); Adição de tensoativos (LSS; polissorbato 20, 40, 60 e 80, CTAB (Cetyl trimethylammonium bromide)). Fatores que influenciam a dissolução Relacionados ao meio de dissolução Relacionados ao meio de dissolução - adição de tensoativos In vivo: agentes solubilizantes: lecitina, ácidos e sais biliares Modo de ação: Molhabilidade Solublização micelar Concentração > CMC Tamanho e número das micelas Afinidade/solubilidade do fármaco na micela Tensoativos sintéticos: lauril sulfato de sódio e poli 80 (0,02 - 5,0%). 30 monografias USP27 Outros: DTAB, CTAB, poli 20 Fatores que influenciam a dissolução o HO(CH2CH2O)20 (OCH2CH2)20OH (OCH2CH2)20OH (OCH2CH2)20 O C17H33O CH3(CH2)10CH2OSO3Na Relacionados com o método analítico Método de filtração Método analítico Fatores que influenciam a dissolução Espectrofotometria UV-Vis - Off-line ou on-line Cromatografia líquida - Off-line ou on-line - superar falta de especificidade ou sensibilidade - possibilidade de outros detectores (fármacos que não possuem cromóforo relevante) - especificidade (cuidado associações ou excipientes com absorção na região de interesse), monocromático ou policromático(diode-array), sensibilidade. - in-line pode requerer cubetas de menor caminho óptico (0,5 -0,2 ou 0,1 cm) => linearidade. - há sistemas acoplados com coletores de amostras e bombas de diluição. Dissolutor Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos USA – USP Aparatos 1. Cuba e cesta rotatória 2. Cuba e pá rotatória 3. Cilindros alternantes 4. Célula de fluxo 5. Pá sobre disco 6. Cilindro rotatório 7. Disco alternante CEE --BP e Ph. EurEur. ¾ Cuba e cesta rotatória ¾ Cuba e pá rotatória ¾ Célula de fluxo ¾ Célula de extração PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, OS APARATOS MAIS UTILIZADOS SÃO: CESTA E PÁ Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 1 – Cuba de precipitação e cesta rotatória ¾¾ Padrão: 40 Padrão: 40 meshmesh ¾¾ Volume usual de 900 Volume usual de 900 mlml ¾¾ Modificações:Modificações: ¾¾ 10 10 --100 100 meshmesh ¾¾ 500 500 -- 4000 4000 mlml ¾¾ alteração de pH no decorrer do alteração de pH no decorrer do ensaioensaio ¾¾ Empregado para:Empregado para: ¾¾ formas sólidas (cápsulas)formas sólidas (cápsulas) ¾¾ formas de baixa densidade ou que formas de baixa densidade ou que desintegram lentamentedesintegram lentamente ¾¾ grânulosgrânulos ¾¾ formas de liberação modificadaformas de liberação modificada Aparato 1 – Cuba de precipitação e cesta rotatória Mesh: número de aberturas por polegada linear (ambas direções) Filamento 0,01” = 40 mesh = 0,381 mm2 abertura Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 2 – Cuba de precipitação e pá rotatória Padrão:Padrão: teflon ou aço inoxidávelteflon ou aço inoxidável 900 900 mlml ““sinkerssinkers” para formas de baixa ” para formas de baixa densidadedensidade Modificações:Modificações: 400 400 -- 4000 4000 mlml adição de adição de tensoativostensoativos ao meioao meio alteração de pH no decorrer do alteração de pH no decorrer do ensaioensaio Empregado para:Empregado para: formas sólidas (comprimidos)formas sólidas (comprimidos) formas de liberação modificadaformas de liberação modificada Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 2 – Cuba de precipitação e pá rotatória “sinkers” – acessório para cápsulas Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 3 – Cilindros alternantes ¾¾ Derivado do clássico aparelho Derivado do clássico aparelho de desintegraçãode desintegração ¾¾ Série de frascos de fundo Série de frascos de fundo redondoredondo ¾¾ Tubos cilíndricos com tela de Tubos cilíndricos com tela de polipropileno na face superior e polipropileno na face superior e inferiorinferior ¾¾ Movimento oscilatório vertical e Movimento oscilatório vertical e deslocamento horizontal dos deslocamento horizontal dos cilindros entre os frascoscilindros entre os frascos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 3 – Cilindros alternantes ¾¾ Movimento oscilatório vertical e Movimento oscilatório vertical e deslocamento horizontal dos deslocamento horizontal dos cilindros entre os frascoscilindros entre os frascos ¾¾ Permite automação para troca do Permite automação para troca do meiomeio ¾¾ Empregado paraEmpregado para ¾¾ perfil de liberação/dissolução perfil de liberação/dissolução com alteração de pHcom alteração de pH ¾¾ grânulos de liberação grânulos de liberação modificadamodificada Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Aparato 4 – Células de fluxo ¾¾ Empregado para:Empregado para: ¾¾fármacos de baixa solubilidadefármacos de baixa solubilidade ¾¾melhor melhor mimetizaçãomimetização da condição da condição sinksink ¾¾ Fluxo padrão: 4 Fluxo padrão: 4 -- 8 ou 16 8 ou 16 ml/minml/min ¾¾ Variantes:Variantes: ¾¾tamanho da célulatamanho da célula ¾¾velocidade de fluxovelocidade de fluxo ¾¾sistema fechado ou abertosistema fechado ou aberto ¾¾DesvantagensDesvantagens:: --Altos volumes de Altos volumes de meiomeio --DificuldadeDificuldade de de validaçãovalidação Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Amostragem ¾¾ um tempo, um pontoum tempo, um ponto ¾¾ para CQ de rotina de formas de liberação imediatapara CQ de rotina de formas de liberação imediata ¾¾ 2 tempos2 tempos ¾¾ para CQ de rotina de fármacos pouco solúveispara CQ de rotina de fármacos pouco solúveis ¾¾ perfil de dissolução (> 5 tempos de coleta)perfil de dissolução (> 5 tempos de coleta) - Seringa com cânula de aço inox - Filtros cilíndricos de polietileno 5, 10, 25 e 50 mm -Verificar possibilidade de adsorção do fármaco ao filtro. - Filtração imediata - Posição mediana entre a superfície e o agitador Q Q -- é a quantidade porcentual do conteúdo declarado de substância aé a quantidade porcentual do conteúdo declarado de substância ativa tiva que deveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respeque deveria dissolver no tempo dado, sendo especificada na respectiva ctiva monografia.monografia. A amostra pode ser analisada em até três estágios:A amostra pode ser analisada em até três estágios: Estágio No de unidades Critérios de Avaliação E1 6 cada unidade é ≥ Q + 5% E2 6 E3 12 a média de 12 unidades (E1 + E2) é ≥ Q e nenhuma unidade é menor que Q - 15% a média de 24 (E1 + E2 + E3) é ≥ Q e no máximo 2 unidades são menores que Q - 15% e nenhuma é menor que Q - 25% Critérios de Aceitação para o Ensaio Simples de Dissolução: um tempo de coleta Estágio ácido: HCl 0,1 N; 750 ml ou 900ml; por 2 h ; coleta de meio e realizar imediatamente a trocado mesmo. realizar imediatamente a troca do mesmo. Estágio com tampão pH 6,8 ± 0,05 por 45 min, obtido com:Estágio com tampão pH 6,8 ± 0,05 por 45 min, obtido com: troca completa do meio ou add de 250 ml de Na3PO4 0.2 M Estágio Unidades Critérios de Avaliação E1 6 nenhum valor é > 0,1Q E2 6 E3 12 a média de 12 unidades não é > 0,1Q e nenhum valor é > 0,25Q a média de 24 unidades não é > 0,1Q e nenhum valor é > 0,25Q B) Avaliação do Estágio com Tampão: segue os critérios do ensaio simples A) Avaliação do Estágio Ácido: Critérios de Aceitação para o Ensaio de Dissolução de Formas de Liberação Retardada: Revestimento entérico CélulaCélula de de DifusãoDifusão de Franzde Franz Disco de AcrílicoCompartimento doador Membrana Compartimento receptor Camisa dupla Barra magnética e hélice Braço para amostragem Braço para reposição da SR Sistemas transdérmicos; cremes; e pomadas Avaliação das propriedades de penetração cutânea Avaliação do comportamento do fármaco através da pele Avaliação da influência dos componentes da formulação Caracterização biofarmacêutica do produto Controle de qualidade LIBERAÇÃO E PERMEAÇÃO Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Perfil De Dissolução e Equivalência Farmacêutica Perfil de dissolução N = 12 unidades para cada N = 12 unidades para cada medicamentomedicamento Mínimo de 5 pontos de coletaMínimo de 5 pontos de coleta Incluir apenas um ponto acima de 85%Incluir apenas um ponto acima de 85% Coeficiente de variaçãoCoeficiente de variação 11osos Tempos Tempos →→ CV=20%CV=20% Demais Demais →→ CV=10 % CV=10 % CV= DPR = Desvio Padrão.100/Média HistóricoHistórico:: ¾¾ 2002 2002 –– RDC 157RDC 157 -- CQCQ -- InexistênciaInexistência REBLASREBLAS ¾2003 – RDC 134 e 135 (exigência para similares e genéricos, respectivamente). ¾¾ 2004 2004 –– RE 310 RE 310 GuiaGuia de de EquivalênciaEquivalência FarmacêuticaFarmacêutica e e PerfilPerfil de de DissoluçãoDissolução.. Equivalência Farmacêutica ¾2010 – RDC 31 Guia de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução. MEDICAMENTO REFERÊNCIA:MEDICAMENTO REFERÊNCIA: Medicamento inovador registrado no órgão federal responsável Medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no país, cuja eficácipela vigilância sanitária e comercializado no país, cuja eficácia, a, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. ao órgão federal competente, por ocasião do registro. •MEDICAMENTO GENÉRICO: Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende com este ser intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou na sua ausência pela DCI. Equivalência Farmacêutica MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA MEDICAMENTO GENÉRICO MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTES FARMACÊUTICOS EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA MEDICAMENTOS BIOEQUIVALENTES Equivalência Farmacêutica Relatório de Equivalência FarmacêuticaRelatório de Equivalência Farmacêutica RDC N0 31 de 11/08/2010 • Estudo de Equivalência Farmacêutica deve ser realizado entre o medicamento Teste e o Referência comercializado no país. REBLAS Amostras de até 6 meses da data de fabricação • Referência deve seguir os requisitos farmacopeicos; • Teste deve cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopeicos. •Diferenças de teores inferior a 5,0% Substâncias de Referência Registro de medicamento genérico e similar (RDC 16 e 17) Cumprir os métodos de análise contido nas farmacopeias + Perfil de Dissolução 1. Identificação 2. Determinação de Peso ou Volume 3. Uniformidade de Dose 4. Dureza 5. Friabilidade 6. Desintegração 7. Doseamento 8. Dissolução Equivalência Farmacêutica Conhecer o comportamento de 2 produtos antes de Conhecer o comportamento de 2 produtos antes de submetêsubmetê--los a bioequivalência los a bioequivalência (RE N(RE N0 0 397, de 12/11/04)397, de 12/11/04).. Isenção do estudo de biodisponibilidade das menores Isenção do estudo de biodisponibilidade das menores dosagens dosagens (RE N(RE N00 897, de 29/05/03)897, de 29/05/03).. Alterações PósAlterações Pós--registro registro (RE N(RE N00893, de 29/05/03)893, de 29/05/03):: -- Alteração na rota de síntese;Alteração na rota de síntese; -- Alteração do fabricante;Alteração do fabricante; -- Alteração do local de fabricação;Alteração do local de fabricação; -- Alteração no processo de fabricação;Alteração no processo de fabricação; -- Alteração de equipamentos;Alteração de equipamentos; -- Inclusão de nova forma farmacêutica; - Inclusão de nova concentração. Perfil de dissolução Alterações PósAlterações Pós--registroregistro Equivalência FarmacêuticaEquivalência Farmacêutica Perfil de DissoluçãoPerfil de Dissolução Pré alteração X Pós alteraçãoPré alteração X Pós alteração Perfil de dissolução MétodoMétodo Descrito na monografia oficial Empresa solicitanteEmpresa solicitante ValidadoValidado Atender aos 2 produtosAtender aos 2 produtos 3 condições3 condições pH ácidopH ácido pH neutropH neutro pH básicopH básico Perfil de dissolução REFERÊNCIA Tempo (min) %diss med dp DPR % 0 0 10 56,94 3,60 6,33 15 72,32 2,42 3,34 30 87,45 1,86 2,13 45 93,26 4,44 4,76 60 94,53 4,26 4,50 90 94,36 4,28 4,54 TESTE Tempo (min) %diss med dp DPR % 0 0 10 54,00 7,50 13,90 15 69,67 8,40 12,06 30 81,00 23,43 28,92 45 92,35 3,96 4,29 60 92,95 2,50 2,69 90 93,95 2,51 2,68 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Tempo (min) % D i s s l v i d o Teste Referência % Dissolvido Q = 75% em 60 min. Perfil de dissolução Método Modelo Independente ► Fator de Diferença:Fator de Diferença: Calcula o % de diferença entre 2 curvasCalcula o % de diferença entre 2 curvas É uma medida do erro relativo entre as curvasÉ uma medida do erro relativo entre as curvas f R T R t tt n tt n1 1 1 1 0 0= −∑ ∑ ⋅ = = n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem). Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t. Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t. Para curvas similares (equivalência de perfis) f1 entre 0 e 15% Perfil de dissolução (Análise dos dados) ►Fator de SemelhanFator de Semelhançça / Similaridadea / Similaridade -- Mede a similaridade, em % de dissolução, entre as 2 curvas.Mede a similaridade, em % de dissolução, entre as 2 curvas. ( )f R T n t tt n2 2 1 5 0 1 1 1 0 0= + −∑ ⋅ ⎡ ⎣ ⎢⎢⎢⎢ ⎤ ⎦ ⎥⎥⎥⎥= l o g n = número de pontos de amostragem (tempos de amostragem). Rt = % diss do medicamento referência ou pré-mudança no tempo t. Tt = % diss do medicamento teste ou pós-mudança no tempo t. Para curvas similares (equivalência de perfis) f2 entre 50 e 100% Perfil de dissolução (Análise dos dados) Dissolução for muito rápidaDissolução for muito rápida 15 mim ≥ 85% de fármaco dissolvido15 mim ≥ 85% de fármaco dissolvido f1f1 e f2 perdem o poder discriminativo não sendo necessário e f2 perdem o poder discriminativo não sendo necessário calculacalcula--los.los. OBS.: Nem sempre um bom perfil de dissolução comparativo, OBS.: Nem sempre um bom perfil de dissolução comparativo, vai garantir uma boa bioequivalência.vai garantir uma boa bioequivalência. Perfil de dissolução (Análise dos dados) Possibilidadede Correlação in Possibilidade de Correlação in vivovivo--inin vitrovitro para Produtos de para Produtos de Liberação ImediataLiberação Imediata 9Solubilidade e Permeabilidade são parâmetros-chave no controle da absorção de fármacos Alta solubilidade: relação dose/solubilidade(Cs em meio pH 1 a 7,5) < 250 mL Alta permeabilidade = biodisponibilidade absoluta > 90% Amidon GL et al., Pharm. Res. 12: 413, 1995 SOLUBILIDADESOLUBILIDADECATEGORIA I II III IV ALTA BAIXA ALTA BAIXA PERMEABILIDADE ALTA ALTA BAIXA BAIXA Classificação biofarmacêutica (fármacos) Etapa de Dissolução é o fator limitante para a Absorção de fármacos de classe II. Obs: Obs: uma correlação limitada significa que a velocidade uma correlação limitada significa que a velocidade de dissolução, não sendo o fator limitante, pode ser de dissolução, não sendo o fator limitante, pode ser similar à velocidade de absorção e o grau de correlação similar à velocidade de absorção e o grau de correlação dependerá justamente da relação entre essas dependerá justamente da relação entre essas velocidades.velocidades. Classificação biofarmacêutica (fármacos) Objetivo:Objetivo: Validar um modelo de teste Validar um modelo de teste in in vitrovitro e confirmar que e confirmar que este modelo é capaz de prever a performance do este modelo é capaz de prever a performance do medicamento medicamento in vivoin vivo.. ;Relação entre uma propriedade ou efeito biológico produzido por um fármaco, administrado em uma determinada forma farmacêutica (FF) e uma propriedade ou característica físico- química dessa mesma FF. cinética de dissolução ou liberação in vitro Parâmetros farmacocinéticos AUC, Cmáx, t máx Correlação in vivo - in vitro 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo (min) Q u a n t i d a d e D i s s o l v i d a ( % ) Biolote FAR Stocrin Valores f1 e f2 45 min f1 = 8,11 e f2 = 56,18 NÃO BIOEQUIVALENTES Desenvolvimento Efavirenz (comprimidos de 600 mg) 0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00 0 , 0 0 1 , 5 0 2 , 5 0 3 , 5 0 4 , 5 0 5 , 5 0 7 , 0 0 9 , 0 0 1 2 , 0 0 4 8 , 0 0 9 6 , 0 0 1 6 8 , 0 0 Tempo h C o n c . n g / m L Referencia Teste Resultado Bioequivalência (comprimidos efavirenz de 600 mg) 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo (min) Q u a n t i d a d e D i s s o l v i d a ( % ) B io lo te FAR Stocrin 0 20 40 60 80 100 120 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo (min) Q u a n t i d a d e D i s s o l v i d a ( % ) B io lo te FAR Stocrin - Método antigo - Método novo Avaliação do Biolote (comprimidos efavirenz de 600 mg) Stocrin x Formulação antiga x Formulação nova 0 20 40 60 80 100 120 140 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo (min) Q u a n t i d a d e D i s s o l v i d a ( % ) Teste - Far Stocrin Biolote FAR Comparação (comprimidos efavirenz de 600 mg) (Método novo; nova formulação) 0 20 40 60 80 100 120 140 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Tempo (min) Q u a n t i d a d e D i s s o l v i d a ( % ) Teste - Far Stocrin f1 f2 30 12,14 55,40 45 10,15 56,48 90 10,00 55,15 ValoresTempo (min) Perfil de dissolução - Eq. farmacêutica (comprimidos efavirenz de 600 mg) Agência Nacional de Vigilância Sanitária www.anvisa.gov.br Árvore Decisória para a Análise dos Critérios que Subsidiam a Aprovação ou Reprovação do Estudo de Equivalência Farmacêutica DISSOLUÇÃO��� Laís Bastos da Fonseca Dissolutor Relacionados ao meio de dissolução - adição de tensoativos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Equipamentos para ensaio de dissolução/liberação de medicamentos Perfil de Dissolução EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA REGISTRO DE MEDICAMENTO GENÉRICO� E SIMILAR (RDC 16 E 17/2007) ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA PERFIL DE DISSOLUÇÃO PERFIL DE DISSOLUÇÃO PERFIL DE DISSOLUÇÃO PERFIL DE DISSOLUÇÃO PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados) PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados) PERFIL DE DISSOLUÇÃO�(Análise de Dados) Classificação Biofarmacêutica de Fármacos Classificação Biofarmacêutica de Fármacos Correlações ou Associações �in vivo - in vitro Resultado Bioequivalência �EFZ Comparação�Stocrin x Formulação antiga x Formulação nova OBRIGADA!��lfonseca@far.fiocruz.br
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