Aula ANTIBIÓTICOS - Parte I

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ANTIBIÓTICOS 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICO = contrário à vida (Paul Vuillemin, 1889) 
 
 
 
 Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos vivos ou 
produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de 
inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações diminutas. 
 
 
 
 
 
Um antibiótico será tanto mais útil do ponto de vista terapêutico quanto mais se aproximar 
das seguintes características (antibiótico ideal): 
 
1) Possuir ação antibacteriana seletiva e potente sobre extensa gama de microrganismos; 
2) Ser bactericida; 
3) Exercer sua atividade antibacteriana em presença de líquidos corporais ou exudatos e 
não ser destruído por enzimas teciduais 
4) Não prejudicar as defesas do organismo; 
5) Possuir índice de segurança satisfatório e, mesmo em doses máximas administradas 
durante períodos prolongados, não produzir efeitos adversos graves; 
6) Não causar fenômenos de sensibilização alérgica; 
7) Não provocar o desenvolvimento de germes resistentes; 
8) Possuir características de absorção, distribuição e excreção tais que se torne fácil obter 
rapidamente níveis bactericidas no sangue, tecidos, líquidos corporais (inclusive LCR) e 
urina, níveis esses que possam ser mantidos pelo tempo necessário a obtenção de cura; 
9) Ser eficaz tanto por via oral como parenteral; 
10) Poder ser produzido em grandes quantidades e por baixo custo. 
 
 
 
A história dos antibióticos pode ser dividida em cinco fases: 
 
1- Estudo científico dos microrganismos e suas relações entre si, estudo este que comprovou que 
alguns produziam substâncias químicas que inibiam especificamente o crescimento de várias 
bactérias patogênicas; esta fase vai de 1877 a 1930. 
 
2- Comprovação, com êxito, de que uma dessas substâncias (penicilina) podia ser usada para curar 
infecções bacterianas do homem; este período estende-se de 1930 a 1944. 
 
3- Procura, em larga escala, pelo método empírico, de outras substâncias que tivessem ação 
quimioterápica análoga à da penicilina, inclusive as extraídas de plantas e animais superiores; 
esta fase iniciou-se em 1945 e continua até hoje. 
 
4- Investigação, por métodos científicos, do mecanismo de ação dos antibióticos ao nível 
molecular, este período começou em 1950 e ainda prossegue. 
 
5- Modificação molecular de antibióticos, com o propósito de obter agentes terapêuticos melhores; 
esta fase teve início em 1960 e continua até hoje. 
 
 
 
 
Classificação 
 
Entre os diversos critérios adotados na classificação de antibióticos, os principais são: 
 
(a) Biossíntese 
(b) Espectro de atividade 
(c) Estrutura química 
(d) Mecanismo de ação 
 
 
 
 
Estrutura química 
 
1- Penicilinas 
2- Cefalosporinas 
3- Cloranfenicol e derivados 
4- Tetraciclinas 
5- Antibióticos polipeptídicos 
6- Antibióticos poliênicos 
7- Antibióticos macrolídicos 
8- Aminociclitóis 
9- Ansamicinas 
10- Antraciclinas 
11- Grupo da lincomicina 
12- Antibióticos nucleosídicos 
13- Antibióticos glutarimídicos 
14- Poliéteres 
15- Antibióticos diversos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo de ação 
 
1- Antibióticos que interferem na formação da parede celular: penicilinas, cefalosporinas, 
cefamicinas, carbapenens, monolactâmicos, bacitracina, fosfomicina, vancomicina. 
 
2- Antibióticos que alteram a estrutura e/ou função da membrana citoplasmática: anfotericina B, 
nistatina, polimixinas, tirotricina (gramicidina). 
 
3- Antibióticos que interferem na síntese de ácidos nucléicos: griseofulvina, rifampicinas. 
 
4- Antibióticos que interferm na síntese de proteínas. 
• Inibindo a síntese protéica: clindamicina, cloranfenicol, eritromicina, lincomicina, 
tetraciclinas. 
• Determinando a síntese de proteínas anormais: aminoglicosídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PENICILINAS 
 
 As penicilinas formam ao lado das cefalosporinas, o grupo dos antibióticos β-lactâmicos 
clássicos, caracterizados por três aspectos estruturais em comum: 
a) estrutura β-lactâmica condensada, 
b) carboxila livre e 
c) um ou mais grupos amino convenientemente substituídos na cadeia lateral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral β-lactamicatiazolidínica contendo três 
centros quirais. 
 
 
CH
N CHCOOH
C
S
C
CH
O
CH3
CH3
NHCR1
O
ANEL β-LACTÂMICO β-LACTAMASE
ANEL TIAZOLIDÍNICO
 
 
Antibióticos ββββ-lactâmicos não-clássicos: 
 
 
 
 
 
 
 
Ácido clavulânico Ácido olivânico Tienamicina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nocardicina A 
 
 
 
 
N
CH2OH
COOH
O
N
S
COO
O
OH
NH3
+
_
N
S
COO
O
OH
NH3
H +
_
 
 
Propriedades físico-químicas 
 
� Natureza fortemente dextrorrotatória 
� São ácidos relativamente fortes (grupo carboxílico), com valores de pKa em torno de 2,65. 
� Comportam-se como anfóteras quando possuem grupo de natureza básica na cadeia lateral. 
(Ex: Ampicilina → pKa = 7,4). 
� Empregadas na forma de sais de sódio, potássio e outros, hidrossolúveis. 
� São bastante reativas (devido a tensão da ligação amídica no anel β-lactâmico. 
� Inativadas por hidrólise (ácida, básica ou enzimática) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Produto de hidrólise das penicilinas 
 
 
Ataque ao carbonila da cadeia lateral 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
..
H
+
O
N
N
R
O
-
S
COOH
O
N
N
R
O
S
COOHH
N
SNH
H H
COOHO
CR
O
..
 
 
Pencilinas semi-sintéticas: 
 
Modificação molecular das penicilinas existentes por síntese química visando a obtenção de 
propriedades superiores, como: 
1- Penicilinas ácido-resistentes. 
2- Penicilinas resistentes a β-lactamase. 
3- Penicilinas ácido e β-lactamase resistentes 
4- Penicilinas de amplo espectro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Relação estrutura química x atividade biológica 
 
(copiar do quadro) 
 
 
Penicilinas latentes (Pró-fármacos): 
 
 Existe preferência pelas penicilinas semi-sintéticas de ação prolongada e pelas chamadas 
“formas de depósito”, ou seja, penicilinas latenciadas ou pró-penicilinas. 
 
 As principais são as seguintes: 
 
a) Sais pouco solúveis em água → benzatina ampicilina. 
b) Amidas da ampicilina → aparcilina. 
c) Amidas da amoxicilina → piridicilina. 
d) Ésteres da ampicilina → bacampicilina, pivampicilina, talampicilina. 
e) Ésteres da benzilpenicilina → penamecilina. 
f) Ésteres da carbenicilina → carfecilina. 
g) Ésteres da meticilina → tameticilina. 
 
 
Ao lado das formas latentes há também exemplos de penicilinas hibridizadas com tetraciclinas. 
 
 
Penicilinas mais empregadas: 
 
Benzilpenicilina, meticilina, nafcilina, isoxazolilpenicilinas, aminopenicilinas (ampicilina, 
amoxicilina) e carbonicilina. 
 
 
 
Manifestações alérgicas observadas com as penicilinas 
 
 
 Estas manifestações são responsáveis por incidentes e acidentes de intensidade variável. 
1) Formação de antígenos 
2) Manifestações clínicas 
Reações imediatas ou anafiláticas 
Reações aceleradas 
Reações tardias 
 
 
 
 
Tempo de aparecimento e duração de vários tipos de reações de hipersensibilidade 
 
 
0 – 60 minutos 
Reações Agudas 
1 – 24 horas 
ReaçõesSubagudas 
Um dia a várias semanas 
Reações do Tipo Retardado 
 
CHOQUE ANAFILÁTICO 
 
URTICÁRIA/ANGIOEDEMA/ASMA BRÔNQUICA/FEBRE 
 
 EXANTEMA MACULOPAPULAR 
 
TROMBOCITOPENIA/AGRANULOCITOSE/ 
PNEUMOPATIA ALÉRGICA E/OU PLEURITE 
 
 DISFUNÇÕES EM ORGÃOS/ DERMATITE 
DE CONTATO 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como limitar ou suprimir a ação das ββββ-lactamases: 
 
1) Criação de antibióticos de estrutura resistente a ação enzimática. 
2) Diminuição de biossíntese de enzimas. 
3) Criação de inibidores das β-lactamases. 
 
 
 
 
 
 
CEFALOSPORINAS 
 
 
 Em 1945 G. Brotzu descobriu na Sardenha um antibiótico de atividade bactericida produzido 
pelo fungo Cephalosporium acremonium. 
 
Cefalosporinas P, N e C. 
 
A cefalosporina P era um antibiótico de tipo esteróide, possuidor de espectro de ação muito 
limitado. 
A cefalosporina N era uma nova pelicilina, porém muito menos ativa do que as já conhecidas. 
A cefalosporina C revelou-se possuidora de amplo espectro de atividade antibacteriana e de 
insignificante toxicidade em camundongos. 
 
 
 
 
 O núcleo básico da cefalosporina inclui o ácido 7-aminocefalosporânico. 
 
 
 
 S 
 
 
 
 
 
 
 
ANEL β-LACTÂMICO
CR1
O
NH CH
NC
CH
O
COOH
O
O
 
 
Cefalosporinas semi sintéticas 
 
 
Somente a Cefalosporina C é encontrada na natureza. 
 
Em 1964, a obtenção do ácido 7-aminocefalosporânico permitiu a fabricação de compostos 
semi-sintéticos dotados de maior atividade bactericida. 
 
Quantas gerações de cefalosporinas existem? 
 
Quais a diferenças entre elas? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Classes de cefalosporinas: 
 
 
1) De administração parenteral: cefacetrila, cefaloridina, cefalotina, cefamandol, cefanona, cefapirina, 
cefazaflur, cefazolina, cefotaxima, cefoxitina, cefuroxima. 
 
2) De administração oral: cefaclor, cefadroxila, cefalexina, cefaloglicina, cefatriazina, cefoxitina. 
 
3) De administração oral ou parenteral: cefradina. 
 
 
 
 
Relação estrutura / atividade 
 
Modificações na posição 3 do anel diidrotiazina 
⇒ mudanças na farmacocinética. 
 
Mudanças na posição 7 do ácido 7-aminocefalosporânico 
⇒ alterações na atividade antimicrobiana 
⇒ alterações na resistência da molécula à ação de β-lactamases 
 
 
 S 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANEL β-LACTÂMICO
CR1
O
NH CH
NC
CH
O
COOH
O
O