Imunologia e Alergologia

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SEÇÃO
 12
146 / BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE ................................. 988
Células T e imunidade celular ...................................... 993
Redes imunológicas .............................................996
Células B e imunidade humoral ................................... 998
Regulação das respostas imunes humorais ......... 1001
Sistema complemento .............................................. 1001
Resolução de uma resposta imune ............................ 1007
147 / DOENÇAS POR IMUNODEFICIÊNCIAS ..................... 1008
Imunodeficiências primárias e secundárias ................. 1008
Imunodeficiências específicas .................................... 1020
148 / DISTÚRBIOS DE HIPERSENSIBILIDADE ..................... 1026
Distúrbios com reações de
hipersensibilidade Tipo I ........................................ 1027
Doenças atópicas ............................................... 1034
Rinite alérgica ............................................. 1034
Conjuntivite alérgica ................................... 1036
Outras doenças alérgicas do globo ocular ... 1037
Alergia e intolerância alimentar ................... 1037
Doença pulmonar alérgica .......................... 1039
Anafilaxia ........................................................... 1039
Distúrbios dos mediadores vasoativos ............... 1041
Urticária e angioedema ............................... 1041
Angioedema hereditário ............................. 1042
Mastocitose ................................................ 1043
Alergia física ............................................... 1043
Distúrbios com reações de
hipersensibilidade Tipo II ....................................... 1044
Distúrbios com reações de
hipersensibilidade Tipo III ...................................... 1046
Distúrbios auto-imunes ...................................... 1047
Distúrbios com reações de hipersensibilidade Tipo IV ... 1050
Hipersensibilidade a drogas ............................... 1051
149 / TRANSPLANTES ........................................................ 1054
Imunobiologia da rejeição ......................................... 1055
Sistema de antígeno linfocítico humano ............. 1056
Compatibilidade tecidual ................................... 1058
Imunossupressão ............................................... 1059
Transplante de rim ..................................................... 1061
Transplante de fígado ................................................ 1062
Transplante de coração .............................................. 1063
Transplante de pulmão e de pulmão/coração ............ 1064
Transplante de pâncreas ............................................ 1065
Transplante de medula óssea ..................................... 1066
Transplante de outros órgãos e tecidos ..................... 1069
IMUNOLOGIA;
DISTÚRBIOS
ALÉRGICOS
987
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988 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
146␣ /␣ BIOLOGIA DO
SISTEMA IMUNE
O componente celular é o linfócito e as imunoglo-
bulinas (Ig) são os componentes solúveis.
Os linfócitos estão divididos em dois subtipos:
timo-derivado (célula T) e o derivado da medula
óssea (célula B). Os linfócitos são distribuídos por
clonagem; cada clone se especializa em reconhe-
cer um Ag específico por meio de seu receptor de
Ag. Visto que o número de Ag é potencialmente
limitado, esta especialização pareceria colocar uma
carga inadequada sobre o sistema imune. O dilema
de fornecer um número infinito de clones únicos é
resolvido pela capacidade dos genes responsáveis
pelo receptor antigênico do linfócito combinarem-
se em arranjos potencialmente ilimitados.
A função do receptor de Ag sobre as células B é
mediada por imunoglobulinas de superfície. De-
pois que as células B se ligam ao Ag solúvel atra-
vés da sua imunoglobulina de superfície, uma sé-
rie de eventos (por exemplo, proliferação, diferen-
ciação) culmina na secreção da Ig que é anticorpo
(Ac) específica para aquele Ag. Acredita-se que o
repertório de Ac de um microrganismo antes da ex-
posição ao Ag seja devido aos Ac gerados durante a
maturação das células B através de rearranjos gênicos
da Ig. Para entender a natureza de recombinação
gênica da Ig, deve-se conhecer a estrutura da Ig (ver
também Estrutura do Anticorpo, adiante).
As imunoglobulinas são compostas por duas ca-
deias pesadas e duas leves, cada qual com os do-
mínios constante e variável. O Ag se liga ao domí-
nio variável. Em nível genético, a região C é codifi-
cada pelos genes da região C; a região V (para as
cadeias leves), pelos genes da região V e J e (para as
cadeias pesadas) pelos genes da região V, D e J. Es-
tes segmentos gênicos não estão situados em conti-
nuidade sobre o cromossomo; ao invés disso, estão
descontínuos e devem ficar justapostos durante a
maturação da célula B. Assim, para sintetizar uma
cadeia pesada, um dos vários segmentos D (pelo me-
nos 12 estão identificados) se liga a um dos 6 segmen-
tos J. Esse agrupamento, então, se une a uma das vá-
rias centenas (possivelmente milhares) de segmentos
do gene da região V, para produzir uma unidade
transcricional completa para uma cadeia pesada de Ig.
Dependendo do segmento em particular de cada
região gênica usado, é possível um vasto número
de moléculas de Ig com especifidades variadas. O
potencial para a diversidade é aumentado ain-
da mais pela adição de nucleotídeos, ao acaso,
nos pontos de junção (entre as regiões V, D e J),
O sistema imune é uma rede de componentes ce-
lulares e solúveis interagindo. Sua função é distin-
guir entidades dentro do corpo como “próprias” e
“não próprias” e eliminar aquelas que não são pró-
prias. Os microrganismos são as principais entida-
des não próprias, porém neoplasias, transplantes e
certas substâncias estranhas (por exemplo, toxinas)
também são importantes. Para realizar estas tarefas,
o sistema imune desenvolveu dois mecanismos:
imunidade inespecífica e imunidade específica, que
estão ligadas entre si e se influenciam.
Imunidade inespecífica (inata)
Este tipo de imunidade é mais antigo filogeneti-
camente, está presente ao nascimento, não neces-
sita de um encontro prévio com a substância
agressora e não desenvolve memória. A imunidade
inata inclui barreiras, tais como a pele e proteção
química, como o ácido gástrico. Há dois compo-
nentes celulares: 1. o sistema fagocitário, cuja fun-
ção é ingerir e digerir os microrganismos invaso-
res; e 2. células exterminadoras naturais
 
 (NK), cuja
função é matar alguns tumores, microrganismos e
células viralmente infectadas (ver adiante). Os com-
ponentes solúveis consistem em proteínas-comple-
mento, reagentes da fase aguda e citocinas.
Os fagócitos incluem neutrófilos e monócitos (no
sangue) e macrófagos (nos tecidos). Amplamente dis-
tribuídos, os macrófagos estão situados estrategica-
mente nas interfaces de tecidos com sangue ou espa-
ços cavitários; por exemplo, os macrófagos alveola-
res (pulmões), células de Kupffer (sinusóides hepáti-
cos), células sinoviais (cavidades articulares), células
microgliais perivasculares (revestimento do SNC, sis-
tema nervoso central) e fagócitos mesangiais (rins).
As citocinas são polipetídeos não imunoglobuli-
nas secretados por monócitos e linfócitos em res-
posta à interação com um antígeno (Ag) específico,
um Ag inespecífico ou um estímulo solúvel inespe-
cífico (por exemplo, endotoxina, outras citocinas).
As citocinas afetam a magnitude da resposta infla-
matória ou imunológica. Apesar da secreção de ci-
tocinas poder ser desencadeada pela interação de
um linfócito com seu Ag específico, as citocinas
não são Ag específicas; sendo assim, elas conectam
as imunidades inata e aprendida.
Imunidade específica (adaptativa)
A imunidade específica possui as característi-
cas de aprendizado, adaptabilidade e memória.
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 989
pelas mutações somáticas e pelas imprecisões na jun-
ção dos vários segmentos.
As células T não possuemIg de superfície, mas
reconhecem o Ag através do seu principal instru-
mento de reconhecimento, o receptor de célula T
(RCT) e outras moléculas acessórias de aderência.
Os genes que codificam o RCT pertencem à super-
família dos genes da Ig; da mesma forma que os
genes da Ig, também estão sujeitos a recom-
binações, dando origem, assim, a um grande nú-
mero de clones de célula T, cada um com uma res-
ponsividade Ag específica.
A porção do RCT que se liga ao Ag consiste
em duas cadeias (αβ ou γδ); cada uma possui
um domínio constante e um variável. Diferente
da Ig, que existe independentemente sobre a su-
perfície da célula B, o RCT está associado à
molécula CD3; a unidade inteira é chamada de
complexo RCT/CD3. Embora as cadeias do RCT
estejam sujeitas ao rearranjo gênico e sejam va-
riáveis, as cadeias do CD3 (que consiste em pelo
menos 5 cadeias) são invariáveis e Ag-inespecí-
ficas. Alguns Ac anti-CD3 ativam as células T
diretamente, transpondo, assim, a necessidade de
Ag. Portanto, o CD3 é importante para a
transdução do sinal de ativação através da mem-
brana linfocitária.
Os linfócitos ainda podem ser subdivididos em
subtipos, ou pelas funções ou pelos marcadores de
superfície. Os subtipos de linfócitos foram identi-
ficados através de combinações de certas moléculas
sobre sua superfície. Estes marcadores de superfí-
cie foram chamados de grupos de diferenciaão
(CD). Até o momento, 166 CD foram identifica-
dos. A informação atualizada sobre antígenos de
CD pode ser encontrada na Internet (http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/prow).
Complexo de
histocompatilidade principal
A capacidade do sistema imune de diferenciar
o próprio do não próprio é determinada, em gran-
de parte, pelos produtos do complexo de
histocompatilidade principal (MHC), cujos ge-
nes estão no cromossomo 6, pertencem à super-
família gênica da Ig e estão sujeitos à recombi-
nação. A Classe I do MHC consiste em HLA-A,
B e C; seus produtos possuem uma ampla distri-
buição e estão presentes na superfície de todas as
células nucleadas e nas plaquetas. A Classe II do
MHC consiste em HLA-D, -DR, -DP e -DQ; seus
produtos possuem uma distribuição mais limita-
da sobre as células B, macrófagos, células
dendríticas, células de Langerhans e células T
ativadas (mas não em repouso).
As células B podem responder a Ag solúvel, mas
as células T raramente o fazem e reconhecem o Ag
apenas quando encaixado dentro do MHC; portan-
to, as células T reconhecem o complexo Ag-MHC.
O mecanismo pelo qual o Ag é processado e se as-
socia ao MHC antes de ser apresentado às células
T é realizado pelas células apresentadoras de Ag
(CAA) – por exemplo, células de Langerhans,
monócitos, macrófagos, células dendríticas foli-
culares e células B. Embora os detalhes não sejam
totalmente compreendidos, parece que, para ser pro-
cessado, o Ag deve ser desdobrado, degradado e
fragmentado. Por processamento exógeno, o Ag
sofre endocitose e degradação nos lisossomas, é
associado aos produtos da Classe II do MHC e
transportado para a superfície da célula. Por pro-
cessamento endógeno, o Ag é produzido interce-
lularmente (por exemplo, por infecção viral) e so-
fre degradação, fora dos lisossomas, nas organelas
chamadas proteossomas. Os peptídeos resultantes
são transportados através do retículo endoplasmá-
tico rugoso (RER) pelas proteínas transportadoras.
Uma vez no RER, estes peptídeos são associados
aos produtos de Classe I do MHC antes do trans-
porte à superfície celular. É importante saber se o
Ag está associado aos produtos de Classe I ou II do
MHC, pois as moléculas CD4 e CD8 atuam como
moléculas de aderência acessória pela união a Clas-
se II ou I, respectivamente. O aumento de RCT com
o complexo MHC/Ag pode não ser suficiente para
a indução da ativação da célula T. Um sinal de
co-ativação precisa estar presente; este segundo si-
nal é mediado pelo encaixe do CD 28 na superfície
da célula T com CD80 ou CD86 na CAA. A ausên-
cia da interação CD28/CD80-CD86 pode tornar a
célula T anérgica ou tolerante (ver FIG. 146.1).
Citocinas
Apesar do contato celular íntimo ser necessário
para as respostas ótimas da célula T, as células T e
os monócitos secretam citocinas que podem in-
fluenciar os eventos próximos ou distantes. As cito-
cinas interagem com receptores de superfície celu-
lar específicos e podem atuar de maneira autócrina
ou parácrina.
As citocinas podem ser divididas em vários gru-
pos, que incluem interferons (IFN-α, β e γ), fator
de necrose tumoral (FNT-α e β), interleucinas (IL-
1 a IL-8), fatores de transformação de crescimento
e fatores estimulantes de colônias (CSF) hemato-
poiéticas. Quanto a principais citocinas, suas fon-
tes celulares e efeitos principais, ver TABELA 146.1.
Apesar das várias citocinas e seus efeitos serem
usualmente relacionados separadamente, é impor-
tante lembrar que as citocinas atuam em comum
acordo, em seqüência ou em conflito, numa certa
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990 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
resposta imune; por exemplo, a IL-1 pode induzir
a secreção de IL-2. A IL-2, IL-4 e IL-6 podem fa-
zer sinergismo na geração de linfócitos T citotóxi-
cos. A IL-4 e o IFN-γ podem agir contrariamente,
um sobre os efeitos do outro, na indução da ex-
pressão de Classe II sobre as células B e na indu-
ção da secreção de IgE.
A orquestração simultânea de várias respostas
e a redundância do sistema imune talvez sejam
melhor ilustradas pela estrutura de alguns dos
receptores de interleucina. O receptor IL-2 é cons-
tituído de três cadeias: α, β e γ. A expressão de
todas as três cadeias resulta em receptor de IL-2 de
alta afinidade; a expressão de cadeias β e γ resulta
apenas em receptor IL-2 de afinidade intermediá-
ria, enquanto a cadeia α representa apenas um
receptor de baixa afinidade. Foi recentemente
mostrado que as mutações ou extinção do recep-
tor de IL-2 de cadeia γ são a base molecular da
imunodeficiência grave combinada ligada ao cro-
mosssomo X (SCID). De modo interessante, as
mutações nas cadeias α ou β do receptor de IL-2
não resultam em SCID (pelo menos em modelos
animais). Esta discrepância aparente surge porque
a cadeia γ do receptor de IL-2 também é parte do
complexo receptor para IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15;
esta cadeia é agora chamada de cadeia γ comum
(γc). O receptor de IL-15 compartilha as cadeias β
e γc com o receptor de IL-2. A cadeia α do recep-
tor de IL-13 é idêntica à cadeia α dos receptores
FIGURA 146.1 – Modelo de dois sinais para ativaão da célula T. Ausência do segundo sinal resulta em
anergia e intolerância. MHC = complexo de histocompatibilidade principal; RCT = receptor de célula T.
Pept’deo
antignico
Primeiro
sinal
CD4/
CD8
Estimulador ou
alvo
Linf—cito T
MHC CD80 ou
CD86
Segundo
sinal
CD28
Complexo
RCT/CD3
TABELA 146.1 – CITOCINAS SELECIONADAS
Massa
Citocina molecular Fonte Efeitos principais
Interleucinas (IL)
IL-1α 15 – 17 Monócitos, Febre (pirogênio endógeno), sono, anorexia, inflamação, expressão
IL-1β macrófagos de célula endotelial de CD54 e liberação de fator tecidual, ati-
vação de linfócito, produção de IL-6 e CSF
IL-2 14 – 15 Células T Induz o crescimento de célula T, co-estimula o crescimento e
diferenciação de célula B, aumenta NK, LAK
IL-3 14 – 28 Células T, Induz o crescimento de mastócito, crescimento celular
mastócitos hematopoiético pluripotente
IL-4 20 Células T, Induz o crescimento de célula T e geração de LTC, co-estimula
mastócitos o crescimento de célula B, sinergiza com IL-3 no crescimento
de mastócito, ↑ produção de IgE e IgG4, induz expressão e
liberação de CD23, ↑ MHC de Classe II nas células B, altera
TH para TH2
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 991
TABELA 146.1 – CONTINUAÇÃO
Massa
Citocina molecular Fonte Efeitos principais
IL-5 45 Células T, Induz a diferenciação de eosinófilos, ↑ produção de IgA,
mastócitos co-estimula o crescimento de célula B em camundongos
IL-6 23 – 30 Monócitos, Pirogênico, induz o crescimento de plasmacitomas e hibridiomas,
fibroblastos, intensificaa produção de Ig, ↑ Classe I nos fibroblastos,
células T sinergiza com IL-2 na produção de proteínas da fase aguda
(camundongo) pelos hepatócitos, sinergiza com IL-3 no crescimento de células
hematopoiéticas, induz diferenciação de LTC
IL-7 25 Células de Induz proliferação de células pró e pré-B e timócitos imaturos
medula óssea
e estroma
de timo
IL-8 6,5 Monócitos, Induz quimiotaxia e ativação de neutrófilos e células T
(quimio- células
cina) endoteliais,
macrófagos
alveolares,
fibroblastos
IL-9 30 – 40 Células T Induz proliferação de algumas células T, intensifica o crescimento
de mastócitos induzido por IL-3
IL-10 17 – 21 Células T, ↓ Classe II do MHC, inibe ativação de CAM, ↓ apresentação
células B de antígeno, estimula a proliferação de célula B e produção
ativadas, de Ac, estimula mastócitos, altera TH para TH2
monócitos
IL-11 24 Células do Estimula produção de Ac, sinergiza com IL-3 na proliferação
microambiente de megacariócito, estimula progenitores de macrófago
hematopoiético
IL-12 75 Monócitos, ma- Ativa NK para secretar IFN-γ, altera TH para TH1, inibe
crófagos, algu- secreção de IgE induzida por IL-4
mas células B,
alguns mastócitos
IL-13 10 Células B, Induz secreção de IgE
macrófagos
IL-14 ? Células T Induz fator de crescimento das células B
IL-15 14 – 15 Células não lin- Induz crescimento e citotoxicidade das células NK,
fóides, músculos diferenciação das células NK
IL-16 56 Células T (pré- Quimiotaxia de CD4, indução de CD25, ↑ Classe II do MHC,
formadas em repressão de transcrição do HIV
CD8)
IL-17 20 – 30 Células CD4 de Co-estimula proliferação de célula T, induz IL-6, IL-8 e secreção
memória de G-CSF a partir de células epiteliais, endoteliais e fibroblásticas
IL-18 ? ? Induz fator de indução de IFN-γ, similar a IL-1
(nome
não
oficial)
Continua
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992 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
TABELA 146.1 – CITOCINAS SELECIONADAS
Massa
Citocina molecular Fonte Efeitos principais
Interferons (IFN)
IFN-α 18 – 20 Leucócitos Inibe replicação viral e crescimento de tumor, ↑ expressão de
MHC de Classe I e Classe II, ↑ atividade de NK, modula res-
posta de Ac
IFN-β 20 Fibroblastos Mesmas atividades que IFN-α
IFN-γ 20 – 25 Células T, NK ↑ Classe I e II de MHC, ativação de macrófago, ↑ atividade de
NK, ↓ secreção de CD23 e IgE induzida por IL-4, co-estimula
crescimento e diferenciação de células B
Fator de
necrose tumoral (FNT)
FNT-α 17 Monócitos, Induz IL-1, ↑ moléculas de adesão e Classe I de MHC nas
(caquec- macrófagos células endoteliais, pirogênio, induz GM-CSF, efeito
tina) citotóxico/citostático, induz secreção de IFN-γ
FNT-β 25 Células T Fator citotóxico
(linfo-
toxina)
Fatores estimulantes
de colônias (CSF)
GM-CSF 14 – 35 Células T, ma- Induz crescimento de progenitores de granulócitos e monócitos,
crófagos, mo- ativa macrófagos, ↑ produção de leucotrienos eosinofílicos,
nócitos, células ↑ atividade tumoricida de monócitos
endoteliais
G-CSF 18 – 22 Monócitos, fibro- Induz crescimento granulocítico
blastos, células
endoteliais
M-CSF 70 – 90 Monócitos, fibro- Induz crescimento de monócitos
blastos, células
endoteliais
Fatores de transformaão
de crescimento (TGF)
TGF-α 5 – 20 Tumores sólidos Induz angiogênese, proliferação de ceratinócitos, reabsorção
(carcicomas > do osso, crescimento do tumor
sarcomas),
monócitos
FNT-β 25 Plaquetas, placenta, Induz proliferação de fibroblastos; síntese de colágeno e fibronectina;
rim, osso, células inibe LTC, NK, LAK; inibe proliferação de células T e B;
T e B intensifica cicatrização de feridas e angiogênese
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 993
TABELA 146.1 – CONTINUAÇÃO
Massa
Citocina molecular Fonte Efeitos principais
Quimiocinas
C 15 CD8 ativado, Induz quimiotaxia de células T e células NK
(ausência NK?, mastócitos
do primei-
ro e terceiro
resíduos
de cisteína
conserva-
dos). Exem-
plo: linfotac-
tina (LPTN)
C-C Variável Variável Induz quimiotaxia de células T, células NK, basófilos e eosinófilos
Vários
exemplos:
MIP-1 α
RANTES,
MIP-1β,
Eotaxinas,
MCP-1,
MCP-3
C-X-C Variável Variável Induz quimiotaxia de células T, mastócitos, monócitos e eosinófilos
Vários
exemplos;
IL-8, IP-10,
SDF-1
C-X3-C Variável Variável Não bem caracterizados ainda
Fractal-
cinas
recente-
mente
descritas
↑ = aumenta; ↓ = diminui; Ac = anticorpo; CSF = fator estimulante de colônias; LTC = linfócito T citotóxico;
G = granulócito; GM = granulócito-macrófago; LAK = exterminadora ativada por linfocina; CAM = complexo de
ataque de membrana; MHC = complexo de histocompatilidade principal; NK = “natural killer” – exterminadoras
naturais; TH = T auxiliar.
de IL-4. Os receptores de IL-3, IL-5 e GM-CSF
possuem uma cadeia β idêntica.
Uma nova família de citocinas é a convenien-
temente chamada de quimiocinas; as quimio-
cinas induzem a quimiotaxia e a migração de
subtipos de leucócitos. Há quatro subtipos de qui-
miocinas, que são definidos pelo número de ami-
noácidos intermediários entre os dois primeiros
resíduos de cisteína na molécula. Alguns dos re-
ceptores nas quimiocinas podem servir como co-
receptores para entrada de HIV nos monócitos/
macrófagos.
CÉLULAS T E
IMUNIDADE CELULAR
As células T maduras adquirem repertórios fun-
cionais e aprendem o conceito de “próprio” no timo.
O timo realiza tarefas duais de seleão positiva
(clones que reconhecem o Ag/MHC podem proli-
ferar, maturar e emigrar para a periferia) e seleão
negativa (clones que reagem como se fossem es-
tranhos são eliminados). Os mecanismos celular e
molecular exatos desta seleção não estão comple-
tamente elucidados.
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994 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
A célula tronco T, derivada da medula óssea, mi-
gra para o timo, durante o desenvolvimento fetal,
onde matura e aprende o conceito de “próprio”.
O processo da seleção tímica ocorre e os linfócitos
maduros podem deixar o timo; eles são encontra-
dos no sangue periférico e nos tecidos linfóides.
Todas as células T maduras expressam CD4 ou CD8
em um estilo mutuamente exclusivo.
Células T-“helper”
As células T que expressam CD4 são geralmen-
te chamadas de linfócitos T-“helper” (TH), ou seja,
linfócitos T-auxiliares. Estas células podem ser di-
vididas em duas categorias principais, dependendo
de suas funções, respostas às várias citocinas e ca-
pacidade de secretar citocinas. O pensamento atual
é que as células TH começam como células precur-
soras que fabricam IL-2. Na estimulação inicial,
estas células se desenvolvem em células THO, que
podem secretar várias citocinas, inclusive IFN-γ,
IL-2, IL-4, IL-5 e IL-10. Dependendo da citocina
disponível, as células THO podem se desenvolver
em células TH1 ou TH2, com IFN-γ, favorecendo o
desenvolvimento de TH1 e IL-4 e IL-10 favorecen-
do o desenvolvimento de TH2. TH1 e TH2 diferem
no perfil das citocinas que secretam: as células TH1
secretam IFN-γ, enquanto as células TH2 secretam
IL-4, apesar de ambas secretarem várias outras
citocinas (por exemplo, IL-3, GM-CSF, FNT-α)
igualmente bem. Em geral, TH1 favorece a promo-
ção da imunidade celular, enquanto a TH2 favorece
a promoção da imunidade humoral.
O delineamento das respostas de TH1 e TH2 mu-
dou o pensamento sobre a relação do sistema imune
com a doença. Uma resposta imune deve ser não ape-
nas vigorosa, como também apropriada à infecção ou
doença. Talvez o melhor exemplo desta estratégia seja
a lepra, na qual se acredita, hoje, que a resposta da
TH1 resulta em lepra tuberculosa, enquanto a respos-
ta da TH2 resulta em lepra lepromatosa. Além disso,
uma resposta de TH1 pode agravar a doença auto-imu-
ne, enquanto a resposta da TH2 favorece a secreção
de IgE e o desenvolvimento de atopia.
Células T supressoras/citotóxicas
As células T que expressam CD8 são menos
bem caracterizadas do que os subtipos TH, ape-
sar de parecer que elas também podem ser divi-
didas em dois tipos, dependendo das citocinas
que secretam, com a segregação sendo idêntica
aos subtipos CD4. Foi sugeridoque os tipos de
linfócitos fossem chamados Tipo 1 e Tipo 2
(T1,T2) ao invés de TH1 e TH2, porque a mesma
subdivisão pode ser vista nas células CD8.
As células T citotóxicas (TC) se referem aos linfó-
citos T citotóxicos (LTC – ver adiante) restritos ao
MHC específico de Ag. As células CD4 e CD8 po-
dem funcionar como LTC, dependendo de reconhe-
cerem o MHC de Classe I ou Classe II, respectiva-
mente. Vários tipos de células citotóxicas ou exter-
minadoras são também reconhecidos; apenas algu-
mas delas expressam marcadores CD8 ou CD4.
Células exterminadoras
A identificação de cada tipo (dos vários) depen-
de da restrição do MHC, demandas para sensibili-
zação, especificidades-alvo e resposta às citocinas.
Embora os macrófagos possam ser citotóxicos, tal
toxicidade é inespecífica e resulta da ativação por
algumas citocinas. Os vários tipos de células ex-
terminadoras podem ser simplificados em restritas
ao MHC (por exemplo, LTC) e irrestritas ao MHC
(por exemplo, células NK). Nenhum tipo requer Ac,
complemento ou fagocitose para matar a célula-
alvo; ao invés disso, liberam o sinal lítico através
da membrana da célula-alvo após estabelecer ínti-
mo contato célula a célula.
Exterminadoras restritas ao MHC – Os lin-
fócitos T citotóxicos (LTC) são células extermina-
doras geradas sob sensibilização específica ou con-
tra células que expressam produtos estranhos do
MHC (alogênicas) ou contra células autólogas –
contanto que estas células tenham sido modifica-
das por infecção viral ou um hapteno químico
(singênicos). A vida de um LTC tem 3 fases: uma
célula precursora pode tornar-se citotóxica sob es-
timulação apropriada; uma célula efetora diferen-
ciou, podendo fazer a lise de seu alvo apropriado;
e uma célula de memória, quiescente e não mais
estimulada, está pronta para tornar-se uma efetora,
sob reestimulação com as células originais. As cé-
lulas intactas são os estimuladores mais potentes
na geração de LTC; o Ag solúvel é ineficiente, ex-
ceto sob certas condições. Conforme mencionado
anteriormente, o Ag é processado e um fragmento
é capturado no sulco que apresenta o Ag do MHC.
É possível, agora, identificar os peptídeos que pos-
suem encaixe perfeito para vários haplótipos do
MHC. Se tais peptídeos forem usados para estimu-
lação, eles podem se encaixar no MHC e, desta
maneira, estimular uma resposta da célula T.
Os LTC alogênicos podem ser gerados pronta-
mente in vitro, em cultura de linfócitos normais com
células estimuladoras alogênicas irradiadas que
diferem, em parte ou totalmente, da barreira do
MHC. Os LTC alogênicos podem ser gerados in
vivo no transplante de um órgão de doador, cujos
produtos do MHC sejam diferentes daqueles do
receptor e, provavelmente, desempenhem um pa-
pel importante na rejeição do transplante de ór-
gãos. A geração bem-sucedida de LTC requer
dois sinais: o sinal antigênico (células estimu-
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 995
ladoras) e o sinal de amplificação (citocinas). A
ação eficiente desses dois sinais requer células apre-
sentadoras de Ag (CAA), TH e precursores de TC.
O sinal de amplificação é mediado por citocinas
que atuam em seqüência; as mais importantes são
IL-1, IL-2 e IL-4. Acredita-se que outras citocinas
(inclusive IL-6, IL-7, IL-10 e IL-12) estejam en-
volvidas na geração de LTC, pelo menos in vitro.
Outro tipo de LTC importante na eliminação de
certos patógenos intracelulares (especialmente cé-
lulas infectadas por vírus) é o chamado LTC Ag-
específico (LTC singênico). O LTC singênico re-
conhece apenas células-alvo que expressam o Ag
usado para sensibilização em associação com MHC.
Tais LTC são gerados contra células autólogas, uma
vez que as células não tenham sido “modificadas”
pela infecção viral ou haptenos químicos. A expres-
são dos produtos virais, ou haptenos, na superfície
celular em associação com MHC desencadeia uma
cascata de diferenciação celular e liberação de
citocina e resposta similar ao LTC alogênico. Am-
bos, LTC alogênico e singênico, usam o complexo
RCT/CD3 para reconhecimento de célula-alvo.
Exterminadoras irrestritas ao MHC – As cé-
lulas exterminadoras – “natural killer” (NK),
diferentemente dos LTC, não necessitam de sensi-
bilização para expressar a função exterminadora. As
células NK constituem 5 a 30% dos linfócitos nor-
mais do sangue periférico. As células NK são linfó-
citos, mas não pertencem às linhagens de células T
ou B. Portanto, as células NK não expressam Ig ou
RCT/CD3 na sua superfície. Os marcadores de su-
perfície que melhor caracterizam as células NK são
CD2+, CD3–, CD4– e CD56+, com um subtipo sen-
do CD8+. As células NK matarão certas células
autólogas, alogênicas e até tumorais xenogênicas
independentemente de seus alvos expressarem ou
não MHC; na realidade, elas podem, de preferência,
matar células-alvo que expressam pouco ou nenhum
MHC de Classe I. A suscetibilidade à morte pelas
células NK pode ser reduzida se a célula-alvo for
induzida a aumentar sua expressão do MHC (por
exemplo, por transfecção ou por IFN).
Esta aparente inibição da atividade de matar da
NK pela expressão do MHC de Classe I levou à
identificação de vários receptores de MHC de Clas-
se I na superfície das células NK. Estes receptores
são estruturalmente diferentes do RCT e, em geral,
chamados de receptores inibidores de células ex-
terminadoras (RIE). Enquanto o encaixe do MHC
pelo RCT nas células T leva à ativação da célula T,
o encaixe do MHC pela maioria dos RIE leva à
inibição da atividade da NK, apesar de alguns RIE
poderem levar à ativação. RIE também foram
identificados nas células T. Isto apresenta um
enigma interessante: as células T possuem recep-
tores diferentes (RCT/CD3 e RIE) para a mesma
molécula (MHC de Classe I), porém com efeitos
opostos. Não se sabe bem, o que decide se uma
célula T será ativada ou inibida e o resultado pode
variar dependendo do clone de célula T.
Acreditou-se, por muito tempo, que as células
NK eram importantes na monitoração do tumor,
porque elas podem matar algumas células-alvo tu-
morais e porque a maioria dos tumores não possui
a expressão do MHC. As células NK também ma-
tam algumas células infectadas por vírus e algu-
mas bactérias (por exemplo, Salmonella typhi). A
estrutura de reconhecimento de Ag das células NK
permanece evasiva.
Além de sua propriedade de matar, as células
NK podem secretar várias citocinas, IFN-γ e
GM-CSF (fator estimulante de colônias de granu-
lócitos e macrófagos) em particular. As células NK
podem ser a fonte mais potente de IFN-γ. Por se-
cretar IFN-γ, as células NK podem influenciar o
sistema imune adaptativo, por favorecer a diferen-
ciação de TH1 e inibir a diferenciação de TH2.
Citotoxicidade mediada por célula
dependente de anticorpo
As células NK expressam CD16, um receptor
para IgG-Fc (ver Estrutura de Anticorpos, adiante)
e pode usar este receptor para mediar um outro tipo
de exterminadora não restrita ao MHC. A cito-
toxicidade mediada por célula dependente de Ac
(CCDA) depende da presença de Ac para reconhe-
cer uma célula-alvo (portanto, a especificidade da
CCDA é conferida pela especificidade do Ag). Após
ligar seu Ag, a região Fc do anticorpo fica exposta
e ligará seu receptor sobre a célula NK, para for-
mar uma ponte. Uma vez formada a ponte, um si-
nal lítico pouco compreendido é liberado para a
célula-alvo, resultando em morte.
Uma forma interessante de CCDA é chamada
de CCDA inversa. Certas células exterminadoras,
inclusive os LTC restritos ao MHC, que expres-
sam o CD3 em suas superfícies, podem perder a
especificidade na presença de anticorpos anti-CD3.
O anti-CD3 une-se ao seu ligante na superficie da
célula exterminadora, deixando sua porção Fc li-
vre para ligar-se às células-alvo que expressam re-
ceptores Fc. Novamente, uma vez formada a pon-
te, o sinal lítico é liberado para a célula-alvo que
carrega Fc. Provou-se que algumas formas de
CCDA são úteis para ter como alvo as células tu-
morais in vivo, como uma forma de imunoterapia.
Exterminadoras T irrestritas aoMHC
Além das células NK que são CD3– RCT– CD56+,
outro subtipo é CD3+ CD56+ e pode expressar CD2,
CD5, CD8. A maioria são RCT-γδ, apesar de al-
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996 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
guns clones RCT-αβ terem sido identificados. Este
subtipo pode mediar alguma atividade espontânea
similar à da NK e pode aumentar tal atividade após
estimulação com IL-2. Um outro subtipo de célu-
las T (CD3+ RCT-γδ CD4– CD8– CD56– CD16–)
pode ser citotóxico, apesar da maioria ser clones
ou linhagens de células. Deve-se verificar se os lin-
fócitos recém-isolados deste fenótipo são ou não
espontaneamente citotóxicos.
Exterminadoras ativadas
por linfocinas
Alguns linfócitos em cultura com IL-2 se transfor-
mam em potentes exterminadoras ativadas por linfo-
cinas (LAK), capazes de matar um amplo espectro
de células-alvo tumorais, assim como linfócitos autó-
logos que foram modificados pela cultura, alguns ví-
rus ou haptenos. As LAK são vistas como um fenô-
meno ao invés de um único subtipo de linfócitos. Os
precursores de LAK são heterogêneos mas podem
ser divididos em duas categorias maiores: Tipo NK e
Tipo T. Em geral, concorda-se que as células NK clás-
sicas constituem os principais precursores de LAK
no sangue periférico, mas isto pode não ser verdadei-
ro nos tecidos extravasculares.
Teste de imunidade celular
A avaliação quantitativa mínima da imunidade
celular deve incluir contagem de linfócitos, núme-
ro de subtipos de células T (CD3, CD4, CD8) e
número de células NK pela análise de fluorescên-
cia. A avaliação qualitativa inclui testes cutâneos
de hipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e os se-
guintes testes in vitro: 1. proliferação em resposta
ao Ag solúvel, ao Ac anti-CD3 e ao alo-Ag; 2. a
atividade lítica das células NK, tanto espontanea-
mente como após a estimulação com IL-2 ou IFN;
3. capacidade de elaborar citocinas com ênfase em
IFN-γ, FNT-α, IL-2 e IL-4; e 4. capacidade de ge-
rar LTC restritos ao MHC. Uma análise posterior
dependerá dos resultados destes testes. O teste com-
pleto da imunidade celular está limitado aos labo-
ratórios de pesquisa.
Testes cutâneos de HTT estabelecem a norma-
lidade de alguns aspectos do sistema de imunidade
celular. Entretanto, eles não testam o estado de cé-
lulas CD8, células CD4 virgens, células NK e CAA
além das células de Langerhans. Por exemplo, um
paciente pode ter ausência completa de células NK
e ainda ter HTT normal. Assim sendo, enquanto
um teste cutâneo de HTT negativo indica imunida-
de celular anormal, o contrário não é verdadeiro
(ver REDES IMUNOLÓGICAS, adiante).
Os testes cutâneos de HTT devem ser lidos
em 48h. Uma resposta precoce pode ser devido
à reaão de Arthus (que começa 4 a 6h após o
teste e pode permanecer até 24h). Tal reação ocor-
re devido à presença de Ac que se liga ao Ag inje-
tado, resultando em formação do complexo imune,
ativação do complemento e quimiotaxia de neutró-
filos. O infiltrado celular na reação de Arthus con-
siste principalmente de neutrófilos, enquanto o in-
filtrado na HTT é composto de células mononu-
cleares. A resposta de HTT começa a se resolver
após 48h e se alguém ler o teste cutâneo às 72h,
uma reação positiva limítrofe (> 5mm de insensi-
bilidade) pode parecer negativa.
REDES IMUNOLÓGICAS
O sistema imune opera como um todo e nenhum
componente opera com autonomia. Em qualquer
resposta imune, os componentes trabalham em co-
mum acordo, em seqüência ou em conflito, como
exemplificado pela capacidade do sistema imune
de eliminar microrganismos. Os microrganismos
extracelulares (na maioria, bactérias encapsuladas)
necessitam apenas ser fagocitados para ser digeri-
dos; entretanto, os microrganismos intracelulares
(por exemplo, micobactérias) são prontamente in-
geridos, mas não podem ser digeridos, a menos que
o macrófago receba um sinal de ativação.
A estratégia para eliminar os microrganismos
extracelulares é, portanto, direcionada à fagocito-
se, que é facilitada pela opsonizaão (revestimen-
to de um microrganismo com Ac e/ou produtos de
complemento). Como a maioria dos fagócitos pos-
sui receptores para a porção Fc do Ac e para pro-
dutos de C3, a presença dessas moléculas numa
bactéria facilita sua aderência e ingestão. Esta res-
posta imune “simples” depende da síntese bem-
sucedida de Ac, da ativação da cascata do comple-
mento e de um sistema fagocitário intacto. Os Ac
são produzidos pelas células B, ainda que as célu-
las B estejam sujeitas a auxílio e supressão pelas
células T. Além disso, as células fagocitárias são
recrutadas pelos fatores quimiotáticos, alguns dos
quais são produzidos pelas células T.
A estratégia para eliminar alguns microrganis-
mos intracelulares que infectam fagócitos envolve
a ativação de células hospedeiras, que se tornam
“armadas” e capazes de matar estes microrganis-
mos de maneira inespecífica. A capacidade de ati-
var macrófagos está no centro da típica reação de
hipersensibilidade do tipo tardia (HTT) e o teste
cutâneo é um exemplo excelente das várias casca-
tas envolvidas numa dada resposta imune. A pre-
missa de um teste cutâneo de HTT é que a injeção
intradérmica de um Ag, ao qual o paciente foi ex-
posto previamente, leva à insensibilidade local em
48h. A intrincada rede envolvida em tal resposta
está ilustrada na FIGURA 146.2. Após a injeção, as
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 997
células de Langerhans, na pele, captam o Ag, pro-
cessam e apresentam-no (formam um complexo
com MHC de Classe II) a uma célula CD4+ que foi
exposta previamente ao Ag (isto é, uma célula de
memória de vida longa). Assim que a célula CD4+
prende o complexo Ag-MHC, ela expressa recep-
tores de IL-2 e libera várias citocinas (por exem-
plo, IFN-γ, IL-2 e fatores quimiotáticos de linfóci-
to e macrófago). O IFN-γ induz as células endote-
liais a aumentarem sua expressão de moléculas de
adesão, facilitando, assim, o ingresso de linfócitos
e macrófagos através da barreira endotelial. A IL-2
e o IFN-γ também atuam como sinais de prolifera-
ção/diferenciação, permitindo a expansão dos
clones de memória de células T e das células T re-
cém-chegadas. Quando os macrófagos chegam ao
local da injeção, são impedidos de sair pelos fato-
res inibidores da migração (MIF), secretados pelas
células T ativadas. O IFN-γ e GM-CSF, ambos se-
cretados pelas células T, atuam como fatores
ativadores de macrófago (MAF). Os macrófagos
ativados agora estão “armados” e podem matar mi-
crorganismos intracelulares e quaisquer células tu-
morais circunvizinhas.
Os macrófagos ativados secretam IL-1 e FNT-α,
que potencializam a secreção de IFN-γ e GM-CSF,
aumentam a expressão de moléculas de aderência
sobre as células endoteliais e permitem que estas cé-
lulas secretem o fator tecidual, que desencadeia a
cascata da coagulação, terminando na deposição de
fibrina. Concomitantemente, os linfócitos ativados
secretam fator indutor pró-coagulante de macrófa-
go (MPIF), que permite a expressão da atividade
pró-coagulante de macrófago (MPCA) sobre os ma-
crófagos ativados; a MPCA também ativa a casca-
ta da coagulação resultando em deposição de fibri-
na. A deposição de fibrina é responsável pela in-
sensibilidade vista nos testes cutâneos de HTT.
A via da HTT é importante para eliminar mi-
crorganismos que infectam células fagocitárias. Al-
guns microrganismos (por exemplo, vírus) podem
infectar células que não possuem o mecanismo
lítico e, portanto, não podem ser ativadas para me-
diar a morte intracelular. Tais patógenos são elimi-
FIGURA 146.2 – Resposta à injeão intradérmica de antígeno. Ag = antígeno; CD = grupos de diferen-
ciação; GM-CSF = fator estimulante de colônia de granulócitos e macrófagos; IFN = interferon;
IL = interleucina; MAF = fator ativador de macrófago; MIF = fator inibidor da migração; MPCA = ativi-
dade pró-coagulante de macrófago; MPIF = fator indutor pró-coagulante de macrófago; Mø = macrófa-
go; T = linfócito T; RCT = receptor de célula T; FNT = fator de necrose tumoral.
Mem—ria
deCD4
CŽlulas
endoteliais
Ant’genos de ativa‹o
T M¿
MolŽculas de ades‹o
Ant’genos de ativa‹o
IFN-γ Fatores
quimiot‡ticos IL-1, FNT
Morte
intracelular
Lise
tumoral
Granuloma
M¿ ativado
MIF
MAF
(GM-CSF
IFN-γ)
IL-2
CD4
Ag-Classe II
RCT/
CD3 Diferencia‹o
de prolifera‹o
MPIF IL-1
TNF
Fator
tecidualCŽlulas endoteliais
Deposi‹o de
fibrina
Cascata da
coagula‹o
Ag
Processa-
mento de Ag
MPCA
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998 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
nados por LTC. Após a infecção por vírus, as célu-
las expressarão o Ag viral sobre sua superfície em
associação com o MHC. Este complexo vírus-MHC
estimulará a geração de LTC singênicos que mata-
rão as células que o expressam. Dependendo do
produto viral estar associado ao MHC de Classe I
ou II, o LTC pertencerá aos subtipos CD8 e CD4,
respectivamente. Como discutido anteriormente, a
associação com cada uma das classes do MHC de-
pende da via processadora de Ag; por exemplo, a
maioria dos LTC gerados contra o vírus do saram-
po e do herpes simples pertence ao subtipo CD4.
Na infecção pelo vírus da influenza, os LTC diri-
gidos contra o Ag nucleoproteico são CD8, en-
quanto aqueles dirigidos contra o Ag hemaglutinina
são CD4.
CÉLULAS B E
IMUNIDADE HUMORAL
As células B constituem 5 a 15% dos linfócitos
e são morfologicamente indistinguíveis das célu-
las T. Entretanto, as células B podem ser fenotipi-
camente distinguidas pela Ig de superfície (IgM
de superfície nas células B imaturas; IgM de su-
perfície e IgD de superfície nas células B madu-
ras inalteradas); IgG de superfície, IgA de super-
fície ou IgE de superfície nas células B alteradas)
e por CD19, CD20, CD21 (CR2), CD49c, CD72
e CD80. As células B podem também expressar
MHC de Classe II e uma variedade de outros CD
não específicos às células B. Nos linfonodos, as
células B são encontradas na área cortical subcap-
sular externa, nos folículos primário e secundário
e cordões medulares; no baço, elas compreendem
a zona marginal e folículos.
As células B parecem se desenvolver numa
série de etapas programadas. Estas etapas ini-
ciam-se na medula óssea com a célula-tronco
comprometida, continuam pelos estágios iniciais
e finais da célula pró-B (com rearranjo de cadeia
gênica pesada D-J) e o estágio da célula pré-B
(com rearranjo de cadeia gênica pesada V-DJ bem-
sucedido e aparência de cadeias µ de superfície
celular e citoplasmáticas) e, finalmente, resul-
tam na célula B imatura (com rearranjo de ca-
deia leve V-J e aparência de IgM de superfície
celular). Não se sabe se o Ag desempenha um
papel no decorrer desta seqüência, mas a intera-
ção de células B imaturas com o Ag leva à ina-
tivação clonal ou tolerância. As células B imatu-
ras que não são inativadas podem continuar a se
desenvolver em células B maduras inalteradas e
deixam a medula para entrar nos órgãos linfói-
des periféricos. Ali, a interação entre IgG de su-
perfície e Ag estranhos as converte em linfoblas-
tos. Finalmente diferenciadas, estas células B se
tornam células plasmáticas, que secretam Ig de
uma única classe.
As células B nos tecidos periféricos estão
pré-comprometidas em responder a um número li-
mitado de Ag. A primeira interação Ag-célula B é
conhecida como a resposta imune primária, e
as células B comprometidas que respondem a este
Ag são submetidas à diferenciação e proliferação
clonal. Algumas se tornam células de memória;
outras se diferenciam em células plasmáticas ma-
duras que sintetizam Ac. As principais caracterís-
ticas da resposta imune primária são um período
latente antes do aparecimento de Ac, a produção
de apenas uma pequena quantidade de Ac, ini-
cialmente IgM e, então, uma alteração do isótipo
de Ig (com auxílio da célula T) para IgG, IgA ou
IgE. Isto leva à criação de muitas células de me-
mória capazes de resposta futura ao mesmo Ag.
A resposta imune secundária (anamnéstica ou
“booster” – de reforo) ocorre durante encontros
subseqüentes com o mesmo Ag. As principais ca-
racterísticas incluem a rápida proliferação de célu-
las B, diferenciação rápida em plasmócitos madu-
ros e a produção imediata de grandes quantidades
de Ac, principalmente IgG, que são liberados para
o sangue e outros tecidos do organismo, onde po-
dem encontrar e reagir efetivamente com o Ac.
IgM, IgG e IgA podem ser geradas contra o
mesmo Ag. Assim sendo, as células B derivadas de
uma única célula B madura inalterada podem se
diferenciar numa família de células B geneticamen-
te programada para sintetizar Ac de uma única
especifidade antigênica, com clones representati-
vos comprometidos com a produção de cada clas-
se de Ig (por exemplo, IgM, IgG, IgA).
As células B podem responder ao Ag de ma-
neira T-dependente ou T-independente. Os Ag T-
independentes (por exemplo, polissacarídeos
pneumocócicos, lipopolissacarídeos da Escherichia
coli e polivinil pirrolidina) possuem alto peso mo-
lecular com determinantes antigênicos linearmente
arranjados repetidos e são altamente resistentes à
degradação por enzimas corpóreas. Os Ag T-in-
dependentes evocam primariamente uma respos-
ta de IgM.
Os Ag mais naturais são T-dependentes e neces-
sitam de processamento de Ag por células que apre-
sentam Ag (CAA). Estas CAA apresentam os Ag a
ambas as células, T e B. As células T liberam
citocinas que fazem com que a célula B responda
ao Ag fabricante de Ac. Durante a estimulação an-
tigênica das células B, ocorre uma mudança na pro-
dução de IgM para IgG. Esta mudança é depen-
dente da célula T “helper” (TH) e pode necessitar
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 999
s
s
s
F(abÕ)2 Fab
Fc
VH
CH1
CH2
CH3
VL
CL
Regi›es
hipervari‡veis
Regi‹o da dobradia
Regi‹o de ativa‹o
do complemento
Regi‹o de liga‹o do Fc
de diferentes subtipos de células TH e citocinas es-
pecíficas. Por exemplo, IL-4 ou IL-13 são neces-
sárias para alternar de IgM para IgE.
Antígenos e anticorpos
Estrutura do Ag e antigenicidade – Um Ag é
uma substância que pode evocar respostas imunes
específicas. Uma vez formados, os Ac podem se
combinar com Ag específicos, muito semelhante a
peças de um quebra-cabeças. Os Ac reconhecem os
locais de combinação dos Ag, que são configura-
ções específicas (epítopos ou determinantes antigê-
nicos) presentes nas superfícies de grandes molé-
culas de alto peso molecular (por exemplo, proteí-
nas, polissacarídeos e ácidos nucleicos). A presença
de um tal epítopo torna uma molécula um Ag.
Os locais de combinação de Ac e Ag adaptam-se fir-
memente com uma grande força de atração, porque
as áreas de ligação presentes na superfície de cada
molécula são relativamente extensas. A mesma mo-
lécula de Ac também pode realizar reação cruzada
com Ag relacionados, se seus determinantes de su-
perfície forem suficientemente semelhantes aos de-
terminantes presentes no Ag original.
As substâncias são imunogênicas (antigênicas) se
o sistema imune for capaz de reconhecer os determi-
nantes antigênicos como “estranhos” (não próprios)
e o peso molecular da substância for suficientemente
grande. Um hapteno é uma substância de peso mole-
cular mais baixo que um Ag, que pode reagir especi-
ficamente com o Ac, mas incapaz de induzir à forma-
ção de Ac, a menos que se ligue a uma outra molé-
cula, geralmente uma proteína (proteína carreadora);
por exemplo, a penicilina é um hapteno que pode se
ligar sozinho à albumina.
Estrutura dos anticorpos (ver FIG. 146.3) –
As moléculas de Ac são Ig que possuem uma se-
qüência particular de aminoácidos e estrutura terciá-
ria para se ligar a uma estrutura complementar no
Ag. Apesar de todas as Ig serem provavelmente Ac,
não é sempre possível conhecer o Ag ao qual cada
Ig é direcionada. A reação Ag-Ac pode desempe-
nhar um papel específico na proteção do hospedei-
ro contra vírus, bactérias e outros patógenos. As Ig
são responsáveis pela maior parte da fração de γ-
globulina das proteínas plasmáticas.
As Ig são notavelmente heterogêneas e coleti-
vamente podem se combinar com um número qua-
se ilimitado deAg, ainda compartilhar algumas pro-
priedades comuns. Dentro de cada classe, a Ig
monomérica possui uma estrutura similar. Cada
molécula é composta de quatro cadeias de poli-
peptídeos – duas cadeias pesadas idênticas e
duas cadeias leves idênticas. As cadeias pesadas
possuem, cada uma, pesos moleculares de cerca
de 50.000 a 70.000 dáltons e as cadeias leves
possuem cada uma pesos moleculares de cerca de
23.000 dáltons. As ligações de dissulfeto ligam as
cadeias e forçam a molécula para a configuração Y
comumente reconhecida.
A molécula de Ig em forma de Y é dividida em
regiões variável (V) e constante (C). A região V
está localizada nas extremidades distais dos bra-
ços do Y e é assim chamada devido à alta diversi-
dade de aminoácidos encontrados ali que, por sua
vez, determinam a capacidade da Ig de se combi-
nar com Ag. A região C, proximal ao sítio de com-
binação de Ag, contém uma seqüência relativamen-
te constante de aminoácidos, que é diferente para
cada classe de Ig (ver também Imunidade Especí-
fica [Aprendida], anteriormente).
As regiões hipervariáveis dentro da região V
contêm os determinantes idiotípicos, aos quais Ac
naturais (chamados Ac antiidiotípicos) podem se
ligar. A ligação do anticorpo antiidiotípico com seu
determinante idiotípico é importante na regulação
das respostas da célula B. Em contraste, os deter-
minantes alotípicos na região C dão origem ao Ac
FIGURA 146.3 – Molécula de imunoglobina mostrando as cadeias pesadas e leves. CH = região cons-
tante da cadeia pesada; CL = região constante da cadeia leve; Fab = fragmento ligante do antígeno;
Fc = fragmento cristalizável; VH = região variável da cadeia pesada; VL = região variável da cadeia leve.
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1000 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
antialotípico, que é classe-específico. Sendo assim,
cada clone de células B produz sua própria Ig espe-
cífica, apresentando uma seqüência específica de
aminoácidos que combina com uma configuração
de Ag em particular. Entretanto, membros deste clo-
ne podem mudar a classe da molécula de Ig, mas
ainda irão conservar a cadeia leve e as regiões V.
As moléculas de Ac foram fragmentadas usan-
do-se enzimas proteolíticas para estudar a relação
de estrutura e função (ver FIG. 146.3). A papaína
cliva a Ig em dois fragmentos univalentes, Fab
(ligante ao Ag) e um fragmento único, Fc (cristali-
zável). O Fab consiste em uma cadeia leve e um
fragmento de cadeia pesada, contendo as regiões
V das moléculas de Ig (os sítios de combinação).
O Fc contém a maior parte da região C; este frag-
mento é responsável pela ativação do complemen-
to e se une aos receptores de Fc nos fagócitos. A
pepsina produz um fragmento designado F(ab’)2
que consiste em 2 Fab e uma parte da cadeia pesa-
da com ligações de dissulfeto.
Cada classe principal de Ig no homem possui uma
cadeia pesada correpondente: as cadeias pesadas µ,
γ, α, ε e δ são encontradas na IgM, IgG, IgA, IgE e
IgD, respectivamente. Há apenas dois tipos de ca-
deias leves, λ e κ, encontradas nas cinco classes da
Ig humana. Portanto, há dez tipos diferentes de mo-
léculas de Ig (por exemplo, IgG-λ, IgG-κ). Três classes
de Ig existem apenas na forma monomérica (IgG,
IgD e IgE). A IgM circula numa forma penta ou
monomérica. Como um pentâmero, a IgM contém
cinco moléculas em forma de Y (10 cadeias pesadas
e 10 cadeias leves). A IgA ocorre como um monômero,
um dímero e um trímero. A IgG possui quatro
subclasses (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4); a IgA possui
duas subclasses (IgA1 e IgA2). As funções biológi-
cas específicas estão começando a ser associadas às
várias subclasses (por exemplo, IgG4 não fixa com-
plemento, nem se liga a monócitos, e a IgG3 possui
meia-vida significativamente mais curta que as ou-
tras três subclasses da IgG).
Tem-se identificado estruturas adicionais. As
cadeias de união (J) unem as cinco subunidades de
IgM, bem como as subunidades de IgA. A IgA se-
cretora possui uma cadeia polipeptídica adicional,
o componente secretor (CS), produzido pelas célu-
las epiteliais e adicionado à molécula de IgA após
a síntese de IgA.
Os coeficientes de sedimentação, determinados
por análise de ultracentrifugação, têm sido utiliza-
dos tradicionalmente para denotar cada classe de
Ig. A IgM têm o maior coeficiente de sedimenta-
ção em 19S e a IgG possui um coeficiente de apro-
ximadamente 7S.
Propriedades biológicas de anticorpos – A es-
trutura dos aminoácidos na região C da cadeia pe-
sada determina o isótipo daquela classe de Ig. Cada
classe de Ig cumpre funções diferentes.
A IgM, o primeiro Ac formado após imuniza-
ção primária (exposição ao novo Ag), protege o
espaço intravascular da doença. As moléculas
pentaméricas de IgM ativam prontamente o com-
plemento e servem como opsonizantes e aglutina-
dores para auxiliar o sistema fagocitário na elimi-
nação de vários tipos de microrganismos. As iso-
hemaglutininas e muitos Ac para microrganismos
Gram-negativos são IgM. A IgM monomérica atua
como um receptor de Ag na membrana da superfí-
cie da célula B.
A IgG, o tipo mais prevalente de Ac sérico, é
encontrada nos espaços extravasculares; é produ-
zida quando os títulos de IgM começam a diminuir
após a imunização primária. A IgG é a principal Ig
produzida após a reimunização (resposta imune da
memória ou resposta imune secundária). A IgG
protege os tecidos das bactérias, vírus e toxinas.
A IgG é a única Ig que cruza a placenta. As dife-
rentes subclasses de IgG neutralizam as toxinas
bacterianas, ativam o complemento e facilitam a
fagocitose através da opsonização. A γ-globulina
comercial é quase inteiramente constituída por IgG,
com pequenas quantidades de outras Ig.
A IgA é encontrada nas secreções das mucosas
(saliva, lágrimas, tratos respiratório, GU e GI e
colostro), onde a IgA constitui uma defesa antibac-
teriana e antiviral inicial. A IgA secretora é sinteti-
zada nas regiões subepiteliais dos tratos GI e respi-
ratório, estando presente em combinação com o
componente secretor (CS) produzido localmente.
As poucas células produtoras de IgA são encontra-
das nos lifonodos e no baço. A IgA sérica não con-
tém CS. A IgA sérica fornece proteção contra
Brucella, difteria e poliomielite.
A IgD está presente no soro em concentrações
extremamente baixas, embora apareça na superfí-
cie das células B em desenvolvimento, podendo
ser importante em seu crescimento e desenvol-
vimento.
A IgE (anticorpo da reagina, sensibilizador cu-
tâneo ou anafilático), como a IgA, é encontrada
principalmente nas secreções mucosas respiratórias
e GI. No soro, a IgE está presente em concentra-
ções muito baixas. A IgE interage com os mastóci-
tos; a ligação de duas moléculas de IgE pelo
alérgeno pode causar desgranulação das células,
com a liberação dos mediadores químicos que cau-
sam uma resposta alérgica. Os níveis de IgE são
elevados nas doenças atópicas (por exemplo, asma
alérgica ou extrínseca, febre do feno e dermatite
atópica), doenças parasitárias, mal de Hodgkin avan-
çado e no mieloma monoclonal de IgE. A IgE pode
ter um papel benéfico na defesa contra parasitas.
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351000
CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1001
Ensaios para imunoglobulinas
IgG, IgM e IgA estão presentes no soro em con-
centrações altas o suficiente para poderem ser quan-
tificadas por várias técnicas que mensuram qualquer
Ag. Uma técnica mais antiga é a imunodifusão radial
(técnica de Mancini), na qual o soro contendo Ag é
colocado num alvéolo de uma placa de ágar conten-
do Ac; o tamanho dos arcos de precipitina que se
formam no ágar é proporcional à concentração de
Ag no soro. Para quantificar as concentrações espe-
cíficas de muitas proteínas séricas, inclusive Ig,
muitos laboratórios estão usando, atualmente, a ne-
felometria, um método rápido e altamente reprodu-
zível que utiliza o princípio da dispersão molecular
da luz. A imunoeletroforese também é utilizada, oca-
sionalmente, para identificar Ig, particularmente Ig
monoclonal (ver MIELOMA MÚLTIPLO no Cap. 140).
A IgE está presente no soroem quantidades tão pe-
quenas que deve ser medida por radioimunoensaio
ou por ensaio imunoabsorvente ligado à enzima
(ELISA). A IgE dirigida contra Ag específico é me-
dida utilizando-se o teste radioalergoabsorvente
(RAST – ver Cap. 148). As subclasses de Ig podem
ser medidas por radioimunoensaio ou ELISA.
Anticorpos monoclonais
Os Ac in vivo quase sempre são policlonais (pro-
duzidos por > 1 clone), exceto no caso de uma ga-
mopatia monoclonal. Da mesma forma, até recen-
temente, os Ac produzidos em animais para testes
diagnósticos eram policlonais. A técnica do hibri-
doma permite a produção de grande quantidade de
Ac monoclonal em animais. Primeiro, um camun-
dongo é imunizado com o Ag desejado. Quando o
camundongo produz Ac, seu baço é removido para
preparar uma suspensão de células, algumas das
quais produzem o Ac desejado. Então, estas célu-
las que produzem Ac são fundidas com uma linha
celular de mieloma que foi mantida em cultura
tecidual e não produz anticorpo. As células fun-
didas individualmente que produzem o Ac mono-
clonal desejado são isoladas, cultivadas em cul-
tura tecidual para aumentar o número de células,
e reinjetadas no peritônio do camundongo.
O líquido ascítico contendo o Ac monoclonal
pode ser facilmente produzido e coletado para
proporcionar altas concentrações de Ac. Os la-
boratórios de fermentação produzem preparações
comerciais de Ac monoclonais.
Os Ac monoclonais são agora amplamente uti-
lizados para: 1. medida de níveis séricos de pro-
teínas e drogas; 2. tipagem de tecidos e sangue;
3. identificação de agentes infecciosos; 4. iden-
tificação de grupos de diferenciação (CD) para
classificação e acompanhamento de leucemias e
linfomas; 5. identificação de antígenos tumorais;
e 6. identificação de auto-anticorpos numa va-
riedade de doenças. O uso do Ac monoclonal
favoreceu a identificação da miríade de células
envolvidas na resposta imune.
REGULAÇÃO DE
RESPOSTAS IMUNES HUMORAIS
A capacidade de organizar uma resposta imune
humoral é, em grande parte, determinada genetica-
mente. Os genes do MHC regulam o reconheci-
mento do Ag pelas células T. Também são impor-
tantes a capacidade das células apresentadoras de
Ag (CAA) apontarem o Ag e o potencial da célula
B em produzir Ac.
O controle da resposta imune é crítico. De outro
modo, a produção ilimitada de Ac (particularmente
ao Ag próprio) poderia levar à autodestruição. A res-
posta imune humoral é regulada, primeiro, pelo de-
saparecimento natural da substância estranha esti-
mulante (por exemplo, bactéria) na medida em que
ela é eliminada do corpo. A regulação adicional é
pelo Ac e células T, pela rede idiotípica de Ac e pe-
las citocinas. O Ag pode realizar uma ligação cruza-
da com o receptor de Ag específico nas células B
para alguns receptores Fcγ e, deste modo, suprimir
a ativação das células B inalteradas. O Ac anti-
idiotípico reage com os determinantes idiotípicos na
região V da molécula de Ig. Isto ocorre porque
a região V de cada molécula de Ac é única para o Ac
produzido por aquele clone. Por sua vez, cada
Ac antiidiotípico pode possuir idiotipos que serão
reconhecidos por outros Ac antiidiotípicos e o pro-
cesso de uma Ig reagindo com outra pode continuar.
Desta maneira, o Ac antiidiotípico pode suprimir a
produção de Ac idiotípico pelo bloqueio de recepto-
res nas células B e T. Este fenômeno explica como a
doença do Rh no recém-nascido pode ser evitada
através da administração passiva de Ac IgG anti-Rh
(anti-D) à mãe.
SISTEMA
COMPLEMENTO
É um sistema de > 34 proteínas interagindo numa
cascata (semelhante à do sistema de coagula-
ção) que leva a uma variedade de processos bio-
lógicos.
Muitas proteínas do complemento são enzimas
que existem no soro como precursores inativos
(zimógenos); muitas outras estão presentes nas su-
perfícies celulares. As proteínas do complemento
constituem cerca de 10% das proteínas séricas, com
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351001
1002 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
o terceiro componente (C3) presente na maior par-
te da concentração (cerca de 1,5mg/mL). Quanto
aos componentes do sistema complemento, ver TA-
BELAS 146.2 e 146.3.
As três vias de ativação do complemento são
chamadas de clássica, alternativa e lectina ligante
a manan (LLM) (ver FIG. 146.4). Todas são dire-
cionadas à única etapa mais importante da ativa-
ção, a clivagem de C3. A via final comum é cha-
mada de via terminal ou complexo de ataque de
membrana (CAM).
Nomenclatura – Os componentes da via clássi-
ca estão rotulados com uma letra C e um número
(por exemplo, C1, C3). Devido à seqüência na qual
eles foram identificados, os primeiros quatro com-
ponentes são numerados C1, C4, C2 e C3. Os com-
ponentes da via alternativa receberam letras (por
exemplo, B, P, D). Alguns componentes são chama-
dos de Fatores (por exemplo, Fator B, Fator D).
Os componentes ou complexos ativados possuem
uma barra sobre eles para indicar ativação (por exem-
plo, , , , ). Os fragmentos de clivagem
são designados como uma letra minúscula após o
componente (por exemplo, C3a e C3b são fragmen-
tos de C3). O C3b inativo é designado como iC3b.
As cadeias de polipeptídeos de proteínas do com-
plemento são designadas como uma letra grega após
o componente (por exemplo, C3α e C3β são as ca-
deias α e β de C3). Os receptores de membrana ce-
lular para C3 são abreviados CR1, CR2, CR3 e CR4.
Via clássica
Ativaão – A via clássica (ver FIG. 146.5) é ati-
vada normalmente pelos Ac que se fixam ao com-
plemento (Ac que se liga ao complemento), que
está nos complexos Ag-Ac ou aos quais o Ac (IgG
ou IgM) está agregado. Sendo assim, a via clássica
satisfaz a imunidade específica porque apenas Ac
de classes específicas, formado em resposta à esti-
mulação de Ag, é capaz de ativar esta via. A ma-
cromolécula C1 é um complexo dependente de Ca++
de uma molécula de C1q, duas de C1r e duas de
C1s. A macromolécula C1 permanece intacta ape-
nas quando Ca++ estiver presente; de outro modo,
as subunidades individuais se dissociam uma da
outra. A ativação ocorre quando dois dos seis mo-
nômeros de C1q se ligam às regiões Fc de duas
moléculas de IgG ou a uma molécula de IgM
pentamérica. As duas moléculas de IgG devem ser
apropriadamente espaçadas para causar ativação,
enquanto uma molécula pentamérica única de IgM
possui aquela proximidade em sua estrutura. Por-
tanto, a IgM é muito mais eficiente na ativação do
complemento do que a IgG. A atividade da IgG está
na ordem IgG3 > IgG1 > IgG2. A IgG4 não fixa o
complemento.
Uma vez a Ig estando unida ao C1q, a molécula
C1q é submetida a uma mudança na estrutura
terciária, causando ativação autocatalítica de C1r
para . O C1r, então, cliva uma ligação em C1s
para produzir . Nenhum fragmento de clivagem
é liberado quando C1r ou C1s são clivados.
A também é chamada de esterase. A 
pode clivar C4 em C4a e C4b. O C4b, o principal
fragmento de clivagem, se liga à membrana se esta
estiver presente. O pode clivar C2 livre para
produzir C2a e C2b, que é um processo ineficaz,
ou clivar C2 em um complexo C4b,C2 para produ-
zir C4b,C2a e C2b livre, que é um processo muito
eficiente. O C2a é o principal fragmento de cliva-
gem de C2. Se C2 livre tiver sido clivado, então
C2a deve se unir a C4b para formar um complexo
C4b,2a ou o C2a degradará e ficará inativo. C4b,2a
é a via clássica da C3 convertase, que pode clivar
C3 em C3a e C3b. O C2a contém o sítio enzimáti-
co para clivagem de C3. C4b,2a necessita da pre-
sença de magnésio e se degrada, com o decorrer do
tempo, em temperaturas fisiológicas.
FIGURA 146.4 – Vias do complemento. Os componentes estão relacionados entre parênteses; as pro-
teínas reguladoras estão colocadas entre colchetes em itálico. LLM= lectina ligante a manan.
Complexos
ant’geno-anticorpo
Ativa‹o da
via cl‡ssica
(C1,C4,C2)
[C1INH,C4BP,I]
Carboidratos Ativa‹o da via de LLM
(LLM, MASP-1, MASP-2)
Clivagem
de C3
Via terminal
(C3,C5,C6,C7,C8,C9)
[CD59, HRF]
Lise
Subst‰ncias naturais
(por exemplo, paredes de
fungos, hem‡cias de coelhos)
Ativa‹o da via
alternativa(C3b,B,P,D)
[H,I]
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CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1003
A via clássica também pode ser ativada por me-
canismos independentes de Ac. A heparina (um an-
ticoagulante polianiônico) e a protamina (um poli-
cátion usado para bloquear a heparina), quando
presentes em concentrações equimolares, podem
ativar a via clássica. Pensou-se que vários outros
poliânions (por exemplo, DNA e RNA) fossem
capazes de reagir diretamente com o C1q para ati-
var a via clássica. A proteína C-reativa é capaz de
levar à ativação da via clássica sem a presença de
Ac. As vias de desvio de C1 também foram des-
critas, as quais não utilizam componentes da via
TABELA 146.2 – COMPONENTES DO COMPLEMENTO E PROTEÍNAS REGULADORAS
Concentração
Número de Peso plasmática
cadeias na molecular ou sérica
Nome do molécula (dálton – (µg/mL – Fragmentos
componente ativa aproximado) aproximado) de clivagem Cromossomo
Via C1q 18 410.000 70 – 300 1
clássica C1r 1 83.000 34 – 100 12
precoce C1s 1 85.000 30 – 80 12
C 4 3 204.000 350 – 600 C4a, C4b, 6
C4c, C4d,
C2 1 102.000 15 – 30 C2a, C2b 6
Terceiro C3 2 190.000 1.200 – 1.500 C3a, C3b, 19
componente C3c, C3d,
C3f, C3g,
C3dg,
C3d-K
iC3b
Complexo de C5 2 196.000 70 – 85 C5a, C5b 9
ataque C6 1 125.000 60 –70 5
de mem- C7 1 120.000 55 – 70 5
brana C8 3 150.000 55 – 80 1,9
(complexo C9 1 66.000 50 – 160 5
de comple-
mento ter-
minal)
Via Fator B 1 100.000 140 – 240 Ba, Bb 6
alternativa P 4 224.000 20 – 30 X
Fator D 1 24.000 1 – 2 ?
Via da Lectina ligante 18 540.000 1 10
lectina a manan
ligante MASP-1 1 94.000 ?
a manan MASP-2 1 76.000 ?
Controle C1INH 1 105.000 180 – 275 11
da via C4BP 7 550.000 250 1
clássica
Controle Fator H 1 150.000 300 – 560 1
da via Fator I 2 100.000 34 – 50 4
alternativa
 Controle AI 310.000 35 ?
misto Proteína S 83.000 150 – 500 17
(vitronectina)
Fator J 1 20.000 2,6 – 8,2 ?
SP40,40 80.000 50 8
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351003
1004 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
clássica, mas resultam em clivagem de C3. Uma
destas foi caracterizada como a via de LLM.
Regulaão – A via clássica é regulada pelo ini-
bidor da C1 esterease (C1INH), que se liga estoi-
quiometricamente (1:1) ao C1r e C1s e ao e
 para inativar estas proteínas permanentemen-
te. O C1INH também se liga estoiquiometricamente
à plasmina, calicreína, Fator de Hageman ativado
e Fator XIa da coagulação. Sua ausência leva a an-
gioedema hereditário (ver Cap. 148). O Fator J é
uma glicoproteína catiônica que também inibe a
atividade de C1. A proteína ligante de C4 (C4BP)
desune o complexo C4b,2a, permitindo que o Fa-
tor I inative C4b.
Via alternativa
Ativaão – A via alternativa (ver FIG. 146.6)
é ativada por substâncias naturais (por exemplo,
paredes de fungos, fator do veneno de cobra,
fator nefrítico, parede celular bacteriana [endo-
toxina] e hemácias de coelho [in vitro]) e por
IgA agregada como uma resposta imune inespe-
cífica (inata), isto é, não é necessário uma sensi-
bilização prévia. A via alternativa não envolve
C1, C4 ou C2, mas leva à clivagem de C3. Esta
via depende da clivagem constante de pequenas
quantidades de C3 em C3a e C3b. Essa clivagem
natural de C3 é pouco compreendida e acredita-
se que ocorra através da ação inespecífica de
enzimas sobre C3 ou pelo baixo nível de ativida-
de das outras duas vias. O C3b serve, assim, como
um substrato para o Fator B produzir o complexo
C3b,B. O Fator D (uma enzima ativada no plas-
ma) cliva o Fator B para produzir C3b, Bb. A
properdina (P) estabiliza este complexo C3b,Bb
para retardar a sua deterioração. C3b,Bb e
C3b,Bb,P são as C3 convertases da via alternativa,
as enzimas que clivam C3 em C3a e C3b. O Bb
contém o sítio enzimático para clivar C3. O C3b,
Bb requer a presença de magnésio e se deteriora
com o tempo.
A via alternativa também é vista como uma via
de amplificação, pois um complexo C3b,Bb pode
clivar muitas moléculas de C3. Entretanto, também
ocorre amplificação quando é produzido e
quando C4b,2a é formado. Cada uma destas enzi-
mas pode clivar centenas de moléculas, levando à
rápida ativação do complemento.
TABELA 146.3 – PROTEÍNAS DA MEMBRANA
Número de Peso
cadeias na molecular
Nome do molécula (dálton –
componente nativa aproximado) Especificidade Células Cromossomo
CR1 (CD35) 1 160.000 – C3b, C4b M, RBC, B, 1
250.000 G
CR2 (CD21) 1 140.000 C3d, C3dg, iC3b B 1
CR3 (CD11B) 2 265.000 iC3b G, M, Mac 21, 16
α-165.000 16
β-95.000 21
CR4 1 ? C3dg Plt ?
DAF (CD55) 1 70.000 C4b, 2a, C3b, Bb RBC, Plt 1
MCP (CD46) 1 45.000 – C3b, C4b B, T, Neut 1
70.000 M
gp150,95 2 245.000 iC3b G, M, Mac 21, 16
α-150.000 16
β-95.000 21
C3aR ? ? C3a, C4a G, Mast, Plt ?
C5aR 1 45.000 C5a, C5a desarg G, Mast, M, 19
Mac, Plt
HRF 1 65.000 C8, C9 RBC ?
CD59 1 20.000 C8, C9 M, RBC, T, 11
Neut
C1qR 1 65.000 C1q B, M, Mac, 12?
Plt, Endo
B = células B; Endo = células endoteliais; G = granulócitos; M = monócitos; Mac = macrófagos; Mast = mastócitos;
Neut = neutrófilos; Plt = plaquetas; T = células T.
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351004
CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1005
Regulaão – O complexo C3b,Bb da via alter-
nativa é regulado por vários fatores. A properdina
retarda a deterioração do complexo C3b,Bb, au-
mentando a sua meia-vida de aproximadamente
4 para 40min. As substâncias aceleradoras da de-
gradação (por exemplo, Fator H ou fator acele-
rador da degradação[FAD]), competem com B
para a ligação ao C3b (por exemplo, para produ-
zir C3b,H), diminuindo a meia-vida do comple-
xo C3b,Bb e provocando dissociação do com-
plexo em C3b e Bb. O Fator I atua em C3b,H
para degradar C3b (levando à produção de iC3b,
C3c, C3d, C3f e C3dg).
As circunstâncias sob as quais o complexo
C3b,Bb se forma determinarão se a via alternativa
será ou não ativada. As superfícies sobre as quais o
complexo C3b,Bb pode se ligar são superfícies
ativadoras (por exemplo, parede de fungos, hemá-
cias de coelho) ou superfícies não ativadoras (por
exemplo, hemácias de carneiro). As superfícies
ativadoras impedem que o Fator H se ligue ao C3b,
enquanto as superfícies não ativadoras permitem
que o Fator H se ligue ao C3b e dissocie o C3b,Bb.
Portanto, o complexo C3b,Bb permanece ativo
muito mais tempo numa superfície ativadora do que
numa não ativadora.
Os mecanismos anteriormente descritos expli-
cam como a via alternativa é ativada in vivo. O fa-
tor do veneno de cobra (FVCo) é como C3b de
cobra; o complexo FVCo,Bb é muito estável e não
é suscetível à ação de degradação do Fator H. Por-
tanto, O FVCo,Bb pode levar à ativação e cliva-
gem quase total de C3. O fator nefrítico C3 (FNeC3)
é encontrado no soro de aproximadamente 10% dos
pacientes com glomerulonefrite membranoprolife-
rativa e é uma Ig dirigida ao complexo C3b,Bb.
O FNeC3 atua como a properdina, exceto pelo fato
FIGURA 146.5 – Ativaão da via clássica.
FIGURA 146.6 – Ativaão e regulaão da via al-
ternativa.
+
C4
C4b
+
C2a
C2
C2b
C4b,2a
C4a
C1s
iC3b
H
P H B
C3b, Bb
Ba
IiBb
C3b
C3b,B
C3b ,Bb ,P
D
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351005
C1q
C1(C1q2C1r2C1s)
C‡lcio
2C1r e 2C1s
Ag-Ac+
Ac- Ac-
C1q2C1r2C1sC1q2C1r2C1s C1q2C1r2C1s
Ag Ag
1006 / SEÇÃO 12 – IMUNOLOGIA; DISTÚRBIOS ALÉRGICOS
do complexo C3b,Bb, FNeC3 ser relativamente
resistente à atividade degradante do Fator H.
As paredes de fungos (zimosan) e certas membra-
nas (por exemplo, hemácias de coelho) são super-
fícies ativadoras, nas quais um complexo C3b,Bb
é protegido da atividade de degradação do Fator H.
Via de lectina ligante a manan
A via de lectina que se liga a manan (LLM) de-
pende do reconhecimento inato de substâncias es-
tranhas (isto é, carboidratos) para a ativação. Esta
via possui similaridades estruturais e funcionais
com a via clássica. A LLM é similar ao C1q, e
MASP-1 e MASP-2 parecem ser similares a C1r e
C1s na via clássica, respectivamente. Sendo assim,
MASP-2 pode clivar C4 e levar à formação de C3
convertase derivada da via de LLM.
Clivagem de C3 e
suas conseqüências
As C3 convertases clivam C3 em C3a eC3b,
que gera um ponto de ligação metastável em C3b
para as membranas. Se uma superfície ou mem-
brana estiver disponível imediatamente após C3
ter sofrido a atuação da C3 convertase, o C3b
pode se ligar covalentemente. Se uma membrana
ou superfície não estiver disponível, então o C3b
se torna C3b de fase fluida e é incapaz de se ligar
covalentemente às superfícies celulares. O C3
também pode tornar-se similar ao C3b, se trata-
do com metilamina. Uma vez que o C3b tenha se
ligado à membrana através do ponto de união
metastável lábil, ele pode participar das ativida-
des biológicas por ligar-se a uma variedade de
receptores de C3, funcionar como um ponto de liga-
ção eficiente para B para causar mais clivagem de
C3 através da via alternativa, participar da forma-
ção de uma C5 convertase, ou sofrer a atuação do
Fator I e um co-fator para formar iC3b.
Assim, o C3b pode ligar-se covalentemente às
membranas através de seu ponto de ligação tiolester
metastável e, uma vez ligado, pode interagir com vá-
rios receptores dependendo da disponibilidade dos
receptores de C3 nas células e do estado de degrada-
ção do C3. Não se deve confundir ligação à membra-
na através de ponto de ligação metastável covalente
com ligação não covalente aos receptores.
Complexo de ataque de
membrana – via terminal
A C3 convertase (por exemplo, C3b,Bb) pode tor-
nar-se uma C5 convertase (por exemplo, C3b,Bb,3b)
pela adição de um C3b ao complexo (ver FIG. 146.7).
A C5 convertase cliva C5 em C5a e C5b, começando
a formação do complexo de ataque de membrana
(CAM). O C6 pode, então, ligar-se a C5b para produ-
zir C5b,6. Depois, C7 pode ligar-se para formar
C5b,6,7, que se pode ligar às membranas e camadas
lipídicas duplas. Quando isto ocorre sobre uma cé-
lula que, por outro modo, não possui qualquer pro-
duto do complemento sobre si, é chamado de fenô-
meno do espectador inocente (e pode causar hemó-
lise da célula inocente). O C8 pode ligar-se ao com-
plexo C5b,6,7 para formar C5b,6,7,8, que pode cau-
sar lise lenta e ineficiente da célula. Finalmente, o
C9 se liga ao complexo para produzir C5b,6,7,8,9,
que inicia a lise celular substancial. Conforme as mo-
léculas adicionais de C9 são acrescentadas ao com-
plexo C5b-9, aumenta a lise. O CAM é regulado pela
proteína S, também chamada de vitronectina (que con-
trola a atividade de C5b-7), pelo fator de restrição
homólogo (FRH), por SP 40,40 e CD59 (que regula a
atividade de C8,9).
Atividades biológicas associadas à
ativação do complemento
A lise celular é apenas uma das muitas ativida-
des biológicas associadas à ativação do complemento
e pode não ser a mais importante. A lise é vista clini-
camente em pacientes com hemoglobinúria noturna
paroxística, uma doença rara na qual há deficiências
do fator de aceleração da degradação (FAD) das pro-
teínas da membrana, do FRH (fator de restrição
homólogo) e CD59.
Os receptores de complemento estão presentes
numa variedade de células. O CR1, a proteína
co-fator de membrana (PCM,CD46) e o FAD (CD55)
regulam a quebra do C3b. O FRH e CD59 impedem
a formação do complexo de ataque da membrana
sobre células homólogas. O CR1 (CD35) também
desempenha um papel no “clearance” dos comple-
xos imunes. O CR2 (CD21) regula as funções da
célula B (produção de Ac) e é o receptor do vírus
FIGURA 146.7 – Formaão das C5 convertases.
C5 convertase
alternativa
+C3b, Bb C3b, Bb, 3b
C3b+C3a
C3
C3b+C3a
C3b, Bb
C4b,2a
+C4b,2a C4b,2a,3b
C5
C5a+C5b
C5
C3 convertase da
via alternativa
C3 convertase
da via cl‡ssica
C5 convertase
cl‡ssica
Merck_12.p65= 02/02/01, 15:351006
CAPÍTULO 146 – BIOLOGIA DO SISTEMA IMUNE / 1007
Epstein-Barr. O CR3 (CD11b/CD18) participa da
fagocitose, mediando a aderência de partículas co-
bertas por iC3b para fagocitose. O CR4 aparece so-
bre plaquetas e tem sido bem menos estudado do
que outros receptores C3. O gp150,95 desempenha
um papel na migração de monócitos. Os receptores
de C3a e C4a ligam C3a e C4a, respectivamente. O
receptor C5a liga C5a de C5adesarg (C5a sem a
arginina terminal). O receptor C1q liga a porção de
colágeno de C1q, permitindo a ligação de comple-
xos imunes a fagócitos.
O C3a e C5a possuem uma atividade de anafi-
latoxina e o C4a possui fraca atividade de ana-
filatoxina. As anafilatoxinas promovem aumento da
permeabilidade vascular, contração de músculos li-
sos e desgranulação de mastócitos. As anafilatoxinas
são reguladas pelo inativador de anafilatoxina (car-
boxipeptidase N) que, dentro de segundos, remove
a carboxiarginina terminal.
Quimiotaxia é a atração de células para a área
de inflamação. A C5a possui ambas as atividades
de anafilatoxina e quimiotaxia, porém C3a e C4a
não são quimiotáticos. A quimiotaxia também foi
descrita com iC5b-7.
As atividades de neutrófilos e monócitos são
reguladas por C5a e C5adesarg. O C5a pode provo-
car aumento da aderência das células, desgranula-
ção e liberação de enzimas intracelulares dos gra-
nulócitos, produção de O2 tóxico e início de outros
eventos metabólicos celulares.
O “clearance” dos complexos imunes é uma
função importante do complemento. A via clássica
pode impedir a formação de grandes complexos
imunes, e a via alternativa pode aumentar a solubi-
lidade dos complexos imunes.
As proteínas do complemento também podem ter
uma variedade de outras atividades biológicas.
Os fragmentos de C3 (C3d ou C3dg) podem auxi-
liar a regular a produção de Ac através de CR2 nas
células. O angioedema hereditário, que é causado
por uma deficiência de inibidor de C1, pode ser me-
diado por uma substância pouco descrita do tipo
cinina. Um fragmento mal definido de C3 (C3e, fa-
tor mobilizante de leucócitos) pode provocar a mo-
bilização dos leucócitos da medula óssea. O fragmen-
to Bb do Fator B aumenta a disseminação e aderên-
cia de macrófagos. A ativação do complemento tam-
bém pode neutralizar vírus e provocar leucocitose.
Testes para a atividade funcional
do complemento
O teste do complemento hemolítico total
(CH50) mede a capacidade da via clássica e do
CAM de lisar uma hemácia de carneiro ao qual um
Ac foi ligado. O CH 50 da via alternativa (CH 50
de coelho ou APCH 50) mede a capacidade da via
alternativa e do CAM de lisar uma hemácia de coe-
lho. Podem-se utilizar os testes hemolíticos para me-
dir a atividade funcional de componentes específi-
cos de cada via. As proteínas do complemento tam-
bém podem ser medidas utilizando-se técnicas an-
tigênicas (por exemplo, nefelometria, difusão em
ágar gel ou imunodifusão radial).
O complemento também pode ser usado como
um reagente para auxiliar no diagnóstico. No teste
de fixaão do complemento, o soro do paciente é
aquecido para destruir as enzimas do complemento.
Então, o Ag (por exemplo, partícula viral) e comple-
mento adicional são acrescentados ao soro do pa-
ciente e a mistura é incubada. Finalmente, as hemá-
cias de carneiro são adicionadas e a incubação é con-
tinuada. Se o sistema complemento for ativado pela
presença de Ac no soro do paciente, a atividade he-
molítica do complemento será esgotada e não have-
rá lise das hemácias. Se não houver Ac no soro do
paciente, então as hemácias serão lisadas.
RESOLUÇÃO DE UMA
RESPOSTA IMUNE
Uma resposta imune pode ser associada à proli-
feração maciça e diferenciação de linfócitos (por
exemplo, amígdalas dilatadas por inflamação de
garganta). O que acontece com os linfócitos quan-
do a infecção é controlada? Conforme menciona-
do anteriormente, uma resposta imune está asso-
ciada à secreção de várias citocinas. Quando a in-
fecção é controlada e os Ag são removidos, a secre-
ção de citocina cessa. Quando a secreção de citocina
cessa, os linfócitos são submetidos à apoptose. Há
duas maneiras pelas quais uma célula morre.
1. A necrose se refere às mudanças morfológi-
cas que ocorrem quando uma célula morre por le-
são grave e repentina (por exemplo, lise osmótica,
isquemia, hipertermia, trauma químico). A maior
parte da lesão está na membrana plasmática, levan-
do à perda da capacidade de regular a pressão os-
mótica, resultando em ruptura