8_Neoplasias 20122 [Modo de Compatibilidade]

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Prof. Raimundo F. Araújo Júnior
Tratamento
Base molecular Base molecular 
Propriedades 
morfológicas e 
biológicas
Regions of Highest Incidence
U.K.:
Lung
cancer
JAPAN:
Stomach
cancer CANADA:
Leukemia
CHINA:
Liver
cancer
AUSTRALIA:
Skin
cancer
cancer
U.S.:
Colon
cancer
CANADA:
Leukemia
BRAZIL:
Cervical
cancer
PROLIFERAÇÃO CELULARPROLIFERAÇÃO CELULAR
� Apoptose� Apoptose
PROLIFERAÇÃO CELULARPROLIFERAÇÃO CELULAR
� Excisão e reparo do DNA� Excisão e reparo do DNA
TUMORTUMOR
CÂNCERCÂNCER
NEOPLASIAS – COMPONENTESNEOPLASIAS – COMPONENTES
� Parênquima� Parênquima
� Estroma� Estroma
NEOPLASIAS – CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURANEOPLASIAS – CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA
� Comportamento clínico
� Padrões micro e macroscópico
� Comportamento clínico
� Padrões micro e macroscópico� Padrões micro e macroscópico
� Tecido de origem
� Padrões micro e macroscópico
� Tecido de origem
TECIDO DE ORIGEMTECIDO DE ORIGEM BENIGNABENIGNA MALIGNAMALIGNA
TECIDO EPITELIAL DE 
REVESTIMENTO
Camada espinhosa
Camada basal
Papiloma de 
células escamosas Carcinoma epidermóide
Carcinoma basocelular
REVESTIMENTO 
EPITELIAL DE 
Adenoma Adenocarcinoma
EPITELIAL DE 
GLÂNDULAS OU DUCTOS Papiloma Carcinoma papilar
EXCEÇÕES:
MELANÓCITOS
HEPATÓCITOS
TECIDO LINFÓIDE
MELANOMA
HEPATOMA
LINFOMA
TECIDO DE ORIGEMTECIDO DE ORIGEM BENIGNABENIGNA MALIGNAMALIGNA
TECIDO CONJUNTIVO
Fibroso
Cartilaginoso
Adiposo
Ósseo
Fibroma
Condroma
Lipoma
Osteoma
Fibrossarcoma
Condrossarcoma
Lipossarcoma
Osteossarcoma
TECIDO ENDOTELIAL E 
CORRELATOS
Vaso linfático
Vaso sangüíneo
Linfangioma
Hemangioma
Linfangiossarcoma
Angiossarcoma
TECIDO MUSCULAR
Estriado
Liso
Rabdomioma
Leiomioma
Rabdomiossarcoma
Leiomiossarcoma
� FIBROMA
• Histopatológico-
“deposição osteóide”
• Hemangiomas
• Papiloma- clinico
• Carcinoma 
epidermóide
• MELANOMA • HEPATOCARCINOMA
Lipoma
Leiomioma
Lipoma
Liposarcoma
Leiomiossarcoma
Leiomioma
DIFERENÇAS ENTRE NEOPLASIAS 
BENIGNAS E MALIGNAS
DIFERENÇAS ENTRE NEOPLASIAS 
BENIGNAS E MALIGNAS
� Crescimento
� Delimitação
� Crescimento
� Delimitação
� Diferenciação
� Mitoses atípicas
� Recidivas
�� METÁSTASESMETÁSTASES
� Diferenciação
� Mitoses atípicas
� Recidivas
�� METÁSTASESMETÁSTASES
� - BEM DIFERENCIADAS
� - MODERADAMENTE DIFERENCIADAS� - MODERADAMENTE DIFERENCIADAS
� - INDIFERENCIADAS
INDIFERENCIAÇÃO: ANAPLASIA
� Pleomorfismo celular e nuclear
� Hipercromatismo nuclear
� Pleomorfismo celular e nuclear
� Hipercromatismo nuclear
� Perda da relação núcleo-citoplasma
�Perda da polaridade
� Mitoses atípicas, bizarras
� Perda da relação núcleo-citoplasma
�Perda da polaridade
� Mitoses atípicas, bizarras
Diferenciação
• Bem diferenciado
• Normal
• indiferenciado
DISPLASIADISPLASIA
� Crescimento desordenado
� Anarquia arquitetônica
� Crescimento desordenado
� Anarquia arquitetônica
� Discreta, moderada, severa
� Carcinoma in situ
� Discreta, moderada, severa
� Carcinoma in situ
NEOPLASIAS MALIGNAS- TAXAS DE CRESCIMENTO
• Tempo de duplicação 
das células tumorais
Fração de crescimento 
•
Fração de crescimento 
celular
• Taxa de produção x 
perda celular
NEOPLASIAS MALIGNAS – TAXAS DE CRESCIMENTO NEOPLASIAS MALIGNAS – TAXAS DE CRESCIMENTO 
“Ca colon e mama= FC=10%”
“tumores com fração de crescimento
lenta respondem fracamente 
a quimioterapia”
NEOPLASIAS MALIGNAS- RECIDIVAS
1
•Tratamento ineficaz
2
•Subclones resistentes
•- Evasão a apoptose2 •- Evasão a apoptose
3
•Célula-tronco tumoral
• “T-IC”- 0,1 a 2%
•Baixa taxa de crescimento
1a hipótese ( célula somática diferen1a hipótese ( célula somática diferen
ciada iniciada “like” células-tronco) 
2a hipótese (célula-tronco adulta ini
Ciada/ promoção– divisão simétrica)
Oct-4 +/ Oct-4-
Heterogeneidade celular tumoral= Fração
Cresc. lento
Reincidivas pós tratamento
NEOPLASIAS MALIGNAS – FASES NEOPLASIAS MALIGNAS – FASES 
METÁSTASEINVASÃO 
LOCALCRESCIMENTOTRANSFORMAÇÃO
INVASÃO LOCAL- DELIMITAÇÃO 
NEOPLASIAS BENIGNAS
-Massas expansivas coesas
-Cápsula fibrosa
-Fácil enucleação, exceto
hemangiomas
INVASÃO LOCAL� NEOPLASIAS 
MALIGNAS
Proteólise local X adesão X 
desadesão
EMT- fenótipo coeso-EMT- fenótipo coeso-
estacionário para coeso-
migratório
Motilidade quimiotática e 
HOMING
INVASÃO LOCAL� NEOPLASIAS 
MALIGNAS
95% sem 
Agrupadas
Invasão
95% sem 
delimitação
Isoladas 
5% com 
delimitação
Infiltração 
superficial
INVASÃO LOCAL� SEM 
DELIMITAÇÃO NEOPLASIAS 
MALIGNAS
METÁSTASE- VIAS DE DISSEMINAÇÃO
“ Anormalidades múltiplas celulares x estroma x células imune
x angiogênese= assinatura metastática”
“não há um gene metastático”
Implante 
LinfáticaHematogênica
METÁSTASE- VIAS DE DISSEMINAÇÃO
METÁSTASE
Implante 
direto nas 
cavidades 
corporais
CASCATA METASTÁTICACASCATA METASTÁTICA
� INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)
� DISSEMINAÇÃO VASCULAR
� INVASÃO DA MATRIZ EXTRACELULAR (MEC)
� DISSEMINAÇÃO VASCULAR� DISSEMINAÇÃO VASCULAR
� IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS
� DISSEMINAÇÃO VASCULAR
� IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS
INVASÃO DA MECINVASÃO DA MEC
QUAL PONTO DO PROCESSO DA METÁSTASE SE
ASSEMELHA AO PROCESSO DE INVASÃO?ASSEMELHA AO PROCESSO DE INVASÃO?
INVASÃO DA MECINVASÃO DA MEC
��DescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamentoDescolamento dasdasdasdasdasdasdasdas célulascélulascélulascélulascélulascélulascélulascélulas tumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumoraistumorais ((((((((�������� caderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderinacaderina E)E)E)E)E)E)E)E)
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�� Agregações homo e Agregações homo e heterotípicasheterotípicas�� Agregações homo e Agregações homo e heterotípicasheterotípicas
�� TurbulênciiaTurbulênciia intravascularintravascular
�� Oxigenação insuficienteOxigenação insuficiente
�� Atividade do sistema imuneAtividade do sistema imune
IMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAISIMPLANTAÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS
Adesão ao Adesão ao 
endotélio (CD44, endotélio (CD44, 
integrinaintegrina e R. e R. 
lamininalaminina))
Localização Localização 
anatômica do anatômica do 
tumor primáriotumor primário
Tropismo Tropismo AngiogêneseAngiogêneseTropismo Tropismo 
orgânicoorgânico
AngiogêneseAngiogênese
tumoraltumoral
� Receptores de adesão 
tumoral x ligantes 
especificos endoteliais das 
células-alvo. 
� Quimiocinas especificas a � Quimiocinas especificas a 
receptores especificos 
tumorais.ex. receptores 
CSCR4 e CCR7/ CA mama 
x pulmão
� Tecido-alvo, meio ambiente 
desfavorável.ex. mm. 
esquelético
Chemicals * 
Viruses
Radiation*
Heredity
Chromosomes are 
DNA molecules
-Sindromes autossômicas dominantes do CA hered.
Alelo mutado herdado- GST ex.: polipose familial
-Sindrome do reparo defeituoso do DNA.
Alelo mutado GRDNA ex: xeroderma
-Cânceres familiares: ↓idade; 2 ou + parentes. alelos 
múltiplos de baixa penetrância ex.: colon, mama
Polipose adenomatosa
XERODERMA PIGMENTOSO
CARCINOGÊNESE por CARCINOGÊNESE por irradiaçãoirradiação
•UV
Dímeros de 
pirimidina 
→→→via 
excisao
p53 e 
RAS
- Frequência
-Intensidade
→→→via 
excisao
nucleot.
- Irradiações eletromagnéticas e 
partículas
operários de minas--- Ca pulmão;
Bombas atômicas--- leucemias;
CARCINÓGENOS QUIMICOS CARCINÓGENOS QUIMICOS 
Agentes 
alquilantes
CA
Aflotoxi-
na B
Imunossupressor 
ciclofosfamidaAção direta DNA
CA
Hormônios
Hidrocarb
onetos
CarcinogêneseCarcinogênese viralviral
HEPATOCARCINOGÊNESE
� Processo lento
� Condições: não-letal; vantagens; outras mutações; 
desequilibrio na balança
� Pode ser dividido em três etapas distintas� Pode ser dividido em três etapas distintas
� 1 - Iniciação
� 2 - Promoção
� 3 - Progressão
11 -- IniciaçãoIniciação
A célula sofre A célula sofre 
alteração no seu DNA, alteração no seu DNA, 
espontaneamente ou espontaneamente ou 
por ação de agentes por ação de agentes 
cancerígenos cancerígenos 
iniciadores.iniciadores.
2 - Promoção
A célula alterada continua a 
sofrer ação de agentes que 
estimulam a sua 
multiplicação.
Agentes iniciadores
Agentes
promotores
Grupo 1 S/ tumor
Grupo 2 Tumor
Grupo 3 Tumor
Grupo 4 S/ tumor
Grupo 5 S/ tumor
� Aplicação de um iniciador
Exposição ao sol sem proteção
� Aplicação de um promotor
Fatores ambientais 
adquiridos:
quimicos, físicos e Biológicos
Alteração no genoma da célula
Fatores genéticos hereditários
Mutações: gênica/cromossômica;
Espontânea/induzida;
Somática/germinativa
Ativação de Ativação de 
oncogenesoncogenes
Inativação de genes supressores de tumor
Expressão de produtos gênicos alterada e perda���� CÂNCERCÂNCER
de produtos gênicos regulados
•MUTAÇÕES:
• 1- gene normal;2- troca de 
nucleotideo;3- adição;4-deleção
•ALTERAÇÕES 
1
2
3
4
•ALTERAÇÕES 
EPIGENÉTICAS:
•Metilação DNA-Adição de 
CH3 : 5’CG 3’ (dinucleotídeo
GpG
• Desacetilação de histonas
CITOSINA 
MeCP2 T
HDAC1
Modificação de Histonas
compactação da estrutura da cromatina por adição de radicais acetil em histonas
GST: silenciamento- ex.: p14ARF=cólon
e estômago e BRCA1 no Ca mama
m5Cyt
Acetilação de Histonas: acetiltransferases (HATS)
Desacetilação de Histonas: Desacetilases ( HDACs)
As células tem sistemas de reparo para 
corrigir danos em seu DNA!!
Você tem sorte, nada foi 
danificado! Os pares de bases 
estão desalinhados e têm a 
leitura desorganizada!!
Normal DNA repair
Base pair 
mismatch
T C CAG
No cancer
T C T A C
AG C T G
T CATC
A
A GTG
GCT G
T C T AC
A G T G
Cancer
No DNA repair
PRINCIPIOS FUNDAMENTAIS DO CÂNCERPRINCIPIOS FUNDAMENTAIS DO CÂNCER
Lesão genética 
não-letal
Monoclonalidade
dos tumores
Mutação nos 
Genes e o CA
Mutação nos 
genes do reparo 
DNA
Carcinogênese-
múltiplas etapas
TRANSFORMAÇÕES ESSENCIAIS PARA TRANSFORMAÇÕES ESSENCIAIS PARA 
MALIGNIDADE: HALMARKERMALIGNIDADE: HALMARKER
FC
II
EM PIR AA
EM PIR AA IT M
FC: fatores de crescimento
II: insensibilidade aos inibidores
EM: evasão a morte
PIR: potencial ilimitado de replicação
AA: angiogênese aumentada
IT: invasão tecidual
M: metástase
TRANSFORMAÇÃO MALIGNA
••Suficiência em relação aos Suficiência em relação aos 
fatores de fatores de crescimentocrescimento
1. Fatores de crescimento
2. Receptores para fatores de
crescimentocrescimento
3. Transdutores de sinais
4. Fatores de transcrição
Proto-oncogenes: proliferação e a diferenciação celular 
Modificação de 1 alelo Hiperexpressão: oncogenes
TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA
Insensibilidade aos inibidoresInsensibilidade aos inibidores
-- Controladores do cicloControladores do ciclo
-- pRBpRB ou E7.ou E7.
GST: regulação negativa do ciclo celular
Perda de 2 alelos
Entrada do ciclo celular sem controle
-Teoria de knudson
-Teoria da Haploinsuficiência
- Gatekeepers, p53
- Caretakers, BRCA1
Evasão a morte Evasão a morte celularcelular
--TranslocaçãoTranslocação Bcl2Bcl2
-- p53p53
TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA
inativação evasão
Bcl2 (BAX)Bcl2 (BAX)
Citocromo C caspases
Apoptose
►SIALILAÇÃO EM RECEPTORES
TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA
••AngiogêneseAngiogênese aumentadaaumentada
--Quebra Quebra do do equilibrioequilibrio
--MMP X VEGFMMP X VEGF
TRANSFORMAÇÃO MALIGNATRANSFORMAÇÃO MALIGNA
Invasão tecidual/ metástaseInvasão tecidual/ metástase
Catenina= controle negativo do C.C
TCF/ LEF = Proliferação
CaracterísticasCaracterísticas OncogenesOncogenes Genes supressores Genes supressores 
Mutação Dominante (ganho de 
função)
Recessiva (perda de 
função)
Mecanismo de
ativação/inativação
Mut. Pont., transloc.,
amplif. Gên./Ins. viral
Mut. Pont., perda alélica,
metilação e inserção viral
Eventos mutacionais 1 evento 2 eventos
CaracterísticasCaracterísticas principaisprincipais dos dos oncogenesoncogenes
e genes e genes supressoressupressores de tumorde tumor
Eventos mutacionais 
necessários
1 evento 2 eventos
Associação com câncer
hereditário
Raramente (EX: Neopl
Endócr. Múltipla tipo 2)
Freqüentemente (EX: 
Síndrome
de Li-Fraumeni)
Funções das proteínas 
codificadas
Fators cres. (FC), RFC, 
prot. Transd. sinal,
fators transcrição
Prot. Env. controle
do cicl cel, no rep. do
DNA e na ind. Apopt.
Exemplos ABL1, MYC, K-RAS, RET RB1, TP53, BRCA1, MLH1
Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer
Produção acidental de uma Produção acidental de uma 
célula mutantecélula mutante
Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer
Segunda mutação Segunda mutação 
Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer
Terceira mutaçãoTerceira mutação
Mutações e desenvolvimento de câncerMutações e desenvolvimento de câncer
Proliferação celular Proliferação celular 
aumentada e aumentada e conseqüenteconseqüente
instabilidade genéticainstabilidade genética
CARCINOGÊNESE EM MÚLTIPLAS ETAPASCARCINOGÊNESE EM MÚLTIPLAS ETAPAS
TRATAMENTOTRATAMENTO
� Quimioterapia
� Radioterapia
� Cirurgia
� Quimioterapia
� Radioterapia
� Cirurgia� Cirurgia
� Drogas antiangiogênicas� Imunoterapia
� Terapia-alvo
� Cirurgia
� Drogas antiangiogênicas
� Imunoterapia
� Terapia-alvo
QUIMIOTERAPIA
Fase-
específicos: 
metotrexato-
S; etoposídeo-
G2 e 
vincristina-M
Ciclo-
específicos: 
células 
ciclantes. Ex: 
ciclofosfamida
Ciclo-
inespecíficos –
células 
ciclantes ou 
não. Ex.: 
cisplatina
Drogas Drogas antiangiogênicasantiangiogênicas
• inibidoras da 
Alteram a 
proliferação e Neutralizam • inibidoras da 
Metaloproteinases
- Angioinibina, 
AGM-1470
proliferação e 
migração 
endotelial
- angiostatina e 
endostatina
Neutralizam 
moléculas 
angiogênicas
- Suramim (PCDF)
Types of Targeted Therapy:
- Drugs that Affect Molecular Receptors
-Angiogenesis Inhibitors
- Histone Acetylases (HATs) and Histone Deacetylases
(HDACs)
- Kinase Inhibitors
- Enzyme Treatments
- Proteasomes
Proteínas supressoras tumorais
Proteínas mantenedoras do genoma
Alvos terapêuticos difíceis
Oncoproteínas
e
Suas proteínas Dowstreams
Alvos terapêuticos preferênciais
EGF-R
Ig monoclonais
Domínios emissores
de sinais da TK
SOB DOWSTREAM
"O nosso mal é julgar as opiniões humanas pelo prazer ou pela dor que nos causam.“
Anatole France