Farmácia - Imunologia 14 - Regulação Da Resposta Imune

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C A P Í T U L O 1 4 
REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
Até o presente momento demos ênfase ao aspecto da regulação positiva da resposta imune, ou 
seja, como os mecanismos imunes são ativados e eliminam o antígeno. Assim também ocorreu com os 
primeiros cientistas que estudaram o sistema imune: estes inicialmente deram muita ênfase aos 
mecanismos de ativação e só posteriormente, a partir dos anos 70 do século XX, os mecanismos de 
regulação negativa começaram a ser abordados. 
Estes mecanismos de inativação são tão importantes quanto os de ativação porque tendem a 
manter a homeostasia e evitar que alterações patológicas induzidas pela exacerbação da resposta imune 
ocorram. 
A partir do momento em que a resposta imune se estabelece, mecanismos de regulação 
negativa também são ativados para que esta resposta não seja exacerbada e tenha um tempo limitado de 
ocorrência. Desta forma, citocinas e outras moléculas regulatórias, hormônios e neurotransmissores e a 
própria eliminação do antígeno reduzem a resposta imune. 
Como já foi visto, os linfócitos T apresentam TCRs que reconhecem estruturas próprias 
(moléculas do MHC) associadas a estruturas não próprias (peptídeos) e para proteger o organismo de 
respostas de auto-agressão estes linfócitos são selecionados no timo (Capítulo 7). A seleção dos 
linfócitos T no timo ocorre pelo contato com moléculas próprias em altas concentrações. Os linfócitos T 
com TCR auto-reativo morrem por apoptose e este mecanismo é denominado deleção clonal. 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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Além desta seleção que ocorre no timo, denominada seleção central, existe uma seleção 
periférica que ocorre nos órgãos linfóides secundários. 
Este tipo de controle periférico é importante porque com a resposta imune ativada nos tecidos, 
produtos celulares liberados em grandes concentrações podem levar a alterações das células locais e 
possíveis respostas auto-imunes. 
A seleção periférica nos órgãos linfóides secundários consiste na indução de tolerância dos 
linfócitos T aos antígenos, ou seja, apesar de apresentarem receptores para os antígenos, estes linfócitos 
não são ativados. 
Os mecanismos que induzem a tolerância periférica dos linfócitos T são: 
! Anergia clonal – os linfócitos tornam-se inativados sem a ocorrência de morte celular. 
! Deleção clonal – os linfócitos morrem por apoptose. 
! Supressão clonal – os linfócitos são inibidos na sua ativação e funções efetoras por 
citocinas produzidas por outras células. 
! Ignorância clonal - os linfócitos continuam viáveis e funcionais mas não reagem ao 
antígeno. 
Não apenas os linfócitos T estão sujeitos à indução de tolerância central e periférica mas 
também os linfócitos B. No entanto, têm se tornado cada vez mais evidente, que os linfócitos T estão 
mais sujeitos a mecanismos de tolerância que os linfócitos B, isto porque, a maioria dos tipos de 
resposta imune são T-dependente. 
TOLERÂNCIA DE LT 
TOLERÂNCIA CENTRAL DE LT – VER CAPÍTULO 7 
FILOMENA M. P. BALESTIERI - IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LT 
A tolerância dos linfócitos T nos órgãos linfóides secundários pode ocorrer por: 
! anergia induzida por co-estimulação inadequada, 
! anergia por associação de peptídeos mutados, 
! deleção clonal induzida por estimulação repetitiva, 
! ignorância clonal e 
! supressão induzida por citocinas. 
Anergia clonal induzida por co-estimulação inadequada 
Um clone de LT pode se tornar anérgico quando o reconhecimento dos peptídeos associados ao 
MHC pelo TCR ocorre na ausência ou em baixa concentração de moléculas coestimuladoras, tais como 
as moléculas B7 presentes em APCs ativadas e o seu ligante em LT, o CD28. Trabalhos experimentais 
mais recentes têm demonstrado que a anergia ocorre não pela ausência do sinal co-estimulatório mas 
porque os linfócitos T expressam CTLA-4 que se associa a B7, inibindo a sua ativação (Figura 1 e 
Capítulo 9). 
Figura 1 – Interações moleculares que levam à ativação (A.) ou anergia (B.) de linfócitos T 
B7(CD80) MHC-II 
CD40 
CD40-L 
TCR 
CD28 
CD3 
CD4 
LFA-1 
ICAM-1 
Linfócito T
MØ ou Cél. Dendrítica ou Linfócito B 
MHC-II 
CD40 
CD40-L 
TCR 
CTLA-4 
CD3 
CD4 
LFA-1 
ICAM-1 
Linfócito T
MØ ou Cél. Dendrítica ou Linfócito B 
B7(CD80) 
A. Ativação B. Anergia 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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Anergia induzida por peptídeos mutados 
A anergia também pode ser induzida quando os peptídeos apresentados estão mutados 
(Peptídeos Ligantes Alterados). A anergia dos linfócitos T ocorre porque apesar dos sinais co-
estimulatórios estarem presentes, o sinal de reconhecimento do peptídeo + MHC pelo TCR está alterado 
(Figura 2). Existem alguns microorganismos, tais como o HIV, que produzem peptídeos deste tipo o que 
resulta no escape da resposta de linfócitos T. 
Figura 2 - Anergia mediada por peptídeos ligantes alterados 
Morte celular induzida por ativação 
Quando o antígeno é apresentado em altas concentrações ou de forma repetitiva, situação 
encontrada quando os antígenos são próprios, os LT podem morrer por apoptose mediada por Fas (ou 
CD95/APO 1) ou pelo receptor de TNF-α (Figura 3). 
O Fas é um receptor de membrana expresso constitutivamente em células do baço, linfonodos, 
fígado, pulmões, rins e ovário e está relacionado ao controle da proliferação celular. O Fas associa-se a 
MHC-II 
CD40 
CD40-L 
TCR 
CD28 CD3 
CD4 
LFA-1 
ICAM-1 
Linfócito T
MØ ou Cél. Dendrítica ou Linfócito B 
B7(CD80) 
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uma proteína de membrana – Fas-Ligante (FasL) - que é expressa constitutivamente em neutrófilos, 
neurônios, células do estroma da retina e linfócitos T ativados, dentre outras células. 
Os linfócitos T ativados co-expressam Fas e FasL o que resulta na morte destas células e de 
células vizinhas. Este mecanismo é potencializado pela IL-2. A molécula Fas é o principal mediador da 
morte por apoptose de células Tauxiliares CD4+. 
O Fas é uma molécula que faz parte da família do receptor de TNF-α e o FasL é 
estruturalmente homólogo ao TNF-α. O receptor de TNF-α (rTNF-α) é o principal mediador da morte 
por apoptose de células Tcitotóxicas CD8+ (Figura 3). 
A associação entre Fas-FasL e TNF-α-rTNF-α ativa Cisteína proteases intracelulares 
(denominadas caspases que clivam proteínas nos locais onde são encontrados o ácido aspártico) que 
causam a fragmentação de nucleoproteínas, o que caracteriza a morte por apoptose. 
Figura 3 – Dekeção Clonal por ativação repetitiva 
Mø 
LTh 
LTc 
Fas 
FasL 
rTNF 
TNF 
Apoptose 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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Supressão de clones de LT auto-reativos por LT regulatórios 
A ativação dos LT naive por antígenos e moléculas co-estimulatórias leva-os a diferenciação 
em células efetoras que secretam citocinas que atuam de maneira regulatória. Estas citocinas podem 
suprimir alguma etapa da resposta imune. 
Linfócitos Th2, macrófagos e Linfócitos B produzem IL-10 que inibe a produção de TNF-α e 
outras citocinas pró-inflamatórias e a expressão de moléculas co-estimulatórias em macrófagos (Figura 4). 
Linfócitos Th1 e linfócitos Th2 podem ser contraregulados pela produção de citocinas. Por 
exemplo, a produção de IFN-γ por linfócitos Th1 reduz a produção de IgE por linfócitos B, porque inibe 
a troca deste isótipo, mediada pela IL-4. Por outro lado, as IL-4, IL-13 e IL-10, produzidas por linfócitos 
Th2, inibem a ativação de macrófagos pelo IFN-γ. 
Na mucosa oral, por exemplo, a tolerância é induzida por células Th3 que pela síntese de TGF-β 
reduz a proliferação dos linfócitos e a ativação demacrófagos. 
Ignorância clonal. 
A ignorância clonal consiste na incapacidade dos LT em reconhecer os antígenos próprios sem 
que estejam anérgicos ou que tenham morrido por apoptose. Antígenos presentes no Sistema Nervoso 
Central e nos olhos podem induzir ignorância clonal. Este fenômeno ocorre na presença de baixas 
concentrações do antígeno e por isso não ocorre a indução das moléculas co-estimulatórias (B7-CD28) 
importantes na ativação celular. A anergia em contraste ocorre quando os antígenos estão em altas 
concentrações. 
Evidências de que este tipo de mecanismo ocorre têm sido demonstrado em camundongos 
transgênicos (camundongos que recebem intrauterinamente, um determinado gen inexistente ou pré-
existente, induzindo ou aumentando a sua expressão, respectivamente). 
Camundongos transgênicos para a expressão de uma glicoproteína viral em células 
pancreáticas β são acasalados com camundongos transgênicos para a expressão de LT com TCR 
específico para esta mesma glicoproteína viral. Camundongos da linhagem resultante (F1) expressam 
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peptídeos virais na membrana das células pancreáticas e possuem LT com TCRs específicos para estes 
peptídeos associados ao MHC. No entanto, as células T destes animais não são mortas nem são ativadas 
frente aos antígenos virais expressos pelas células pancreáticas. Elas também não se tornam anérgicas 
porque podem ser ativadas quando são colocadas in vitro frente ao antígeno. 
Figura 4 – Produção de citocinas inibitórias da resposta imune 
Mø 
LTh0 LTh1 
LTh1 
LTh1 
IFN-γγγγ 
LTh2 
LTh2 LTh2 
IL-4 
IL-10 
LTh3 LTh3 
TGF 
Mø 
Efeitos 
Efeitos estimulatórios LTh3 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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TOLERÂNCIA DE LB 
Os linfócitos B podem se tornar tolerantes aos antígenos para os quais as suas Igs de membrana 
são específicas tanto na medula óssea (tolerância central) quanto nos órgãos linfóides secundários 
(tolerância periférica). 
Os mecanismos que induzem tolerância nos linfócitos B são: 
! Deleção clonal – os linfócitos morrem por apoptose. 
! Anergia clonal – os linfócitos tornam-se inativados sem a ocorrência de morte celular. 
TOLERÂNCIA CENTRAL 
Os linfócitos B são selecionados na medula óssea durante o processo de maturação assim como 
os LT o são no timo. 
No processo de maturação normal, quando os linfócitos B se diferenciam sem contato com 
antígenos próprios, moléculas de IgM e IgD são expressas na membrana e estas células maduras migram 
para os órgãos linfóides periféricos (Figura 5A). 
No entanto, quando estas células entram em contato com Ag próprio multivalente são deletadas 
por apoptose na fase em que apresentam apenas IgM de membrana (Figura 5B). 
Os linfócitos B tornam-se anérgicos se a IgM de membrana reconhecer antígeno próprio 
solúvel. Neste caso, a célula passa a expressar baixas concentrações de IgM de membrana com um 
predomínio de IgD e não responde mais ao antígeno para o qual é específica (Figura 5C). 
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Figura 5 – Maturação (A.) e indução de tolerância dos linfócitos B por deleção (B) 
ou anergia clonal (C) na medula óssea 
IgM 
IgM 
IgD 
Migração para os 
órgãos linfóides 
secundários 
A. Maturação dos LB 
IgM 
APOPTOSE 
B. Deleção clonal 
Ag multivalente 
C. Anergia clonal 
Ag solúvel 
IgM 
ANERGIA 
IgM 
IgD 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA 
Em uma resposta imune normal linfócitos Tauxiliares reconhecem peptídeos associados com 
moléculas do MHC classe II presentes na membrana de macrófagos e LB. Os linfócitos B ativados por 
citocinas liberadas linfócitos T proliferam e originam plasmócitos secretores de anticorpos e linfócitos B 
de memória (Figura 6A). Os plasmócitos inicialmente secretam IgM e posteriormente passam a secretar 
IgG (Capítulo 9). 
No entanto, quando linfócitos B maturos, nos órgãos linfóides secundários, reagem com 
antígenos próprios multivalentes, da mesma forma que na medula óssea, morrem por apoptose levando 
à deleção clonal (Figura 6B). 
Se os linfócitos B reagirem com Ag próprio solúvel, p.ex., proteínas hepáticas, as IgMs que 
reconhecem estes antígenos são endocitadas e ficam sequestradas no RE, ou seja, não são reexpressas na 
membrana. Estas células conseqüentemente apresentam baixa expressão de IgM e alta de IgD na 
membrana e tornam-se anérgicas (Figura 6C). 
LINFÓCITOS T SUPRESSORES. 
Durante a década de 70 do século XX, foram realizadas observações em modelos 
experimentais que sugeriram a existência de LT supressores. Nestes modelos, o inóculo endovenoso de 
altas doses de antígenos proteícos ou de haptenos sem adjuvantes (soluções que aumentam a retenção do 
antígeno solúvel e conseqüentemente a resposta contra ele) não causavam uma resposta imune e sim a 
sua supressão. Estes efeitos inibitórios foram correlacionados à produção de proteínas secretadas por 
células T CD8+. A visão atual é de que não existem células exclusivamente supressoras mas sim células 
T que desenvolvem um padrão de secreção de citocinas que desencadeiam respostas predominantemente 
celulares (Th1) ou humorais (Th2). Em geral, quando a resposta é predominantemente celular, linfócitos 
Th1 liberam citocinas que inibem a ativação de células Th2 e vice-versa (Capítulo 9). 
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Figura 6 Ativação (A.) e indução de tolerância dos linfócitos B por apoptose (B) 
ou anergia (C) nos órgãos linfóides secundários 
IgM 
IgD 
A.Ativação dos LB por LTh 
LT 
IgM 
APOPTOSE 
B. Deleção clonal 
Ag multivalente 
IgD 
C. Anergia clonal 
Ag solúvel 
IgM 
ANERGIA 
IgM 
IgD 
IgD 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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OUTRAS FORMAS DE REGULAÇÃO 
Além dos mecanismos de tolerância, a resposta imune é regulada por diversos outros 
mecanismos, dentre eles: 
! As características do antígeno, as doses e vias de inóculo 
! As características das células acessórias no início da resposta, 
! Redução do antígeno nos tecidos e Feedback pelo anticorpo, 
! Moléculas antagonistas de citocinas 
! Redes iditotípicas e 
! Hormônios e neurotransmissores. 
CARACTERÍSTICAS DO ANTÍGENO, AS DOSES E AS VIAS DE INÓCULO DO ANTÍGENO 
Os antígenos de acordo com suas características físico-químicas podem induzir diferentes tipos 
de resposta. 
Enquanto que as proteínas induzem resposta humoral e celular, lipídeos e polissacarídeos 
induzem um tipo de resposta humoral independente de LT. 
Além das características físico-químicas também é importante a dose administrada, sendo que 
quando são administradas soluções proteícas em altas concentrações ou de forma repetitiva, as células T 
tornam-se tolerantes ao antígeno em questão. Por outro lado, altas concentrações de polissacarídeos 
induzem tolerância de LB. 
A via da administração também pode tornar um antígeno mais ou menos imunogênico. Quando 
administrados por via sc (subcutânea) ou id (intradérmica), os antígenos são imunogênicos, enquanto 
que por via oral ou iv (intravenosa) há indução de tolerância ou de LT supressores. 
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CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS ACESSÓRIAS NO INÍCIO DA RESPOSTA IMUNE 
O tipo de APC pode condicionar o tipo de resposta. Macrófagos em repouso ou naive e LB não 
estimulados são deficientes em co-estimuladores, levando clones de linfócitos T a se tornarem 
tolerantes. A proporção de macrófagos, LB ou células dendríticas apresentando Ag determina qual o 
tipo de resposta será desencadeada. Acredita-se que quando ocorreum predomínio de LB como APCs a 
resposta tende a ser Th2 enquanto que macrófagos e células dendríticas tenderiam a induzir uma 
resposta tipo Th1. 
REDUÇÃO DO ANTÍGENO NOS TECIDOS E FEEDBACK PELO ANTICORPO. 
Durante a resposta imune, a produção de anticorpos leva à eliminação dos antígenos por 
mecanismos de opsonização, ADCC ou lise pelo complemento. Estes eventos reduzem os antígenos 
livres no organismo e com isto, a fagocitose e a apresentação dos antígenos são reduzidas e 
conseqüentemente, a ativação dos Linfócitos. 
Além deste mecanismo, a produção de anticorpos é regulada pela presença de complexos 
imunes que se associam aos linfócitos B inativando-os. No início da resposta imune, os linfócitos B 
reconhecem antígenos pelas Igs de membrana, o que leva à endocitose do antígeno, processamento e 
apresentação aos LT (Figura 7A). A apresentação de antígenos pelo linfócito B ao LT auxiliar, leva os 
linfócitos B à proliferação e à diferenciação em plasmócitos secretores de anticorpos e linfócitos de 
memória. 
Os anticorpos presentes na linfa, sangue e tecidos associam-se aos antígenos, eliminando-os 
como referido anteriormente. No entanto, a medida que complexos Ag-IgG são formados, estes podem 
se associar a receptores para Fc de IgG na membrana dos linfócitos B reduzindo a ativação destas 
células e a produção de anticorpos (Figura 7B). 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
171 
Figura 7 – Ativação de LB por Ag (A.) e inativação por complexos Ag-Ac (B.) 
PRODUÇÃO DE ANTAGONISTAS DE CITOCINAS 
A produção de citocinas pró-inflamatórias também pode ser regulada por complexos Ag-Ac. 
Quando complexos Ag-Ac associam-se aos receptores para Fc de IgG, nos macrófagos, durante a 
opsonização, um inibidor da IL-1 - a IL-1Ra - é produzido e compete pela ligação com receptores para 
IL-1 nas células, reduzindo a ativação destas e reduzindo a resposta inflamatória (Figura 8). 
Figura 8 – Inibição da atividade da IL-1 pelo IL-1RA 
IgG 
rFcIgG 
Macrófago rC3b/C4b 
C3b/C4b 
IL-1 
IL-1RA 
rIL-1 
A. B. 
FcγγγγRIIB 
IgM 
IgD 
IgG 
Antígeno Complexo 
Ag-Ac 
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REDES IDIOTÍPICAS 
A idéia da rede idiotípica surgiu em 1974 com o cientista Niels Jerne que demonstrou que 
animais inoculados com suas próprias Igs produzem anticorpos contra as regiões variáveis destas 
moléculas. Estas regiões reconhecidas por estes auto-anticorpos foram denominadas idiótopo e o 
conjunto dos idiótopos foi denominado idiótipo. 
Estes experimentos levantaram a hipótese de que podem ser gerados anticorpos que 
reconhecem os idiótipos das Igs, existindo uma conectividade entre estes anticorpos o que leva à criação 
de uma rede de interações - a rede idiotípica. 
Como uma Ig é específica para um determinante antigênico mas pode também se associar a um 
idiótopo, a conclusão lógica é de que ambos são iguais ou similares, ou seja, dentro do organismo 
existem idiótopos que atuam como imagens internas dos antígenos. Os anticorpos anti-idiotípicos, ou 
seja, os que reconhecem os idiótipos (ou imagens internas do antígeno) são reconhecidos por 
anticorpos-anti-anti-idiotípicos e assim por diante. De acordo com esta idéia, os anticorpos dentro do 
sistema imune são interdependentes e estão associados formando uma malha em que todos os anticorpos 
estariam conectados. A entrada de uma molécula estranha quebra a homeostasia do sistema, competindo 
com as imagens internas do antígeno (anticorpos anti-idiotípicos) pela associação com os anticorpos, 
alterando todo o sistema e levando, ao término da resposta a um novo padrão homeostático. 
Para os cientistas que acreditam na existência da rede (e não é a maioria), a Imunologia 
ensinada é apenas parte da verdadeira realidade do que ocorre no sistema imune. 
O sistema não é tão previsível como se pensa e para cada indivíduo a evolução de suas 
respostas depende da história de seus contatos com o meio ambiente desde o momento do nascimento 
sendo estas dependentes do tempo e do espaço, na qual ocorreram. 
Se um dia você quiser ter um melhor contato com estas idéias leia o livro Guia Incompleto de 
Imunologia: imunologia como se o organismo não importasse, dos professores Nelson M.Vaz e Ana 
Maria C. de Faria, ambos da UFMG e publicado pela editora da própria universidade. 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
173 
Para dar uma pausa e pensar, caso você nunca leia o tal livro; um trecho da introdução escrita 
por um cientista chileno (Humberto Maturana), que estuda a fisiologia do olfato e da visão, com a 
mesma abordagem que os professores de imunologia da UFMG: 
“... o modo de olhar não apenas determina o que se vê e se faz, mas também determina o que se 
pergunta e o que se explica. Por isso, uma mudança no olhar e no conversar, em um âmbito experiencial 
particular, muda o entendimento do que se faz e, também, a natureza desse âmbito.” 
HORMÔNIOS E NEUROTRANSMISSORES 
Desde o início dos anos 70 do século XX, estão sendo acumuladas evidências do fluxo de 
informações entre o sistema imune e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o qual governa as reações do 
corpo frente a mudanças metabólicas e stress ambiental. 
As interações entre o Sistema Nervoso Central (SNC), o sistema endócrino e o sistema imune 
provavelmente ocorrem a partir do sistema límbico, local no qual as informações do córtex cerebral e do 
hipotálamo interagem e onde surgem as emoções. Dados neurológicos mais recentes indicam que 
embora o sistema límbico seja o responsável pelo impulso emocional, a maneira como expressamos 
estas emoções é regulada por regiões situadas no córtex pré-frontal, logo atrás da testa. 
Cada lado do córtex pré-frontal lida com um conjunto diferente de reações emocionais. As 
emoções que nos fazem ter medo ou repulsa são reguladas pelo lado direito e sentimentos, como a 
felicidade, pelo esquerdo. 
As células do sistema imune são sensíveis a uma série de hormônios, neurotransmissores e 
neuropeptídeos porque expressam receptores específícos podendo ser portanto reguladas pelos 
diferentes estados emocionais, patologias endócrinas e do SNC. 
Por outro lado, a produção de algumas citocinas interfere na liberação de hormônios e 
neuropeptídeos. Quando citocinas pró-inflamatórias, tais como o TNF-α, as IL-1 e IL-6 são produzidas, 
estas induzem a liberação, pelo hipotálamo, do Fator Liberador de Corticotropina (CRF), que ativa a 
hipófise e leva à produção de ACTH e à regulação negativa da produção destas moléculas. Quando os 
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linfócitos são ativados eles produzem moléculas similares àquelas produzidas no cérebro como as β-
endorfinas que atuam por sua vez sobre o sistema límbico do cérebro. 
As atividades moduladoras de algumas destas moléculas estão sumarizadas a seguir. 
Corticotropina (ACTH), endorfinas e encefalinas 
O ACTH é produzido pela hipófise anterior quando esta é ativada pelo Fator Liberador de 
Corticotropina (CRH), secretado pelo Hipotálamo. O ACTH é derivado de uma molécula precursora – a 
pró-ópio-melanocortina (POMC) - que origina também as endorfinas e encefalinas. 
Infecções e vários tipos de estresses físicos e psicológicos podem aumentar a liberação de 
ACTH e de cortisol desde alterações de temperatura até grandes cirurgias, hipoglicemia e exercícios 
intensos. As concentrações de CRF, ACTH e cortisol podem estar alteradas em desordens psiquiátricas 
como a depressão, ansiedade e anorexia nervosa. 
O principal efeito do ACTH sobre o sistema imune parece ser indireto pela indução da 
biossíntese de esteróides pelo córtex da adrenal principalmente glicocorticóides, dentre os quais o 
cortisol. Os glicocorticóidestêm efeito supressor na produção de anticorpos, na anafilaxia e na rejeição 
de enxertos. 
Os outros hormônios da hipófise anterior, as endorfinas e as encefalinas são peptídeos opióides 
que atuam no SNC levando a analgesia e mudanças de comportamento, produzindo estados de euforia. 
As β-endorfinas e a Met- e Leu-Encefalinas modulam o sistema imune de maneira dose-
dependente: doses baixas potenciam enquanto que doses altas suprimem a resposta imune. Um dos 
importantes efeitos destas moléculas é a ativação das células NK quando liberadas durante um esforço 
físico aumentando a vigilância destas células frente a células alteradas por infecção ou neoplasia. 
Prolactina (PRL) 
A prolactina é um hormônio secretado pela hipófise anterior e é induzido por estresse físico 
agudo ou comportamental. Pode ser produzida também por LT no sangue periférico e órgãos linfóides 
CAP. 14 - REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
 
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secundários. A elevação da prolactina em animais reverte os efeitos supressivos dos glicocorticóides e a 
sua produção é aumentada por estrógenos e reduzida pelos glicocorticóides. Anomalias na produção de 
prolactina são encontradas em doenças auto-imunes tais como LES, doença de Addison e doenças auto-
imunes da tireóide. 
Hormônio do Crescimento (GH) 
A deficiência na produção do Hormônio do Crescimento está associada a uma redução na 
celularidade de medula óssea e timo e função reduzida de LT, células NK e produção de anticorpos. 
Alguns vírus e endotoxinas bacterianas aumentam a produção de hormônio do crescimento em 
seres humanos. Durante a resposta inflamatória, a produção de IL-1 também aumenta a secreção 
sistêmica de GH o que pode estar associado ao incremento da ativação de LT, LB e células NK. 
Estrógenos, Andrógenos e Progesterona 
Os hormônios esteróides estão associados com as diferenças de resposta imune de machos e 
fêmeas a diferentes microorganismos. 
A produção de estrógenos (estradiol) nas fêmeas tem sido associada a uma resposta imune mais 
vigorosa, com maior produção de anticorpos, uma resposta imune primária e secundária mais forte, 
maior resistência à indução de tolerância e a maior habilidade em rejeitar tumores e transplantes. 
Os estrógenos também estão associados à maior incidência de doenças auto-imunes em 
mulheres. Por exemplo, a incidência de lupus é maior em mulheres em fase fértil e o agravamento da 
doença pode ocorrer durante a gravidez ou após a administração de contraceptivos orais contendo 
esteróides. Além disso, as pacientes com LES têm um metabolismo anormal de andrógenos e estrógenos 
levando a redução da razão andrógeno/estrógeno. 
No entanto, nem sempre o estrógeno é o fator deletério nas doenças auto-imunes: no caso da 
artrite reumatóide, o estrógeno melhora a doença. Isto pode ser devido aos mecanismos envolvidos na 
doença auto-imune: no caso do LES em que estão envolvidos LB produtores de anticorpos anti-DNA e 
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formação de complexos imunes circulantes, o estrógeno aumenta este tipo de resposta enquanto que na 
Artrite reumatóide, dependente de LT, o estrógeno atua como supressor. 
Durante a gravidez, a progesterona também afeta a resposta imune apresentando efeito 
imunossupressor e anti-inflamatório local, reduzindo a probabilidade de rejeição do feto. 
Os andrógenos nos seres humanos são secretados pelos testículos e adrenais. O mais importante 
andrógeno quantitativamente secretado pelo córtex adrenal de homens e mulheres é a a 
dihidroepiandrosterona (DHEA), um intermediário na síntese de testosterona e estradiol. O DHEA nos 
órgãos periféricos torna-se ativado pelos macrófagos que pela ação da α-redutase metaboliza testoterona 
em dihidroepiandrosterona. Receptores para DHEA são encontrados nos LT e a sua produção leva a um 
aumento na produção de IL-2 e IFN-γ, induzindo um padrão de resposta do tipo Th1. Existem 
evidências de que o DHEA pode contrabalancear os efeitos dos glucocorticóides, que induzem um 
padrão Th2. A redução de DHEA, em indivíduos idosos e pacientes terminais com AIDS, induz as 
células Th0 a se diferenciarem em LTh2 propiciando o surgimento de infecções intracelulares e 
tumores. 
Glicocorticóides 
O Cortisol é o principal glicocorticóide produzido pelo córtex adrenal, sendo responsável por 
cerca de 95% da atividade exercida pelos hormônios adrenocorticais; o restante da atividade se deve a 
corticosterona. O estresse físico ou mental aumenta a secreção de ACTH que estimula a produção de 
cortisol. Em altas concentrações o cortisol reduz o processo inflamatório pela inibição da fosfolipase 
A2, reduzindo a síntese de ácido aracdônico, precursor dos Leucotrienos, Prostaglandinas e 
Tromboxano. Os linfócitos, principalmente os LT, também são sensíveis aos efeitos imunossupressores 
dos glicocorticóides. Estes induzem a produção de IL-4 e a resposta humoral (Th2) e inibe a produção 
de IL-2 e a resposta celular (Th1). Corticosteróides também inibem a expressão de moléculas do MHC-
II em macrófagos e a produção de TNF-α, IL-1, IL-6, IL-3, GM-CSF e IFN-γ. Glucocorticóides em 
concentrações altas mas ainda fisiológicas controlam a proliferação de células com alta afinidade para o 
antígeno. 
	REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE
	TOLERÂNCIA DE LT
	TOLERÂNCIA CENTRAL DE LT – VER CAPÍTULO 7
	TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LT
	Anergia clonal induzida por co-estimulação inadequada
	Figura 1 – Interações moleculares que levam à ativação (A.) ou anergia (B.) de linfócitos T
	Anergia induzida por peptídeos mutados
	Figura 2 - Anergia mediada por peptídeos ligantes alterados
	Morte celular induzida por ativação
	Figura 3 – Dekeção Clonal por ativação repetitiva
	Supressão de clones de LT auto-reativos por LT regulatórios
	Ignorância clonal.
	Figura 4 – Produção de citocinas inibitórias da resposta imune
	TOLERÂNCIA DE LB
	TOLERÂNCIA CENTRAL
	Figura 5 – Maturação (A.) e indução de tolerância dos linfócitos B por deleção (B) nullou anergia clonal (C) na medula óssea
	TOLERÂNCIA PERIFÉRICA
	LINFÓCITOS T SUPRESSORES.
	Figura 6 Ativação (A.) e indução de tolerância dos linfócitos B por apoptose (B) nullou anergia (C) nos órgãos linfóides secundários
	OUTRAS FORMAS DE REGULAÇÃO
	CARACTERÍSTICAS DO ANTÍGENO, AS DOSES E AS VIAS DE INÓCULO DO ANTÍGENO
	CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS ACESSÓRIAS NO INÍCIO DA RESPOSTA IMUNE
	REDUÇÃO DO ANTÍGENO NOS TECIDOS E FEEDBACK PELO ANTICORPO.
	Figura 7 – Ativação de LB por Ag (A.) e inativação por complexos Ag-Ac (B.)
	PRODUÇÃO DE ANTAGONISTAS DE CITOCINAS
	Figura 8 – Inibição da atividade da IL-1 pelo IL-1RA
	REDES IDIOTÍPICAS
	HORMÔNIOS E NEUROTRANSMISSORES
	Corticotropina (ACTH), endorfinas e encefalinas
	Prolactina (PRL)
	Hormônio do Crescimento (GH)
	Estrógenos, Andrógenos e Progesterona
	Glicocorticóides