Psiquiatria Geral ............

Prévia do material em texto

���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
Neurotransmissores
�
Neurociência para o clínico de saúde mental / Steven R. Pliszka; 
trad. Carlos Alberto Silveira ­ Porto alegre : Artmed, 2004
           Examinei, anteriormente, a neuroanatomia do cérebro e os mecanismos pelos quais
os neurotransmissores químicos transmitem as suas mensagens para o interior do neurônio. O
próximo passo é examinar alguns dos principais sistemas neurotransmissores que se acredita
estarem envolvidos na gênese dos transtornos mentais. Para casa um destes sistemas, devem
ser respondidas diversas questões:
1 – Onde sta localizado o sistema neurotransmissor no cérebro? Qual é a sua origem (onde os
corpos celulares do neurônios encontram­se) e para onde se projetam esses axônios? O lugar
no cérebro onde o neurotransmissor é liberado é o campo terminal?
2 – A quantos tipos diferentes de receptores o neurotransmissor liga­se? Esses receptores são
ionotrópicos  (influenciando  diretamente  o  fluxo  de  íons  e  afetando  a  probabilidade  de  um
potencial  de  ação)  ou  metabotrópicos  (utilizando  segundos  mensageiros  para  influenciar  a
função de longo prazo do neurônio) ?
3  –  Quais  são  os  efeitos  comportamentais  da  atividade  do  sistema  neurotransmissor  no
cérebro? Essa última questão é a mais complexa para ser respondida e por meio dela, neste
capítulo, assento  as  bases  para  entender  como  a  disfunção  nos  sitemas  neurotransmissores
pode acarretar transtornos mentais.
Glutamato
                      O  glutamato  é  um  aminoácido  que  não  chega  ap  cérebro  a  partir  da  corrente
sanguínea.  O  cérebro  sintetiza­o  a  partir  da  glicose  e  de  outros  nutriente.  O  glutamato  é  o
principal  neurotransmissor  excitatório  no  cérebro; mesmo  quantidades mínimas  dele  podem
desencadear potenciais de ação. A figura 4.1 mostra as suas rotas no cérebro.
                        A  rota  apresentada  (1)  na  figura  é  uma  das mais  longas  do  cérebro.  Os  corpos
celulares originam­se no  córtex e os axônios descem pela  cápsula  interna  (  a  fenda entre o
putame  e  o  caudado).  Os  axônios  continuam  a  sua  descida  e,  então,  ramificam­se  para  a
ponte e para o núcleo  rubro no  tronco  cerebral.  Ali,  eles  excitam os  neurônios motores  que
governam uma ampla variedade de músculos. No tronco cerebral, esses axônios cruzam para
o outro lado do corpo (decussação), depois prosseguem para a espinha dorsal. Em casa nível
da  espinha  dorsal,  eles  excitam  neurônios  motores  que  fazem  com  que  os  músculos
contraiam­se.  Devido  à  decussação,  um  AVC  em  um  lado  do  cérebro  causará  debilidade  no
lado oposto  do  corpo.  Essa  rota  (2)  é  igualmente  importante no  controle  do  comportamento
motor.  Esses  corpos  celulares  também  se  originam  no  córtex  e  projetam­se  para  o
neoestriado (caudado e putame). A rota apresentada (3) projeta­se do córtex pré­frontal para
o  estriado  ventral;  sendo  fundamental  em  nosso  estudo  posterior  do  sistema  límbico  e  dos
comportamentos  relacionados  aos  estímulos  recompensatórios.  Essa  rota  (4)  mostra  uma
“alça motora” excitatória entre o córtex e o tálamo.
Figura 4.1 As rotas do glutamato
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
                      Esses  neurônios  excitam­se  uns  aos  outros,  sendo  que  esse  circuito  fica  ativo
enquanto  uma  atividade  motora  contínua  está  sendo  executada.  Essa  “alça”  deve  ser
interrompida  para  que  a  atividade  pare  e  seja  iniciada  uma  nova  ação.  A  informação  do
hipocampo utiliza uma  rota do glutamato; esses axônios projetam­se  através  do  fórnix  para
chegar ao corpo mamilar (5). Essa rota é parte do circuito Papez examinado no Capítulo 2. 
            Um grande número de neurônios de glutamato têm corpos celulares na oliva inferior
do  tronco  cerebral  (6),  os  quais  projetam­se  para  o  cerebelo.  Esses  neurônios  estão
envolvidos na coordenação motora. Finalmente, embora eles não sejam mostrados na figura,
os  neurônios  com  axônios  longos  trocam  informações  entre  os  hemisférios  (atravessando  o
corpo caloso) e entre os vários lobos de casa hemisfério.
            A figura 4.2 mostra um ampla variedade de receptores aos quais o glutamato pode
ligar­se. Com freqüência os receptores são nomeados em função dos elementos químicos qye
se  ligam  a  eles  no  laboratório,  mesmo  quando  essas  substâncias  não  são  encontradas  no
cérebro.  Há  três  tipos  de  receptores  de  glutamato  ionatrópico:  ácido  a­amino­3hidróxi­5­
metilisoxazole­4­propriônico  (AMPA),  Cainato  e  N­metil­D­aspartato  (NMDA).  Os  dois
primeiros são muito semelhantes e serão discutidos como um só. Como mostrado na  figura,
quando o glutamato liga­se ao receptor AMPA/Cainato, ele abre um canal de  íons ativado por
ligante, ocorrendo a troca de Na+ e K+ ; isso leva à abertura de canais de Na+ ativados por
voltagem  e  desencadeia  o  potencial  de  ação.  O  receptor  NMDA  é  o  mais  interessante
receptorionotrópico.  O  cálcio  flui  através  do  canal,  onde  ativera  uma  série  de  enzimas
neuronais.  Entretanto,  diversas  ações  devem  acontecer  antes  que  o  canal  abra  e  admita  o
cálcio.  Primeiro,  o  glutamato  e  o  aminoácido  glicina  devem  ambos  ligar­seaos  sítios
receptores, como mostrado na figura. O mental zinco (Zn) pode reforçar a abertura do canal,
mas não é requerido. Uma vez que o glutamato e a glicina abram o canal, o cálcio ainda não
pode entrar, pois quando o neurônio está em repouso, um  íon de magnésio  (Mg)  bloqueia  o
mesmo.  Só  quando  o  neurônio  for  despolarizado  pela  ação  de  suficientes  receptores
AMPA/Cainato é que o íon Mg “sai da rota” e ao cálcio entra. Esse processo torna­se crítico na
aprendizagem  e  na  memória,  como  veremos  no  Capítulo  6.  Também  de  interesse  para  o
estudo da esquizofrenia e do abuso de drogas, a droga  fenciclidina (PCP) bloqueia a  entrada
do cálcio no neurônio. A PCP é um alucinógeno poderoso; assim, o  receptor NMDA  pode  ter
influência na patofisiologia da psicose.
�
Figura 4.2 Os receptores de glutamato
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
�
            O glutamato também liga­se aos receptores que são de natureza metabotrópica. Os
receptores metabotrópicos  de  glutamato  classe  I  utilizam  uma  priteína  G  que  ativa  a  PLC,
separando o PIP2 em DAG e IP3 . Finalmente, os receptores metabotrópicos inibem a adenilil
ciclase (AC), a qual  leva à diminuição na quantidade de AMPc. Os receptores metabotrópicos
ativam  enzimas  que  fosforilam  os  canais  de  cálcio  ativados  por  voltagem  no  neurônio,
desativando­os. Lembre­se de que esses canais causam a liberação de neurotransmissores e,
assim, os receptores matabotrópicos realizam o oposto dos AMPA/Cainato, ou seja, diminuem
a excitabilidade. Por  que  isso  ocorre?  Talvez  esse  seja  um mecanismo pelo  qual  o  neurônio
evite  ser  superestimulado.  Os  receptores  metabotrópicos  também  são  encontrados  pré­
sinapticamente, onde também diminuem a liberação de glutamato e, desse modo,  regulam a
excitabilidade.
Ácido Gama (g) – Aminobutírico
           O ácido gama (g) – aminobutírico (GABA) é sintetizado do glutamato no cérebro. É o
principal neurotransmissor  inibidor no sistema nervoso  central. As  suas  rotas  são mostradas
na Figura 4.3. Observe o grande número de pequenos neurônios espalhados no córtex (1). 
                       Esse pequenos interneurônios  inibem o disparo dos seus neurônios­alvo, mantendo
manejável o nível geral de excitabilidade neuronal.As rotas  longas do GABA são complexas.
Uma rota (2) origina­se no neoestriado e termina no globo pálido interno (Gpi). Esse axônios
fazem sinapses em outros corpos celulares GABA no Gpi, os quais, por sua vez,  projetam­se
para o tálamo (3).
Figura 4.3 As rotas do GABA
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
           Outro conjunto de neurônios GABA deixa o neoestriado (4) e projeta­se para o globo
pálido  externo  (Gpe).  Novamente  eles  fazem  sinapses  em  neurônios  GABA  no  Gpe;  esses
neurônios  (5) projetam­se para o  núcleo  subtalâmico  (STN). Uma  rota GABA  (6)  começa  no
neoestriado  e  termina  na  substância  negra  reticulada  (SNr).  Da  SNr,  as  rotas  do  GABA  (7)
distribuem­se  para  três  localizações:  o  tálamo,  o  colículo  superior  e  o  núcleo
pedunculopontino (NPP). Partes do tálamo, com vimos com as rotas do glutamato, compõem o
circuito motor. Os colículos superiores são  importantes para os movimentos oculares. O PPN
ajuda a controlar os músculos do  tronco. A SNr  é  “tonicamente ativa”,  liberando GABA  para
essas estruturas, inibindo as seus neurônios. Se os circuitos motores do tálamo, os colículos e
o NPP são desligados, não há movimento. Quando é desejado um novo movimento ,o córtex e
o neoestriado trabalham juntos para bloquear a SNr, assim possibilitando o movimento. 
            O GABA tem dois receptores, o GABAA liga­se encontra­se entre as subunidades a e
b. Também é parte da subunidade a o sítio benzodiazepina, ao qual se ligam as drogas como
o diazepam (Valium). Quando uma droga  antiansiedade  como um benzodiazepínico  liga­se  a
esse  sítio,  o  GABA  é  mais  potente  para  abrir  o  canal.  Os  benzodiazepínicos  também  são
anticonvulsivos  potentes.  Se  os  neurônios  estão  fazendo  disparos  inadequadamente  durante
um ataque, eles reforçarão o efeito inibidor do GABAm encerrando o ataque. Dentro do canal
há um sítio ao qual se ligam as drogas barbitúricas como o fenobarbital, também aumentando
os  efeitos  anticonvulsivos.  Há  múltiplos  subtipos  dessas  unidades.  A  unidade  a  tem  seis
subtipos; a b , quatro; e a g, três. Os receptores GABA em diferentes partes do cérebro tem
subunidades  a,  b  e  g  que  variam,  essas  transmitem  diferentes  sensibilidades  aos
benzodiazepínicos.
            Os receptores GABAB são metabotrópicos e inibem a ademilil ciclase. Como mostrado
na Figura 3.9, no capítulo 3,  isso  levaria a reduções no AMPc e, com menos  fosforilação dos
canais de potássio (causada pelo menor atividade do PKA), haveria um fluxo vazante maior de
k+.  Isso  também  iria  hiperpolarizar  o  neurônio  e  diminuir  o  ritmo  de  disparos,  embora  em
uma escola de tempo mais longa. Os receptores GABAB encontra­se tanto pré­sinaptica como
pós­sinapticamente.
�
Figura 4.4 O receptor GABAa
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
Acetilcolina
                     A acetilcolina (Ach) é o neurotransmissor utilizado pelos neurônios que  inervam os
músculos. A estimulação dos receptores Ach nos músculos resulta na sua contração. A Ach e a
norepinefrina  São  os  principais  neurotransmissores  do  sistema  nervoso  simpático,  o  qual  é
examinado na final deste capítulo. 
  No  interior  do  cérebro,  o  papel  da  Ach  é  menos  claro,  embora  ela  provavelmente
desempenhe funções essenciais na aprendizagem e na vigília. As drogas que bloqueiam a Ach
podem produzir déficits de cognição, em doses  tóxicas, produzem sintomas psicóticos. Esses
efeitos  podem  ser  encontrados  em  alguns  psicotrópicos,  como  os  antidepressivos  tricíclicos,
bem  como  em  uma  série  de  drogas  não­psiquiátricas.  Os  neurônios  centrais  da  acetilcolina
deterioram­se na  doença  de Alzheimer,  embora  tratar  a  demência  com  agonistas  Ach  tenha
apresentado resultados variados. As diversas rotas da acetilcolina são mostradas na Figura na
figura 4.5. A primeira rota principal (1) origina­se na área tegmentar dorsal e projeta­se para
o tálamo. Essa rota é parte do “sistema de ativação reticular”, a gama de estímulos do tronco
cerebral  para  o  tálamo  e  o  córtex  que  comandam  o  nível  de  excitação  e  vigília.  A  segunda
rota  da  acetilcolina  começa  no  núcleo  septal  (2)  e  envia  as  seus  axônios  através  do  fórnix
para chegar aohipocampo (a). No capítulo 2, foi discutido o papel do hipocampo na memória e
retorno  a  esse  questão  com  profundidade  no  Capítulo  6.  Esses  estímulos  de  acetilcolina  do
núcleo spetal são críticos na regulação do ritmo dos disparos do hipocampo. 
                        Isso  pode  se  parte  da  razão  porque  a  deterioração  dos  corpos  celulares  da  Ach
prejudica a memória em pacientes com Alzheimer. Ventral ao núcleo septal, há um grupo de
neurônios  Ach  que  juntos,  são  chamados  complexo  frontocerebral  Ach  (3).  Esses  são  o
membro vertical da banda diagonal de Broca (b), o membro horizontal da banda diagonal  de
Broca  (c)  e  o  núcleon  basal  de Meynert  (d).  Esses  neurônios  enviam  os  seus  pelo  córtex  e
também  para  o  corpo  amigdalóide.  Os  neurônios  Ach  projetam­se  para  o  nervo
vestibulococlear,  importante  no  equilíbrio  (5).  Essa  é  a  razão  pela  qual  as  drogas
anticolinérgicas  como  a  dramamine  *  são  úteis  em  doenças  motoras.  Finalmente,  há  uma
pequena quantidade de interneurônios Ach em todo o neoestriado; eles são  importantes para
atenuar os efeitos parkinsonianos dos medicamentos antipsicóticos mais antigos.
Figura 4.5 As rotas da acetilcolina
           Quando a acetilcolina é liberada dos seus neurônios, ela pode ligar­se a um de dois
tipos  principais  de  receptores  –  o  nicotínico  e  o  muscarínico.  Os  receptores  nicotínico  são
ionotrópicos. Como com os receptores de glutamato AMPA/Cainato, quando a acetilcolina liga­
se  a  eles,  é  aberto  um  canal  de  íons  que,  finalmente,  leva  a  um  potencial  de  ação.  Os
receptores  nicotínicos  são  encontrados  nos músculos  e  podem  também  ativar  potenciais  de
ação  no  cérebro.  No  cérebro  e  no  sistema  nervoso  autônomo,  ela  também  liga­se  aos
receptores muscarínicos que são metabotrópicos. Proteínas G que levam a uma diversidade de
ações são ativadas. No cérebro, a Ach pode regular o período refratário do neurônio por meio
da ativação de adenilil ciclase e a da  fosforilação de canais K. Os neurônios  tornam­se mais
responsivos aos estímulos; talvez isso responda pelo aumento do estado de alerta observado
em um animal quando o sistema Ach está ativo. Para entender a ação desse neurotransmissor
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
no  corpo,  é  necessário  rever  as  funções  do  sistema  nervoso  autônomo,  como mostrado  na
Figura 4.6.
                       O sistema nervoso autônomo governa grande parte das  funções básicas do corpo:
batimentos cardíacos,  ritmo  e  volume  da  respiração,  digestão  e  funçãosexual,  entre  outras.
Ele  é  subdividido  nos  sistemas  parassimpático  e  simpático.  O  primeiro  diminui  o  ritmo
cardíaco,  fortalece  a  digestão  e  a  defecação  e,  com  a  excitação  sexual,  causa  ereção  do
pênis.  Ele  ajuda  a  satisfazer  as  necessidades  físicas  do  corpo.  Em  contraste,  o  sistema
nervoso simpático aumenta o ritmo cardíaco, retira o sangue da periferia do corpo, levando­o
para  os  músculos,  e  inibe  a  digestão.  Parte  da  resposta  simpática  envolve  a  liberação  de
epinefreina (adrenalina) na corrente sangüínea, proporcionando a reação de “luta ou fuga”. A
ativação simpática leva a uma alta excitação e à vivência de agitação, fúria e/ou ansiedade. A
parte  superiorda  figura 4.6 mostra o  sistema nervoso parassimpático.  Ele  é uma  cadeia de
dois neurônios. Os neurônios no núcleo motor dorsal do tronco cerebral enviam axônios para o
nervo  vago,  o  qual  viaja,  em  diferentes  ramificações,  para  o  coração,  os  pulmões  e  as
vísceras.  Esses  são  denominados  neurônios  “pré­ganclionares”,  os  quais  liberam  acetilcolina
nos  neurônios  parassimpáticos  “pós­ganglionares”  menores.  A  Ach  liga­se  aos  receptores
muscarínicos  nesses  neurônios,  fazendo  com  que  voltem  a  liberar  Ach  nos  receptores
muscarínicos no  coração, nos pulmões e  nas  vísceras  e  contraem­se  os  brônquios.  Também
há neurônios parassimpáticos pré­ganglionares na área sacral (mais baixa) da espinha dorsal
que  projetam­se  para  a  bexiga,  o  reto  e  os  órgãos  sexuais.  Essas  conexões  não  são
mostradas no diagrama.
Figura 4.6 Visão geral dos sistemas nervosos simpático e parassimpático
                      A  base  da  Figura  4.6 mostra  o  sistema nervoso  simpático  (SNS).  Os  nervos  pré­
ganglionares têm sua origem na parte média da espinha dorsal, em uma coluna de células que
vai  de  pouco  abaixo  do  pescoço  até  acima  do  sacro.  Essa  é  a  coluna  de  células  intermédio
lateral (IML); daí os axônios projetam uma linha de gânglios ao  longo do exterior da espinha
dorsal,  onde  liberam  Ach  no  segundo  neurônio  na  conexão  simpática.  Os  neurônios  pós­
ganglionares liberam o neurotransmissor norepinefrina (NE) nos músculos do coração e vasos
sangüíneos.
Norepinefrina
                      A  primeira  coisa  a  ter  em mente  a  respeito  da  norepinefrina  (NE)  é  que  ela  é
encontrada  perifericamente  tanto  no  SNS  como  no  cérebro.  A  figura  4.7  (topo)  mostra  as
projeções complexas do sistema NE central.
Figura 4.7 As rotas da norepinefrina
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
           Os corpos celulares da maioria dos neurônios NE no cérebro são encontrados no locus
ceruleus (LC) do  tronco cerebral. Daí, os axônios dos neurônios NE projetam­se para muitas
áreas  diferentes  cérebro.  Alguns  viajam  pela  medula  espinhal,  onde  fazem  sinapses  nos
neurônios que recebem informação sensorial da pele e dos órgãos  internos. Os neurônios LC
não  se  comunicam  diretamente  com  a  IML.  Os  neurônios  NE  projetam­se  para  a  ponte  e  o
cerebelo,  mas  as  suas  projeções  mais  importantes  são  para  o  córtex,  e  essas  são  muito
disseminadas. Na Fi4.7, o tamanho e o escurecimento dos círculos representam as densidades
das  projeções  corticais  NE.  Os  neurônios  NE  são  mais  densos  no  córtex  somatossensorial
primário,  mas  os  neurônios  LC  inervam  intensamente  os  lobos  frontais.  Os  neurônios  LC
também  projetam­se  para  o  córtex  temporal,  embora  isso  não  seja mostrado  na  figura.  Os
neurônios LC rami­se para entrar no  fórnix e na estria  terminal que  leva ao hipocampo e ao
corpo amigdalóide, respectivamente. Essas estruturas também recebem input de NE por meio
de ramificações menores e diretas como mostrado na ilustração. Finalmente, os neurônios NE
do LC projetam­se para a rafe dorsal, onde se encontram os corpos celulares da serotonina. 
Assim, a NE influencia no output do sistema da serotonina.
                       O  LC  não  é  a  única  fonte  de NE  no  cérebro.  Um  segundo  conjunto  de  neurônios
contendo NE encontra­se pouco abaixo (caudalmente) do LC. Esses projetam­se para a medula
espinal,  onde  fazem  sinapse  na  IML,  influenciando  o  SNS  diretamente.  Eles  também  são
projetados para o hipotálamo, onde ajudam a regular uma ampla variedade de hormônios. 
Essa estrutura é mostrada na parte inferior da Figura 4.7.
           
�
Tabela 4.1 Receptores de norepinefria e as suas ações
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
�
A  norepinefrina  tem  uma  diversidade  de  receptores  aos  quais  pode  ligar­se;  amplamente
divididos  entre  as  categorias  a  e  b,  podem  ser  analisados  ulteriormente  em  subtipos,  como
exemplificado  na  Tabela  4.1,  que  mostra  os  seus  diferentes  sistemas  de  segundos
mensageiros.  Nenhum  dos  reczeptores  NE  é  ionotrópico;  todos  são  metabotrópicos.  Os
receptores a1 e b só são encontrados no neurônio póssináptico, enquanto os receptores a2 são
encontrados tanto pré como pós­sinapticamente. Pré­sinapticamente, quando estimulados pela
NE,  os  receptores  a2  reduzem  as  liberações  de  NE  e  o  disparo  do  LC.  A  Figura  4.8 mostra
receptores NE tanto no cérebro como na periferia.
                       Qual é o papel dessa distribuição ampla dos neurônios NE? Barry  Jacobs  resumiu
estudos  sobre  o  funcionamento  do  LC  em  gatos.  Nestes  experimentos,  foi  inserido  (com
anestesia) um eletrodo no tronco cerebral para registrar o disparo dos neurônios LC. O animal
acorda e comportase normalmente (como o tecido do cérebro não sente dor, o procedimento
pouco incomoda o gato). Durante o sono, o LC fica, em geral, desligado. Quando o animal está
acordado,  o  LC  dispara  em  um  ritmo  muito  lento;  mas,  se  um  estímulo  novo  aparece  no
ambiente,  ele  dispara  uma  torrente  de  potenciais  de  ação.  Se  os  estímulos  são  repetidos  e
não  têm significado para o  sujeito,  o  LC pára  de disparar  depois  de diversas  repetições  dos
mesmos. Quando ele está  fazendo a higiene ou comendo, o LC  também diminui o  ritmo  dos
seus disparos. Se aparece um predador o LC faz disparos vigorosos e aumenta a norepinefrina
no plasma. Não é necessário que seja uma ameaça real, mas qualquer sinal que faça parte de
uma  situação  conhecida  que  desencadeie  o  LC  ­  o  estímulo  sinaliza  que  alguma  coisa  está
prestes a acontecer com base na experiência passada.
                        Marius  Usher,  Gary  Aston­Jones  e  colaboradores  apresentaram  um  modelo  do
funcionamento  do  LC  com  base  na  atividade  desses  neurônios  LC  nos  primatas  em  vigília,
aplicando uma tecnologia semelhante à utilizada nos estudos com os gatos descritos há pouco.
Figura 4.8 Comparando os receptores de norepinefrina e periféricos
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP ����
 
                      Os macacos  aprenderam  a  apertar  uma  tecla  quando  aparecia  um  alvo  e  eram
recompensados com um gole de suco. Na tela, também apareciam não­alvos e o macaco tinha
que  aprender  a  não  apertar  a  tecla.  (Essa  tarefa  é  semelhante  ao  teste  de  desempenho
contínuo,  uma medida  na  qual  os  indivíduos  com  TDAH  saem­se mal  com  freqüência.)  Eles
pensam que, conforme os macacos  aprendiam a  tarefa,  o  LC  fazia  disparos  em  resposta  ao
alvo,  mas  parava  de  disparar  quando  os  elementos  de  distração  apareciam,  também
respondia quando a recompensa aparecia. Essa rápida rajada do LC em responder ao estímulo
é referida como "atividade fásica". Usher e colaboradores também mediram a atividade do LC
entre as aparições dos estímulos. Eles descobriram que a sua atividade básica é variável.  O
melhor  desempenho  dos macacos  era  obtido  quando  a  atividade  de  base  do  LC  era  baixa  e
rajadas  fásicas  eram  associadas  com  os  alvos.  Em  contraste,  se  ela  era  alta,  os  macacos
faziam  muito  mais  alarmes  falsos.  Usher  e  Aston­Jones  sugeriram  que  a  atividade  do  LC
mostrava  uma  relação  em  forma  de  U  com  a  atenção.  Em  níveis  muito  mais  baixos  de
atividade  tônica  do  LC,  o  animal  está  sedado,  desatento  e  não  responde  ao  ambiente.  Em
níveis  moderados  de  atividade  NE,  o  animal  está  alerta  e  o  LC  responde  vividamentea
estímulos  ambientais  novos  ou  significativos.  Em  níveis  altos  de  atividade  do  LC,  o  animal
torna­se muito excitado e responde a eventos múltiplos (e talvez irrelevantes) no ambiente.
            O que a norepinefrina faz para os seus neurônios­alvo? Mostrei no Capítulo 3 que ela
pode melhorar a  razão entre sinal e  ruído para os neurônios. Ou seja, a atividade básica do
neurônio alvejado declina e ele torna­se mais responsivo ao estímulo. Logo, parte da atividade
NE pode ajudar a "sintonizar" os neurônios para auxiliá­los a processar e priorizar a entrada
de  informação sobre o estado atual do mundo. Entretanto, a história não  termina  por  aí.  As
projeções  do  LC  para  corpo  amigdalóide  e  o  hipocampo  desempenham  provavelmente  um
papel principal na modulação do medo e da ansiedade e na memória (Capítulos 5 e 6). O input
NE para o córtex influencia na memória de trabalho e na função executiva (Capítulo 7).
                        Para  compreender  plenamente  como  o  sistema NE  está  envolvido  na  reação  do
cérebro aos  estímulos  no  ambiente,  devemos  entender  como  o  sistema  central  NE  e  o  SNS
trabalham juntos, muito embora não existam ligações anatômicas diretas entre eles. A Figura
4.9 mostra esse relacionamento.
            A informação sobre estímulos externos no ambiente chega ao cérebro por meio da
visão, da audição e do tato (função somatossensorial). Essa informação é integrada no córtex
para formar a nossa percepção do mundo. Quando os estímulos são enviados para o córtex, o
tronco cerebral também é alertado; os neurônios no paragigantocelular (PGi) são ativados (1).
O PGi tem projeções tanto para o LC (2) como para a medula espinal, onde ativa o IML (3) e o
SNS. O LC projeta­se pelo córtex, como vimos na Figura 4.7. Como descrito anteriormente, os
estímulos poderiam ser associados com alguma experiência. Por exemplo, um animal poderia
reconhecer um predador e ele estaria pronto, porque o SNS já foi ativado pelo PGi. Por outro
lado,  o  estímulo  poderia  não  ter  significado,  assim  o  IML  deveria  ser  desligado.  Como  isso
aconteceria?
                     Observe a posição do hipotálamo neste circuito. Ele está recebendo  informação do
córtex pré­frontal e do giro cingulado (4). O primeiro pode estar  respondendo ao estímulo à
luz  de  planos  de  longo  prazo,  em  oposição  às  necessidades  imediatas.  Junto  com  o  corpo
amigdalóide  e  o  hipocampo,  o  segundo  acessa  memórias  antigas  sobre  o  estímulo,  assim
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
como  a  relevância  desse  para  as  necessidades  biológicas  correntes.  O  hipotálamo  também
está recebendo informação do núcleo do trato solitário (NTS). O NTS está em contato com o
estado biológico do corpo (equilíbrio dos fluidos, nível de glicose, etc.). Toda essa informação
é processada no hipotálamo  (5),  o qual  pode  enviar  dois  outputs  principais  que  governam a
resposta  de  estresse.  Primeiro,  ele  libera  o  fator  liberador  de  corticotropina  (CRF)  para  a
hipófise  e  essa  responde  com  a  liberação  do  hormônio  adrenocorticotrópico  (ACTH)  (6).  O
ACTH  viaja  pela  corrente  sangüínea  para  a  medula  adrenal,  onde  faz  com  que  ela  secrete
cortisol. O hipotálamo também é projetado para o  IML  (7), onde o SNS pode  ser  ativado de
forma direta. A EPI (adrenalina) é liberada na corrente sangüínea, podendo dar início à reação
de luta ou fuga.
Figura 4.9 O sistema da norepinefrina e a resposta ao estresse 
 
           Nos transtornos de ansiedade, esse circuito pode ser disparado com muita facilidade.
Injetado artificialmente, o CRF é um poderoso agente ansiogênico e as drogas que bloqueiam
os  seus  efeitos  podem  ser  bons  agentes  ansiolíticos.  Darlene  Francis,  Michael  Meany  e  um
grupo  de  pesquisadores  na  McGill  University  estudaram  o  sistema  NE  em  fêmeas  de
camundongos  no  período  pós­parto.  Durante  as  primeiras  semanas  de  vida,  elas  cuidam  e
lambem  os  filhotes;  se  isso  não  acontece  (isto  é,  há  negligência  maternal),  as  crias
desenvolvem  um  sistema  CRF  ­  ACTH  hiper­responsivo.  Os  filhotes  "abandonados"  também
produzem uma ativação maior do SNS em resposta ao estresse. Esse tema será retomado no
Capítulo 11.
Sistema Dopamina
                      Os  corpos  celulares  da  dopamina  estão  localizados  principalmente  em  dois
agrupamentos mostrados na Figura 4.10. O primeiro é a substância negra compacta (SNc). Os
axônios desses neurônios são direcionados para o estriado (1); essa rota é denominada "rota
nigroestriatal". A doença de Parkinson está relacionada a uma deterioração dos neurônios da
SNc. No Capítulo 5, veremos como a perda do estímulo de dopamina para o neoestriado pode
levar aos sintomas de Parkinson: rigidez muscular e lentidão de movimentos (bradicinesia). O
segundo maior agrupamento é a área tegmentar ventral (ATV). Os axônios desses neurônios
viajam  para  a  frente  através  do  feixe  frontocerebral  mediano  e  depois  se  espalham  para
inervar  duas  regiões:  o  córtex  pré­frontal  e  o  estriado  ventral  (2).  Essas  duas  são  as  rotas
mesolímbica  e  mesocortical  dopaminérgicas,  respectivamente.  Muitos  manuais  de
farmacologia  apresentam  cérebros  de  camudongos  nos  quais  a  dopamina  é  direcionada
apenas  para  o  córtex  pré­frontal.  Nos  primatas  (incluindo  os  humanos),  as  projeções  de
dopamina  são  muito  mais  distribuídas.  Como  mostrado  na  Figura  4.10,  as  projeções  mais
densas  de  dopamina  são  para  o  córtex  motor  primário,  embora  as  outras  áreas  frontais
também  sejam  fortemente  inervadas.  Praticamente  nenhuma  dopamina  é  encontrada  no
córtex  somatossensorial  primário  (onde  a  NE  tinha  densidade  máxima)  e  muito  pouca  é
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
encontrada no córtex occipital. 
            Encontramos projeções substanciais de dopamina para os lobos parietal e temporal. A
DA e  a NE  também  inervam  níveis  diferentes  do  córtex.  Os  neurônios  NE  projetam­se  para
camadas mais profundas do córtex, os DA, para áreas mais superficiais do cérebro.
            As projeções da ATV para o estriado central são de particular interesse para o estudo
do abuso e da dependência de drogas. Essa rota tem algumas propriedades  interessantes nos
animais. Como vimos nos estudos do LC, um eletrodo muito fino pode ser inserido no cérebro
de um camundongo de modo que a sua extremidade seja colocada na ATV 
                        Quando  o  animal  recupera­se  da  cirurgia,  circula  pela  gaiola.  O  eletrodo  está
conectado a uma alavanca; quando  ele  a  pressiona,  o  eletrodo  estimula  o  caminho  da  ATV­
estriado  ventral.  Isso  faz  com  que  sejam  disparados  potenciais  de  ação  nos  axônios  e  seja
liberada dopamina no nucleus acumbens  (um subconjunto de  neurônios  no  estriado  ventral).
Os  ratos  acham  isso  recompensador  e  continuarão  a  pressionar  a  barra  para  receber
estimulação.
            Outro tipo de experimento pode ser feito com ratos. Um tubo muito fino de vidro é
inserido  diretamente  no  nucleus  acumbens.  Então,  esses  animais  pressionam  alavancas  que
liberam  cocaína  diretamente  no  acumbens,  a  qual  bloqueia  a  recaptação  de  dopamina,
aumentando  a  quantidade  da  mesma  nessa  estrutura.  Assim,  a  rota  ATV­acumbens  é  um
aspecto importante do circuito de recompensas do cérebro.
Figura 4.10 As rotas da dopamina
 
           Entender essa função pode levar a pistas sobre por que alguns  indivíduos têm mais
tendência ao abuso e à adição de drogas. A menor rota de dopamina é a túbero­infundibular
(3). Os axôniosdestes neurônios liberam dopamina na hipófise, onde ela inibe a liberação do
hormônio  prolactina.  Nas  fêmeas,  a  prolactina  promove  o  desenvolvimento  dos  seios;  nos
machos,  o  seu  papel  não  é  claro.  As  drogas  antipsicóticas  mais  antigas  bloqueiam  os
receptores  de  dopamina  na  hipófise,  levando  a  um  aumento  da  prolactina.  As  vezes,  nas
mulheres  tratadas  com  essa  droga,  isso  pode  levar  à  produção  indesejada  de  leite
(galactorréia)  em  um  pequeno  número  de  pacientes.  Finalmente,  há  uma  pequena  rota  de
dopamina da ATV para o vermis cerebelar O vermis é uma estrutura mediolinear  importante
no  cerebelo  na  coordenação  entre  os movimentos  e  as  emoções. Mais  tarde  examinaremos
essa estrutura, pois é uma das muitas cujo envolvimento no TDAH é sugerido.
                        Há  cinco  subtipos  de  receptores  de  dopamina,  como  mostrado  na  Tabela  4.2,
divididos  em  duas  famílias.  A  "família  D1"  consiste  dos  receptores  D1  e  D5.  Ambos  estão
ligados a proteínas G que estimulam a adenilil ciclase. Em contraste, os receptores D2, D3 e
D4 estão ligados a proteínas que inibem a adenilil ciclase e que são referidas como a "família
D2". Os  receptores  de  dopamina  têm distribuições muito  variadas  no  cérebro.  O  D1  e  a  D2
acham­se no neoestriado predominantemente, enquanto os receptores D3 são encontrados no
nucleus  acumbens,  onde  influem  de  modo  significativo  no  circuito  do  prazer  descrito
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
anteriormente.  Os  receptores  D3  são  os  mais  sensíveis,  requerendo  menos  dopamina  para
serem  disparados  do  que  os  outros.  Os  receptores  D1  e  D4  acham­se  no  córtex  e  o  D5  no
hipotálamo e no hipocampo.
           
�
Tabela 4.2 Receptores de dopamina
�
            O papel da dopamina no cérebro parece estar relacionado ao comportamento motor e
à  ação.  Se  a  dopamina  é  esgotada  da  SNc,  perdemos  a  capacidade  de  iniciar  movimentos.
Nos  macacos,  os  neurônios  de  dopamina  na  SNc  disparam  pouco  antes  daqueles  no  lobo
frontal,  quando  quer  que  esteja  para  ser  executado  um movimento motor  conhecido.  Se  os
receptores  dopamina  no  córtex  central  dos  macacos  estão  bloqueados,  a  capacidade  deles
para  planejar  movimentos  motores  e  manter  em  mente  a  localização  de  um  objeto  é
perturbada.
Serotonina
            A Figura 4.11 mostra as diversas rotas da serotonina (5­hidroxi­triptamina ou 5­HT).
A serotonina como um neurotransmissor apareceu muito cedo na evolução. Ela é encontrada
no  sistema  nervoso  da  lesma marinha  (Aplysia),  desempenhando  um  papel  na memória  do
animal: ela facilita a retração das guelras da criatura em resposta a um evento que tenha sido
associado  anteriormente  a  um  estímulo  nocivo.  Os  neurônios  de  serotonina  influenciam  a
capacidade da  sanguessuga  de  nadar  e  colarse  a  um  corpo morno.  Forneço  esses  exemplos
para  ilustrar  o  fato  de  que  a  serotonina  deve  desempenhar  algum  papel  crucial  no  sistema
nervoso, pois apareceu cedo na evolução e  foi  conservada nos animais  superiores,  incluindo
os  humanos.  A  serotonina  está  distribuída  amplamente  no  tronco  cerebral.  Aqui,  estou
preocupado com os três maiores núcleos denominados "rafe". As rafe dorsal (a) e medial (b)
projetam­se  para  uma  ampla  variedade  de  áreas  do  cérebro.  A  dorsal  (linha  pontilhada)
procede  pelo  feixe  frontocerebral  mediano,  mas  antes  de  fazê­lo  inerva  os  neurônios  que
contêm dopamina do SNc e a ATV influenciando, assim, a descarga do sistema dopamina. Ela
se dirige para o estriado (tanto o caudado­putame como o estriado ventral) e  todo o córtex.
Então, projeções separadas procedem pela estria terminal e pelo fórnix para chegar ao corpo
amigdalóide  e  ao  hipocampo,  respectivamente.  A  rafe  mediana  também  projeta­se  para  o
córtex, assim como para o colículo superior e para o cerebelo. Há entradas de serotonina no
hipotálamo,  em  especial  para  um  subconjunto  dessa  área,  o  núcleo  supraquiasmático.  Esse
núcleo é fundamental na regulação do ritmo circadiano, como o ciclo de sono­vigília.
           A rafe magnus/pálido (c ) projeta­se para baixo (caudalmente) para a medula espinal,
onde  modula  a  entrada  sensorial.  Ela  desempenha  um  papel  como  "portal"  para  estímulos
dolorosos,  logo,  com  freqüência,  as  drogas  que  afetam  a  serotonina  influem  no manejo  da
dor.
Figura 4.11 As rotas da serotonina
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
 
           Esses neurônios da serotonina também fazem sinapses com neurônios motores, assim
ela claramente desempenha um papel no movimento, particularmente em estabelecer a força
dos  reflexos.  Finalmente,  esses  neurônios  da  serotonina  também  fazem  sinapses  no  IML,
desempenhando um papel na saída do SNS.
                      Existe  uma  gama  estonteante  de  subtipos  de  receptores  de  serotonina,  como
mostrado na Tabela 4.3. Um grupo de cientistas, conhecido  informalmente como o "clube da
serotonina", reúne­se e discute todas as maneiras diferentes como os 14 subtipos conhecidos
deveriam ser rotulados. Todos os recetores 5­HT1 inibem a adenilil ciclase, enquanto todos os
receptores 5­HT2 aumentam o  IP3 e o DAG por meio da  fosfolipase C. O  receptor  5HT3  é  o
único  receptor  ionotrópico;  todos  os  outros  são  metabotrópicos.  Todos  os  subtipos  de
receptores estão amplamente distribuídos no cérebro.
                      �A função do sistema de serotonina é  tão  complexa quanto a  sua distribuição. Nos
humanos,  ela  tem  sido  associada  à  depressão,  ansiedade,  comportamento  agressivo,
obesidade e outros dístúrbios da alimentação, migrânea, disfunção sexual e dor crônica. Com
freqüência as drogas que afetam a serotonina são úteis em todas essas condições. 
                       Obviamente esse sistema  influencia uma ampla variedade de  funções  cerebrais  e
corporais. Uma pista para a função da serotonina é a sua relação e as suas diferenças com os
sistemas NE e dopamina. Os neurônios LC influenciam na modulação da atenção e na memória
de  trabalho. O sistema da dopamina  tem uma das  suas  funções  fundamentais na modulação
do comportamento motor O sistema da serotonina está situado entre esses dois outros. A NE
projeta­se  para  a  rafe,  onde  ativa  o  sistema  da  serotonina  por  meio  dos  receptores
póssinápticos  a1.  Por  sua  vez,  a  serotonina  dirige­se  para  a  ATV  e  a  SN,  onde  influencia
fortemente  a  liberação  de  dopamina  para  o  cérebro.  A  NE  reforça  o  efeito  da  entrada
sensorial  no  cérebro, mas  quando  a  serotonina  é  liberada  para  os  neurônios  corticais,  eles
tornam­se menos responsivos ao  input. Desse modo, a serotonina desempenha um papel em
decidir quando  já se gastou  tempo suficiente processando a  informação e  se necessita  "tirar
as mãos" sobre os sistemas motores. Por outro lado, a dopamina pode facilitar a ação. 
            Os neurônios serotoninérgicos projetam­se não apenas para os corpos celulares da
ATV  e  da  SN,  mas  para  as  terminações  dos  axônios  de  dopamina.  Isso  faz  o  efeito  da
serotonina no complexo de neurônios da dopamina. Em algumas situações, a serotonina inibe
a  liberação desse  complexo.  Em outras,  ela  pode  inibir  a  liberação de  dopamina, mas,  pelo
menos  nos  humanos,  ela  parece  reforçá­la.  Há  correlações muito  fortes  entre  os  níveis  de
metabólitos de dopamina de serotonina no líquido cerebrospinal. Quando a droga fenfluramina
é  administrada  a  humanos,  ela  causa  a  liberação  de  serotonina.  Estudos  por  tomografiade
emissão  de  pósitrons  (PET)*  em  voluntários  normais  mostram  que  esse  aumento  na
serotonina  também  causa  liberação  de  dopamina.  Os  voluntários  recebem  racloprida
radioativa, a qual liga­se aos receptores de dopamina. O estudo PET mostra quanta racloprida
está  anexada  ao  receptor  Quando  é  dada  a  fenfluramina,  a  quantidade  de  racloprida  ligada
para  o  receptor  diminui,  porque  a  maior  quantidade  de  dopamina  recentemente  liberada
compete  com  a  racloprida  por  um  lugar  no  receptor  Será  importante  manter  em  foco  os
efeitos diferenciais da serotonina na liberação de dopamina quando estudarmos as ações das
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
medicações  antipsicóticas  no  Capítulo  12.  Na  medula  espinal,  a  serotonina  aumenta  a
excitabilidade  dos  neurônios  motores  e,  assim,  eles  podem  reagir  mais  rapidamente  a  um
estímulo. A serotonina pode facilitar a ação através da ativação do sistema de dopamina. 
                        Através  de  sua  influência  no  hipotálamo,  a  serotonina  também  governa  a
alimentação,  o  sono  e  muitas  funções  vegetativas.  Logo,  ela  tende  a  estar  envolvida  não
apenas  nos  transtornos  depressivos  (nos  quais  o  sono  e  o  apetite  são  perturbados),  mas
também nos transtornos de controle de impulsos, situando­se, dessa forma, entre tomar uma
informação  (o  sistema NE)  e  agir  de  acordo  com  aquela  informação  (o  sistema  dopamina).
Jeffrey Gray e Neil McVaughton sugeriram que o  sistema NE­serotonina é parte de  “sistema
de  inibição  comportamental”,  ou  seja,  um  mecanismo  cerebral  afinado  para  responder  a
estímulos que produzam medo ou ansiedade.
Tabela 4.3 Receptores de serotonina
 
           Em contraste, é sugerido que as rotas da dopamina sejam parte de um “sistema de
ativação  comportamental”projetada  para  procurar  estímulos  prazerosos  (  ou  engajar­se  na
fuga ativa de estímulos perigosos). O comportamento adaptativo depende do equilíbrio entre
um  comportamento  inibido,  temeroso  e  atividades  de  busca  de  prazer  ativas.  A  serotonina
pode desempenhar um papel especial na conquista desse equilíbrio. Essa  idéia  torna­se mais
clara  nos  capítulos  posteriores,  nos  quais  é  estudada  a  sua  influência  na  depressão,  na
ansiedade e na agressão.
Peptídeos
                     Agora, tomo um conjunto muito diferente de neurotransmissores, os peptídeos. Em
vez de pequenas moléculas, os peptídeos são cadeias de aminoácidos. Os neurotransmissores
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
estudados até aqui são liberados e agem somente na fenda sináptica do neurônio; eles não se
difundem  pelo  cérebro.  São  degradados  rapidamente  ou  recaptados  para  o  neurônio  para
terminarem a  sua ação. Em contraste,  os peptídeos podem ser difundidos e  agir  no  cérebro
em sítios distantes do  de  liberação,  embora,  como os  neurotransmissores  clássicos,  tenham
receptores que também são altamente localizados. Às vezes, o peptídeo é  liberado junto com
um neurotransmissor convencional. Embora o pequeno neurotransmissor químico aja de forma
rápida,  como  descrito  anteriormente,  os  efeitos  do  peptídeo  são  mais  prolongados.  Há
diversas classes de peptídeos. O fator liberador de corticotropina, mencionado anteriormente,
é  um  destes.  A  colecistoquinina,  que  foi  encontrada  originalmente  nos  intestinos  e  está
envolvida na digestão, também é encontrada no cérebro. Ela pode estar envolvida nos ataques
de pânico. Voltaremos a ela no Capítulo 11. Por enquanto, eu enfoco os opiáceos endógenos, a
substância P e a ocitocina. Nos capítulos posteriores, serão apresentados outros.
                     Os potenciais analgésicos e geradores de dependência da morfina, da heroína e de
outras drogas opiáceas são bastante conhecidos. O cérebro produz  três  opiáceos naturais  ou
endógenos:  a  ß­endorfina,  a  encefalina  e  a  dinorfina.  Os  pequenos  neurônios  que  liberam
essas  substâncias  são  encontrados  através  do  cérebro  e medula  espinal.  Nessa  última,  eles
estão concentrados na área de recepção da dor Os neurônios da encefalina e da dinorfina são
encontrados  no  putame  caudado,  a  partir  do  qual  projetam­se  para  o  globo  pálido;  nesses
neurônios, os peptídeos são liberados juntamente com o GABA. Os opiáceos endógenos ligam­
se a três tipos de receptores: d (delta), ? (kappa) e µ, (mu). A ß­endorfina e a morfina ligam­
se mais estreitamente ao  receptor µ, enquanto a dinorfina  liga­se  fortemente ao  receptor  ?.
As  encefalinas  têm maior  afinidade  para  os  receptores  d.  Todos  os  receptores  de  opiáceos
endógenos inibem a adenilil ciclase.
                        Recentemente,  foi  desenvolvida  uma  substância  chamada  [11c]carfentanil.  Essa
substância  emissora  de  pósitrons  pode  ser  injetada  sem  riscos  em  humanos,  e  se  liga  aos
receptores  µ  no  cérebro  de  modo  que  podem  ser  visualizados  em  um  PET  scan.  Jon­Kar
Zubieta  e  colaboradores  realizaram  PET  em  20  voluntários  humanos  enquanto  esses  eram
expostos  a  estímulos  dolorosos;  os  participantes  também deram pontuações para  a  dor  que
sofriam. A ativação de receptores de opiáceos durante estímulos dolorosos foi encontrada em
muitas regiões, incluindo o cingulado anterior, o córtex pré­frontal, o tálamo e o hipotálamo. 
            Interessantemente, a quantidade da ativação de receptores de opiáceos apresentava
correlação com a intensidade com que os participantes experimentavam a dor quanto maior a
ativação  de  receptores  opiáceos  no  nucleus  acumbens,  na  corpo  amigdalóide,  no  cingulado
anterior e no tálamo, menos intensa era a classificação que os participantes davam à dor Isso
levanta  a  interessante  questão  de  se  as  pessoas  com  níveis  menores  de  ativação  dos
receptores de opiáceos teriam menor tolerância à dor O sistema opiáceo será discutido mais
detalhadamente no Capítulo 10.
            A substância P é um peptídeo que foi descoberto na década de 1930. Ela foi extraída
de  tecidos  dos  intestinos  como  um  pó  seco,  assim  os  decobridores  o  chamaram  de  "P"  nos
seus  cadernos.  Embora  tenha  sido  descoberta  primeiramente  no  intestino,  mais  tarde  foi
encontrada  no  sistema  nervoso,  onde  desempenha  um  papel  importante  na  transmissão  de
sinais dolorosos. Traumas de pele desencadeiam o disparo de neurônios de substância P que
terminam  na medula  espinal.  Pimentas*  contêm  capsaicina,  a  qual  estimula  a  liberação  da
substância P. No cérebro, os neurônios da substância P projetam­se do putame caudado para
o globo pálido (semelhante às encefalinas/dinorfinas); eles também são encontrados em todo
o cérebro  como  pequenos  interneurônios.  A  substância  P  está  envolvida  não  apenas  na  dor,
mas  também  na  regulação  do  comportamento  de  apego.  Mark  Kramer  e  colaboradores
injetaram agonistas da substância P em porquinhos­da­índia,  levando­os a  fazer vocalizações
semelhantes  àquelas  dos  animais  sob  estresse.  Quando  eles  são  separados  das  suas mães,
normalmente fazem pedidos de socorro; esses chamados são eliminados se os animais forem
infundidos com antagonistas da substância P. Em um teste clínico com pacientes depressivos,
foi descoberto que um antagonista dessa substância era um antidepressivo efetivo.
            Os neurônios de ocitocina foram encontrados primeiramente no hipotálamo, a partir
de  onde  projetam­se  para  a  hipófise  posterior  Quando  a  ocitocina  é  liberada  em  fêmeas
prenhes, ela inicia as contrações uterinas e também desencadeia a lactação em mães em fase
de  amamentação.  O  som  do  chorode  um  bebê  faz  com  que  os  neurônios  hipotalâmicos
liberem  ocitocina.  A  ocitocina  também  é  encontrada  em  machos  e  foi  mostrado  que  ela
influencia  na  formação  de  casais  e  no  comportamento  sexual.  Carmichael  e  colaboradores
estudaram participantes humanos engajados no intercurso sexual enquanto mediam o nível de
ocitocina no sangue. Havia correlação positiva entre o número e a intensidade de orgasmos e
os níveis de ocitocina no plasma  tanto nos machos como nas  fêmeas. Ratazanas da  planície
(um tipo de roedor), que são monógamos e envolvem­se em um alto nível de comportamento
maternal com as suas crias, têm densidade de receptores de ocitocina muito mais alta do que
espécies de ratazanas que são polígamas. Novamente deve ser enfatizado que há muito mais
peptídeos cerebrais do que podem ser explanados neste livro.
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
Fatores de Crescimento
                     O grupo  final de neurotransmissores que considero são os  fatores  de  crescimento.
Eles  também  são  peptídeos  e  transmitem  os  seus  sinais  para  o  neurônio  via  receptor  de
tirosina  quinase  (TKS),  o  qual  foi  revisado  no  Capítulo  3.  Eles  podem  ser  produzidos  por
células de  suporte  (glia) do sistema nervoso, assim como pelos próprios neurônios.  Como  o
nome  indica,  são  crxticos  no  começo  do  desenvolvimento  para  a  divisão  e  o  crescimento
neuronal, mas continuam a ser  importantes durante  toda a vida do animal para a prevenção
da  morte  neuronal.  Estamos  particularmente  interessados  em  um  subgrupo  de  fatores  de
crescimento,  as  neurotrofinas,  as  quais  apóiam  a  diferenciação  e  a  sobrevivência  de
subconjuntos específicos de neurônios. Essas neurotrofinas são o fator de crescimento nervoso
(NGF), o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as neurotrofinas 3 (NT3) e 4/5 (NT
4/5).  Elas  podem  ser  liberadas  de  qualquer  lugar  no  cérebro.  Com  freqüência  o  neurônio
póssináptico  libera  uma  neurotrofina  de  volta  para  o  seu  neurônio  pré­sináptico.  O  NGF  é
necessário  para  os  neurônios  simpáticos  desenvolverem­se  no  período  fetal  e  para  serem
mantidos durante a vida. O NGF também é encontrado no córtex e no hipocampo, assim como
nos  neurônios  colinérgicos  frontocerebrais.  Os  neurônios  BDNF  apóiam  a  expansão  dos
axônios dos neurônios da dopamina e da acetilcolina. Níveis mais altos de atividade neuronal
estimulam  a  liberação  de  BDNE  Ratos  que  não  podem  produzir  o  BDNF morrem  em  poucas
semanas e os animais que estão vivendo em ambientes de alto estresse produzem níveis mais
baixos  desse  fator;  esses  animais  também  mostram  encolhimento  dos  seus  hipocampos.
Essas  substâncias  "estimuladoras  do  cérebro"  são  examinadas  mais  detalhadamente  no
Capítulo 11, o qual discute os transtornos de ansiedade e o estresse.
�
Resumo
                      Este  capítulo  mostrou  onde  alguns  dos  principais  neurotransmissores  estão
localizados. Também vislumbramos como os vários sistemas de neurotransmissores operam.
Nos  próximos  três  capítulos,  abordo  comportamentos  específicos.  O  Capítulo  5  examina  o
comportamento  motor  e  como  respondemos  aos  estímulos  de  recompensa.  O  Capítulo  6
discute  a memória  e  a  emoção  e  o  7  estuda  a  linguagem,  a  atenção  e  a  função  executiva.
Depois,  na  Parte  II,  vemos  como  essas  funções  poderiam  ser  perturbadas  por  transtornos
mentais.
Referências Bibliográficas
Agren,  H.,  Mefford,  I.  N.,  Rudorfer  M.  V,  Linnoila,  M.,  &  Potter  W  Z.  (1986).  Interacting
neurotransmitter  systems:  A  non­experimental  approach  to  the  5­HIAA­HVA  correlation  in
human CSE Journal of Psychiatric Research, 20, 175­193.
Anisman,  H.,  Zaharia,  M.  D.,  Meaney  M.  J.,  &  Merali,  Z.  (1998).  Do  early­life  events
permanently  alter  behavioral  and  hormonal  responses  to  stressors?  International  Journal  of
Developmental Neuroscience, 16, 149­164.
Arnsten,  A.  F  T  (1998).  Catecholamine  modulation  of  prefrontal  cortical  cognitive  function.
Trends in Cognitive Sciences, 2, 436­447.
Aston­Jones,  G.,  Rajkowski,  J.,  &  Cohen,  J.  (1999).  Role  of  locus  coeruleus  in  attention  and
behavioral flexibility Biological Psychiatry 46, 1309­1320. 
Caldji, C., Francis, D., Sharma, S., Plotsky, P M., & Meaney, M. J. (2000). The effects of early
rearing environment on the development of GABAA and central benzodiazepine receptor levels
and noveltyinduced fearfulness in the rat. Neuropsychopharmacology 22, 219­229.
Carmichael, C. M., Warburton, V L., Dixen, J., & Davidson, J. M. (1994). Relationships among
cardiovascular  muscular  and  oxytocin  responses  during  human  sexual  activity  Archives  of
Sexual Behavior 23, 59­77.
Dingledine,  R.,  &  McBain,  C.  J.  (1999).  Glutamate  and  aspartate:  In  G.  J.  Siegel,  B.  W
Agranoff,  R. W Albers,  S.  K.  Fisher.  & M. D.  Uhler  (Eds.),  Basic  neurochemistry: Molecular,
cellular  and  medical  aspects  (6th  ed.,  pp.  315­334).  Philadelphia:  Lippincott  Williams  &
Wilkins.
Francis,  D.  D.,  Caldji,  C.,  Champagne,  E,  Plotsky  P M.,  &  Meaney M.  J.  (1999).  The  role  of
corticotropin­releasing  factor­norepinephrine  systems  in  mediating  the  effects  of  early
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
experience  on  the  development  of  behavioral  and  endocrine  responses  to  stress.  Biological
Psychiatry 46, 1153­1166. 
Francis,  D.  D.,  Champagne,  E  A.,  Liu,  D.,  &  Meaney  M.  J.  (1999).  Maternal  care,  gene
expression,  and  the  development  of  individual  differences  in  stress  reactivity  AnnaLs  of  the
New YorkAcademy of Sciences, 896, 66­84.
Francis,  D.  D.,  &  Meaney  M.  J.  (1999).  Maternal  care  and  the  development  of  stress
responses. Current Opinion in Neurobiology, 9, 128­134. 
Frazer  A.  &  Hensler  J.  G.  (1999).  Serotonin.  In  G.  J.  Siegel  (Ed.),  Basic  neurochemistry:
Molecular,  cellular  and  medical  aspects  (  6th  ed.,  pp.  263­  292).  Philadelphia:  Lippincott
Williams & Wilkins.
Gray J. A. (2000). The neuropsychology of anxiety: An enquiry into the functions of the septo­
hippocampal system (2nd ed.). NewYork: Oxford University Press. 
Hough, L. B. (1999). Histamine. In G. J. Siegel (Ed.), Basic neurochemistry: Molecular cellular
and medical aspects (6th ed., pp. 293­314). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Jacobs, B. L. (1990). Locus coerulus neuronal activity in behaving animals. In D. J. Heal & C.
A. Marsden (Eds.), The pharmacology of noradrenaline in the central nervous system (pp. 248­
265). Oxford, UK: Oxford Medical Press.
Kramer,  M.  S.,  Cutler  N.,  Feighner  J.,  Shrivastava,  R.,  Carman,  J.,  Sramek,  J.  J.,  et  al.
(1998).  Distinct  mechanism  for  antidepressant  activity  by  blockade  of  central  substance  p
receptors. Science, 281, 1640­1645.
Kuhar M.  J., Couceyro,  P R., &  Lambert,  P D.  (1999). Catecholamines.  In G.  J.  Siegel  (Ed.),
Basic  neurochemistry:  Molecular,  cellular  and  medical  aspects  (6th  ed.,  pp.  243­262).
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Lewis,  D.  A.  (2001).  The  catecholamine  innervation  of  primate  cerebral  cortex.  In  M.  V
Solanto, A. F T Arnsten, & F X. Castellanos (Eds.), Stimulant drugs and ADHD basic and clinical
neuroscience (pp. 77103). New York: Oxford University Press. 
Lieberman, J. A., Mailman, R. B., Duncan, G., Sikich, L., Chakos, M., Nichols, D. E., & Kraus,
J.  E.  (1998).  Serotonergic  basis  of  antipsychotic  drug  effects  in  schizophrenia.  Biological
Psychiatry 44, 1099­1117. 
Mansour  A.,  Meador­Woodruff,J.  H.,  Lopez,  J.  F,  &  Watson,  S.  J.  (1998).  Biochemical
anatomy:  Insights  into  the  cell  biology  and  pharmacology  of  the  dopamine  and  serotonin
systems  in  the brain.  In A. F Schatzberg & C. B. Nemeroff  (Eds.),  Psychopharmacology  (2nd
ed., pp. 55­74). Washington, DC: American Psychiatric Press.
Nieuwenhuys, R. (1985). Chemoarchitecture of the brain. New York: Springer­Verlag.
Olsen, R. W, & DeLorey T M. (1999). GABA and glycine. In G. J. Siegel, B. W Agranoff, R. W
Albers,  S.  K.  Fisher  &  M.  D.  Uhler  (Eds.),  Basic  neurochemistry:  Molecular,  cellular  and
medical aspects ( 6th ed., pp. 335­346). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
Penny  J. B.  (1996). Neurochemical  neuroanatomy  In B. S.  Fogel, R. B. Schiffer & S. M. Rao
(Eds.), Neuropsychiatry (pp. 145­171). Baltimore: Williams & Wilkins.
Pliszka,  S.  R.  (2001).  Comparing  the  effects  of  stimulant  and  non­stimulant  agents  on
catecholamine function: Implications for theories of ADHD. In M. V Solanto, A. F T Arnsten, & F
X.  Castellanos  (Eds.),  Stimulant  drugs  and  ADHD  basic  and  clinical  neuroscience  (pp.  332­
352). New York: Oxford University Press.
Smith, G. S., Dewey, S. L., Brodie, J. D., Logan, J., Vitkun, S. A., Simkowitz, P, et al. (1997).
Serotonergic  modulation  of  dopamine  measured  with  (11C)  raclopride  and  PET  in  normal
human subjects. American Journal of Psychiatry, 154, 490­496. 
Soubrie,  P  (1986).  Reconciling  the  role  of  central  serotonin  neurons  in  human  and  animal
behavior. Behavioral and Brain Sciences, 9, 319­364.
Spoont,  M.  R.  (1992).  Modulatory  role  of  serotonin  in  neural  information  processing:
Implications for human psychopathology. Psychological Bulletin, 112, 330­350.
Squire,  L.  R.  (1992)  .  Memory  and  the  hippocampus:  A  synthesis  from  findings  with  rats,
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����
monkeys, and humans. Psychological Review 99, 195­231. 
Squire, L. R., & Kandel, E. R. (1999). Memory: From mind to molecules. New York: Freeman.
Taylor P, & Brown, J. H. (1999). Acetylcholine. In G. J. Siegel, B. W Agranoff, R. W Albers, S.
K. Fisher & M. D. Uhler (Eds.), Basic neurochemistry: Molecular cellular and medical aspects
(6th ed., pp. 213­242). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 
Usher, M., Cohen,  J. D., Servan­Schreiber, D., Rajkowski,  J.,  &  Aston­Jones, G.  (1999).  The
role of locus coeruleus in the regulation of cognitive performance. Science, 283, 549­554.
Zubieta,  J., Smith, Y. R., Bueller,  J. A., Xu, Y, Kilbourn, M. R.,  Jewett, D. M.,  et  al.  (2001).
Regional mu opioid receptor  regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science,
293, 311­315.
�
�
���������� 3VLTXLDWULD�*HUDO�����������������������������������
KWWS���ZZZ�SVLTXLDWULDJHUDO�FRP�EU�FHUHEUR�QHXURWUDQVPLVVRUHV�KWP �����