Resumo imunologia prova 2
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Resumo imunologia prova 2


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Tolerância Imunológica
- A tolerância imunológica é definida como a não-resposta a um determinado antígeno, induzida pela exposição prévia a este antígeno.
- Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que geram imunidade. A tolerância aos antígenos próprios, também chamada autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal.
- Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, normalmente não irão montar uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo reconhecimento dos Ag próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais.
- Discriminação do próprio e do não-próprio: É a habilidade do sistema imune em reconhecer e responder aos antígenos não-próprios, mas não aos antígenos próprios.
- A falha na tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios (autólogos) antígenos. Esse tipo de reação é chamado de autoimunidade, as doenças que ela pode causar são conhecidas como auto-imunes.
- Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância em linfócitos específicos. Métodos efetivos de imunização são utilizados para aumentar a imunogenicidade dos antígenos para que possam ser administrados por determinadas vias, promovendo a ativação linfocitária e prevenindo a indução de tolerância. 
- A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma resposta imunológica indesejável.
 Características Gerais e Mecanismos da Tolerância Imunológica
- A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento do antígeno por linfócitos específicos.
 Experimentos realizados mostram que a exposição de antígenos não-próprios aos linfócitos em desenvolvimento induz tolerância a estes antígenos. A permanência de células linfoides alogênicas no hospedeiro é conhecida como microquimerismo hematopoiético, e possibilitou o início do estudo da prevenção da rejeição a enxertos em humanos. 
- A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de linfócitos imaturos que reconhecem os antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob condições especiais, chamada tolerância periférica.
Tolerância periférica é o principal mecanismo responsável pela eliminação dos linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da discriminação do próprio e do não-próprio, mas não explica por que o sistema imune não responde aos antígenos que estão presentes somente nos tecidos periféricos. A tolerância aos antígenos que são específicos para os tecidos é mantida pelos mecanismos de tolerância periférica.
- A tolerância central ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em vez da ativação. 
Nos órgãos linfoides primários os linfócitos imaturos encontram apenas antígenos próprios em altas concentrações, e os clones de linfócitos cujos receptores que reconhecem estes antígenos com alta afinidade são eliminados (deletados) \u2013 seleção negativa. 
- A telerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de co-estimuladores que são necessários para a ativação ou é o resultado de persistente e repetida estimulação pelos antígenos próprios nos tecidos periféricos. 
A tolerância periférica é muito importante para a manutenção da não-resposta aos antígenos próprios que estão expressos nos tecidos periféricos e não nos órgãos linfoides primários. 
- Os principais mecanismos de linfócitos são: a indução de morte celular por apoptose, chamada de eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte celular, chamada anergia; a supressão da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios. 
A tolerância central é obtida principalmente graças à eliminação (deleção) clonal, enquanto os três mecanismos contribuem para a tolerância periférica.
- Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o antígeno próprio falham em responder, mas continuam viáveis e funcionais. 
- A escolha entre a ativação linfocitária e a tolerância é determinada pela natureza do antígeno e pela regulação da resposta dos linfócitos. Deste modo, a auto-imunidade pode resultar de anormalidades dos antígenos próprios ou na seleção ou na regulação da resposta dos linfócitos.
 Tolerância dos linfócitos T
- A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral.
 Tolerância Central das Células T
- Durante a maturação no timo, células T imaturas que reconhecem antígenos com alta avidez são eliminadas. Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio e particular irá induzir a seleção negativa nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T (TCR) dos timócitos que reconhecem o auto-antígeno.
- Algumas células T auto-reativas reagem com o auto-antígeno no timo, mas não são eliminadas; em vez disso, podem se diferenciar em células T regulatórias, que deixam o timo e inibem a resposta imune contra tecidos próprios na periferia.
- Na possibilidade de a tolerância falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não resposta aos auto-antígenos.
 Tolerância da Célula T Periférica
- A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que especificamente reconhecem os antígenos próprios dos tecidos periféricos se tornam eventualmente incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância periférica são responsáveis pela tolerância aos antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em altas concentrações no timo. A tolerância periférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T, e cada um desses mecanismos foi definido para as células T CD4+ em diferentes modelos experimentais.
Anergia Induzida pelo Reconhecimento do Antígeno sem Co-estimulação Adequada.
- Se as células TCD4+ reconhecerem antígenos peptídicos apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs competentes (anergia clonal).
- A anergia pode ser induzida quando as células T usam receptores inibidores como a CTLA-4 nas ligações com B7, durante o processo de reconhecimento do antígeno; a molécula CTLA-4 ativa sinais inibitórios para a célula T, quando este receptor reconhece os co-estimuladores (B7) nas APCs.
- É possível que os baixos níveis de B7 sobre as APCs levem à ligação preferencialmente com CTLA-4, porque a CTLA-4 liga-se às moléculas com maior afinidade do que as CD28. Também, a CD28 é expressa em células T naive e pode, por essa razão, ser usada para iniciar uma resposta imune, enquanto a CTLA-4 apenas está expressa em células já ativas, podendo terminar a resposta. Não se sabe se células auto-reativas começam respondendo aos antígenos próprios e aí passam a expressar CTLA-4, ficando incapazes de responder posteriormente.
- A natureza das APCs nos tecidos é importante na determinação de autotolerância ou imunidade. APCs que são resistentes nos tecidos linfoides periféricos e nos não-linfoides estão normalmente em estado de repouso e expressam pouca ou nenhuma co-estimulação. Essas células