Metabolismo Lipídios II

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Biossíntese de Lipídeos de membranas e Esteróides 
Recife, 2010
Márcia Vanusa
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 Biossíntese de três componentes importantes das membranas biológicas:
	- Fosfolipídeos;
	- Esfingolipídeos;
	- Colesterol.
Além da biossintese :
 - Triacilglicerois
	
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 Fosfatidatos: São intermediários comuns às sínteses de fosfolipídeos e triacilgliceróis.
São formados pela adição de dois ácidos graxos ao glicerol 3-fosfato.
 Glicerol 3-fosfato é acilado por uma acil CoA formando um lisofosfatidato, que é novamente acilado por uma acil CoA gerando fosfatidato. 
 Glicerol fosfato aciltransferase: Enzima que catalisa a reação.
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- sínteses de fosfolipídeos e triacilgliceróis: As vias divergem a partir do fosfatidato.
triacilgliceróis
Complexo de triacilglicerol sintetase: Formado pela enzima 1 fosfatase específica e pela enzima 2 diglicerídeo aciltransferase.
Fígado: É o local primário de síntese de triacilgliceróis.
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Micrografia eletrônica de um adipócito
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 Síntese de fosfolipídeos: Necessita de um intermediário ativado.
 Fosfatidato com citidina trifosfato (CTP) formando citidina difosfo-diacilglicerol (CDP-diacilglicerol).
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 Fosfatidila ativada reage com a hidroxila de um álcool, formando uma ligação fosfodiéster. Se o álcool for serina, forma-se fosfatidil serina e citidina monofosfato (CMP)
 Os ácidos graxos componentes de um fosfolipídeos podem variar.
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 Esfingolipídeos: São sintetizados a partir da ceramida.
Palmitil-CoA e serina se condensam formando desidro esfingosina, que é então transformada em esfingosina.
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Acil-CoA de cadeia longa reage com a esfingosina formando a ceramida.
 A hidroxila terminal é substituída fosfatidil colina esfingomielina
 glicose cerebrosídeo
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 Glangliosídeo: Um oligosídeo é ligado à hidroxila terminal da ceramida, através de uma unidade de glicose.
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Esteróides
 Fluidez das membranas das células animais;
 Precursores de hormônios esteróides, tais como progesterona, testosterona, estradiol e cortisol.
 Todos os 27 átomos de carbono do colesterol são derivados de acetil CoA em um processo de síntese com três estágios:
Estágio 1: Síntese de isopentenil pirofosfato, uma isoprenóide ativada que é o principal bloco de construção do colesterol;
Estágio 2: Condensação de seis moléculas de isopentenil pirofosfato, formando esqualeno;
Estágio 3: Esqualeno é ciclizado em uma reação, e o produto cíclico é depois transformado em colesterol.
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Síntese de Mevalonato, ativado para isopentenil pirofosfato, inicia a síntese do colesterol:
Mevalonato é formado a partir de 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA (derivado de acetil CoA e acetoacetil CoA).
3-Hidroxi 3-metil glutaril CoA redutase (HMG-CoA-Redutase): enzima que catalisa a reação.
Síntese de mevalonato: É a etapa reguladora da formação de colesterol.
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O mevalonato é transformado em isopentenil pirofosfato (C5).
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Adição de uma segunda molécula de isopentenil pirofosfato produz farnesil pirofosfato (C15). Duas moléculas deste se condensam formando o esqualeno (C30).
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Este intermediário se cicliza a lanesterol.
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Lanosterol é modificado gerando colesterol (C27).
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 Colesterol: Pode ser obtido da dieta ou pode ser totalmente sintetizado no organismo.
Fígado: É o principal local de síntese em mamíferos.
 Complexa regulação da biossíntese do colesterol ocorre em vários níveis:
 - Transcrição do gene;
 - Tradução do mRNA;
 - Degradação da enzima.
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 triacilgliceróides: Exportados do intestino carregados por quilomícrons e então hidrolisados por lipases.
 Colesterol e outros lipídeos em excesso: São exportados do fígado por: - lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL, de very low density lipoproteins);
 lipoproteínas de densidade intermediária (IDL, de intermediate-density lipoproteins);
 lipoproteínas de densidade baixa (LDL, de low-density lipoproteins).
 IDL e LDL: transportam ésteres de colesterila.
Ausência do receptor LDL: 
- Forma homozigota (hipercolesterolemia familiar): Leva a um nível elevado de colesterol ligado a LDL no plasma, à deposição de colesterol nas paredes de vasos sanguíneos e a ataques cardíacos na infância.
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Pregnenolona: Precursora de muitos outros esteróides. É formada a partir do colesterol por clivagem de sua cadeia lateral. 
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 Pregnenolona (C21) é um intermediário essencial na síntese de esteróides.
 A progesterona (C21) sintetizada a partir da pregnenolona, é o precursor do cortisol e da aldosterona.
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 A hidroxilação da progesterona e a clivagem de sua cadeia longa lateral gera androstenodiona (C19).
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Os estrogênios (C18): São sintetizados a partir dos androgênios pela perda de uma metila angular e pela formação do anel A aromático. A vitamina D, importante no controle do metabolismo da cálcio e fósforo, é formada de um derivado do colesterol pela ação da luz.