Slide Da Profa. Maria Da Conceição Ferreira Santos [Tecnologia Farmacêutica I] - 2013.2 - Aspectos Gerais Relativos As Formas Medicamentosas

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Aspectos	
  gerais	
  rela.vos	
  as	
  
formas	
  medicamentosas	
  
	
  
Estabilidade	
  
Incompa.bilidade	
  
Conservação	
  
Embalagem	
  para	
  medicamentos	
  
ESTABILIDADE	
  
•  A	
   ap r e sen t a ç ão	
   do s	
   d ado s	
   de	
  
estabi l idade,	
   ex ig ida	
   no	
   ato	
   da	
  
regularização	
   do	
   produto	
   ou	
   pela	
  
autoridade	
   sanitária	
   quando	
   das	
  
inspeções,	
  está	
  estabelecida	
  na	
  legislação	
  
vigente.	
  
•  	
  	
  
	
  
•  Além	
   disso,	
   deve	
   ser	
   cumprido	
   o	
  
e s t a b e l e c i d o 	
   n o 	
   t e r m o 	
   d e	
  
Responsabilidade	
  firmado	
  pela	
  empresa,	
  
por	
  meio	
   do	
   qual	
   declara	
   possuir	
   dados	
  
que	
  atestam	
  a	
  eficácia	
  e	
  a	
  segurança	
  do	
  
seu	
  produto.	
  
•  Pelo	
  perfil	
  de	
  estabilidade	
  de	
  um	
  
produto	
  é	
  possível	
  avaliar	
  seu	
  
desempenho,	
  segurança	
  e	
  eficácia,	
  além	
  
de	
  sua	
  aceitação	
  pelo	
  consumidor.	
  
•  Qua l	
   o	
   ob jeEvo	
   do	
   es tudo	
   da	
  
estabilidade?	
  
	
  
•  O	
   estudo	
   de	
   estabilidade	
   fornece	
  
indicações	
   sobre	
   o	
   comportamento	
   do	
  
produto,	
   em	
   determinado	
   intervalo	
   de	
  
tempo,	
   frente	
   a	
   condições	
   ambientais	
   a	
  
que	
   possa	
   ser	
   submeEdo,	
   desde	
   a	
  
fabricação	
  até	
  o	
  término	
  da	
  validade.	
  
Estabilidade	
  
•  O	
  estudo	
  da	
  estabilidade	
  	
  
	
  	
  	
  	
  de	
  produtos	
  contribui	
  para:	
  
	
  
1-­‐Orientar	
  o	
  desenvolvimento	
  da	
  
formulação	
  e	
  do	
  material	
  de	
  
acondicionamento	
  adequado;	
  
	
  	
  
2-­‐Fornecer	
  subsídios	
  para	
  o	
  
aperfeiçoamento	
  das	
  formulações;	
  
3-­‐EsEmar	
   o	
   prazo	
   de	
   validade	
   e	
   fornecer	
  
informações	
  para	
  a	
  sua	
  confirmação;	
  
	
  
4-­‐produzir	
   informações	
   sobre	
   a	
   confiabilidade	
   e	
  
segurança	
  dos	
  produtos.	
  
	
  
4-­‐Auxiliar	
  no	
  monitoramento	
  da	
  estabilidade	
  
	
  -­‐organolépEca,	
  Rsico-­‐química	
  	
  e	
  microbiológica,	
  
	
  
-­‐	
  
	
  	
  
	
  
•  ESTABILIDADE	
  QUÍMICA	
  
•  ESTABILIDADE	
  FÍSICA	
  	
  
•  ESTABILIDADE	
  MICROBIOLÓGICA	
  
•  ESTABILIDADE	
  TERAPÊUTICA	
  
	
  
•  ESTABILIDADE	
  TOXICOLÓGICA	
  
“	
  	
  Estabilidade	
  química	
  
	
  
•  Quando	
   cada	
   ingrediente	
   a.vo	
   nela	
  
con.do	
   na	
   mesma	
   mantém	
   sua	
  
integridade	
   química	
   e	
   potência	
   rotulada	
  
dentro	
  dos	
  limites	
  especificados”.	
  
Estabilidade	
  1sica	
  
•  quando	
   as	
   propriedades	
   1sicas	
  
originais,	
   incluído	
   aparência,	
  
palatabilidade,	
   uniformidade,	
  
dissolução	
  e	
  suspensabilidades	
  ,	
  
	
  	
  	
  são	
  man<das	
  .	
  
	
  	
  
ESTABILIDADE	
  MICOBIOLÓGICA	
  
•  Quando	
   as	
   preparações	
   farmacêu.cas	
  
apresentam	
  esterilidade	
  (se	
  aplicável)	
  ou	
  
a	
   resistência	
   ao	
   crescimento	
  microbiano	
  
é	
   man.da	
   d e	
   a c o r d o	
   c om	
   o s	
  
requerimentos	
   especificados	
   e	
   de	
  
aplicação	
  do	
  produto.	
  
	
  
ESTABILIDADE	
  TERAPÊUTICA	
  
•  Estabillidade	
  terapêu<ca:	
  	
  
	
  	
  	
  	
  quando	
  o	
  efeito	
  terapêu<co	
  	
  se	
  
mantém	
  inalterado.	
  
Estabilidade	
  Toxicológica	
  
	
  
•  	
  	
  
•  Quando	
  não	
  	
  se	
  verifica	
  aumento	
  
significante	
  na	
  toxicidade	
  do	
  
produto”.	
  
	
  
	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Fatores	
  que	
  influenciam	
  	
  	
  	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  na	
  estabilidade	
  
	
  
•  Cada	
  componente,	
  a.vo	
  ou	
  não,	
  pode	
  afetar	
  
a	
  estabilidade	
  de	
  um	
  produto.	
  	
  As	
  	
  variáveis	
  	
  
podem	
  estar	
  relacionadas	
  com	
  :	
  
	
  
a)	
  	
  formulação,	
  
b)	
  	
  processo	
  de	
  fabricação,	
  
c	
  )	
  material	
  de	
  acondicionamento	
  
d)	
  	
  condições	
  ambientais	
  e	
  de	
  transporte	
  
ALTERAÇÕES	
  
•  Conforme	
  a	
  origem,	
  as	
  alterações	
  podem	
  ser	
  
classificadas	
  como:	
  
	
  
•  	
  Extrínseca	
  
•  	
  	
  Intrínsecas	
  
	
  
•  	
  Extrínsecas,	
  quando	
  determinadas	
  por	
  fatores	
  
externos;	
  	
  
	
  
•  Intrínsecas,	
  quando	
  determinadas	
  por	
  fatores	
  
inerentes	
  à	
  formulação.	
  
	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Fatores	
  extrínsecos	
  
	
  
•  Referem-­‐se	
  a	
  fatores	
  externos	
  aos	
  
quais	
  o	
  produto	
  está	
  exposto,	
  tais	
  
como:	
  
a)	
  Tempo	
  
b)	
  Temperatura	
  
c)	
  Luz	
  
d)	
  Umidade	
  
	
  
	
  
•  a)	
  Tempo:	
  	
  
	
  
	
  	
  O	
  envelhecimento	
  do	
  produto	
  pode	
  
levar	
  a	
  alterações:	
  
	
  
-­‐caracterís.cas	
  organolép.cas,	
  	
  
-­‐_sico-­‐químicas,	
  
-­‐microbiológicas	
  	
  
-­‐	
  toxicológicas.	
  
	
  
•  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  b)	
  Temperatura:	
  
	
  
•  Temperaturas	
  elevadas	
  aceleram	
  reações	
  
_sico-­‐químicas	
  e	
  	
  químicas,	
  provocando	
  
alterações:	
  
	
  	
  	
  -­‐Aspecto	
  
	
  	
  	
  -­‐Cor	
  	
  
	
  	
  	
  -­‐Odor	
  	
  
	
  	
  	
  -­‐A.vidade	
  de	
  componentes	
  	
  
	
  	
  	
  -­‐Viscosidade	
  
	
  Baixas	
  temperaturas	
  aceleram	
  	
  	
  	
  	
  	
  
	
  possíveis	
  alterações	
  _sicas:	
  	
  
•  	
  Turvação,	
  Precipitação,	
  Cristalização.	
  
	
  
•  Problemas	
   gerados,	
   em	
   função	
   de	
  
temperaturas	
   elevadas,	
   ou	
  muito	
   baixas,	
  
podem	
   ser	
   decorrentes	
   também	
   de	
   não	
  
conformidades	
  no	
  processo	
  de	
  fabricação,	
  
armazenamento	
   ou	
   transporte	
   do	
  
produto.	
  
	
  
•  c)	
  Luz	
  e	
  Oxigênio	
  
	
  
•  A	
   luz	
   ultravioleta,	
   juntamente	
   com	
  
o	
   oxigênio,	
   origina	
   a	
   formação	
   de	
  
radicais	
   livres	
   e	
   desencadeia	
  
reações	
  de	
  óxido-­‐redução.	
  
	
  
	
  
•  Os	
   produtos	
   sensíveis	
   à	
   ação	
   da	
  
luz	
   devem	
   ser	
   acondicionados	
   ao	
  
abrigo	
  dela,	
  em	
  frascos	
  opacos	
  ou	
  
escuros	
   e	
   devem	
   ser	
   adicionadas	
  
substâncias	
   an.oxidantes	
   na	
  
formulação,	
   a	
   fim	
   de	
   retardar	
  	
  
processo	
  oxida.vo.	
  
	
  
	
  
	
  
FATORES	
  INTRÍNSECOS	
  
	
  
•  São	
   fatores	
   relacionados	
   à	
   própria	
  
natureza	
   das	
   formulações	
   e	
   sobretudo	
   à	
  
interação	
  de	
   seus	
   ingredientes	
  entre	
   si	
   e	
  
ou	
  com	
  o	
  material	
  de	
  acondicionamento.	
  
	
  
•  Resultam	
   em	
   incompa.bilidades	
   de	
  
natureza	
  _sica	
  ou	
  química	
  que	
  podem,	
  ou	
  
não,	
  ser	
  visualizadas	
  pelo	
  consumidor.	
  
Incompa.bilidade	
  Física	
  
	
  
•  Ocorrem	
  alterações,	
  no	
  aspecto	
  _sico	
  da	
  
formulação,	
  observadas	
  por:	
  
	
  
•  	
  precipitação,	
  
•  separação	
  de	
  fases,	
  	
  
•  cristalização,	
  	
  
•  formação	
  de	
  gretas,	
  entre	
  outras.	
  
Incompa.bilidade	
  Química	
  
	
  
a)	
  pH	
  
	
  
•  Devem-­‐se	
  compa.bilizar	
  três	
  diferentes	
  
aspectos	
  relacionados	
  ao	
  valor	
  de	
  pH:	
  	
  
	
  
•  Estabilidade	
  dos	
  ingredientes	
  da	
  formulação,	
  	
  
•  Eficácia	
  
•  	
  Segurança.	
  
•  b)	
  Reações	
  de	
  Óxido-­‐Redução	
  
	
  
•  Ocorrem	
  processos	
  de	
  oxidação	
  ou	
  redução	
  levando	
  a	
  
alterações	
   da	
   a.vidade	
   das	
   substâncias	
   a.vas,	
   das	
  
caracterís.cas	
   organolép.cas	
   e	
   _sicas	
   das	
  
formulações.•  c)	
  Reações	
  de	
  Hidrólise	
  
	
  
-­‐Acontecem	
  na	
  presença	
  da	
  água,	
  sendo	
  mais	
  sensíveis	
  
substâncias	
  com	
  funções	
  éster	
  e	
  amida.	
  	
  
	
  
-­‐Quanto	
  mais	
  elevado	
  o	
  teor	
  de	
  água	
  da	
  formulação,	
  
mais	
  provável	
  a	
  alteração	
  por	
  hidrólises	
  
d)	
  Polimorfismo	
  
	
  
•  Polimorfosmo	
   é	
   a	
   existência	
   de	
   formas	
  
cristalinas	
  disEntas	
  de	
  uma	
  mesma	
  substância	
  
química,	
   que	
   diferem	
   nas	
   suas	
   energias	
   de	
  
cristalização.	
   Os	
   polimorfos	
   apresentam	
  
diferentes	
   propriedades	
   Rsicas	
   e	
   químicas,	
  
c omo	
   é	
   o	
   c a s o	
   d a	
   s o l u b i l i d a d e ,	
  
compressibilidade	
   e	
   ponto	
   de	
   fusão	
   (ALLEN,	
  
2010).	
  
	
  	
  
•  Quando	
   uma	
   forma	
   polimórfica	
  
muda	
   para	
   outra	
   reversivelmente,	
  
ela	
  é	
  chamada	
  de	
  enanEotrópica.	
  	
  
•  Se	
   a	
   transição	
   de	
   uma	
   forma	
   para	
  
outra	
   ocorre	
   de	
   forma	
   irreversível,	
  
d i z emos	
   s e r	
   uma	
   t r an s i ç ão	
  
monotrópica.	
  
	
  	
  
• A	
  ocorrência	
  de	
  polimorfos	
  pode	
  
ser	
  reduzida	
  evitando-­‐se	
  os	
  seus	
  
agentes	
  causadores,	
  como	
  por	
  
exemplo,	
  o	
  aquecimento	
  seguido	
  
de	
  resfriamento	
  brusco	
  	
  
(FIGUEIREDO	
  e	
  LAPPORTA,	
  2003).	
  
polimorfismo	
  
polimorfo, deixando sem acesso ao tratamento os pacientes que utilizavam este fármaco. 
 
Exemplos	
  de	
  polimorfos	
  :	
  
	
  
Ampicilina	
  
Miconazol	
  
Mebendazol	
  
Cloranfenicol	
  palmitato	
  
Terbinafina	
  
Eritromicina	
  
Novobiocina	
  
Betametasona	
  
Ácido	
  mefenâmico	
  
Betametasona	
  17-­‐valerato	
  
Indometacina	
  
Betametasona	
  21-­‐acetato	
  
Nimesulide	
  
tenoxicam	
  
•  d)	
  Interação	
  entre	
  Ingredientes	
  da	
  Formulação	
  
	
  
•  São	
  reações	
  químicas	
  indesejáveis	
  que	
  podem	
  
ocorrer	
  entre	
  ingredientes	
  da	
  formulação	
  
anulando	
  ou	
  alterando	
  sua	
  aEvidade.	
  
	
  
•  e)	
  Interação	
  entre	
  Ingredientes	
  da	
  Formulação	
  e	
  	
  
o	
  Material	
  de	
  Acondicionamento	
  
	
  
•  São	
  alterações	
  químicas	
  que	
  podem	
  acarretar	
  
modificação	
  em	
  nível	
  Rsico	
  ou	
  químico	
  entre	
  os	
  
componentes	
  do	
  material	
  de	
  acondicionamento	
  
e	
  os	
  ingredientes	
  da	
  formulação.	
  
	
  
Aspectos	
  considerados	
  na	
  
estabilidade	
  
	
  Físicos:	
  	
  
	
  
•  Devem	
  ser	
  conservadas	
  as	
  propriedades	
  
Rsicas	
  originais	
  como:aspecto,	
  cor,	
  odor,	
  
uniformidade,	
  dentre	
  outras	
  
	
  	
  
	
  	
  
•  Químicos:	
  
	
  	
  	
  -­‐devem	
  ser	
  manEdos	
  dentro	
  dos	
  limites	
  
especificados	
  a	
  integridade	
  da	
  estrutura	
  
química,	
  o	
  teor	
  de	
  ingredientes	
  e	
  outros	
  
parâmetros;	
  
•  Microbiológicos:	
  
	
  	
  	
  	
  -­‐Devem	
  ser	
  conservadas	
  as	
  caracterísEcas	
  
microbiológicas	
  conforme	
  os	
  requisitos	
  
	
  	
  	
  	
  especificados.	
  
	
  
	
  	
  
	
  
	
  
	
  
	
  
	
  	
  
-­‐	
  O	
  cumprimento	
  das	
  Boas	
  Prá.cas	
  de	
  	
  
	
   	
   	
  Fabricação	
   	
  e	
  os	
  sistemas	
  conservantes	
  
u.lizados	
   na	
   formulação	
   podem	
  
garan.r	
  estas	
  caracterís.cas	
  
	
  
•  Além	
  desses	
  aspectos	
  é	
  necessário	
  
considerar	
  também	
  a	
  manutenção	
  das	
  
caracterís.cas	
  do	
  produto	
  quanto	
  à	
  
Funcionalidade	
  e	
  segurança:	
  
	
  
	
  
	
  
Quando	
  se	
  faz	
  necessário	
  	
  realizar	
  os	
  
testes	
  de	
  estabilidade.	
  
	
   	
  
•  Durante	
  o	
  desenvolvimento	
  de	
  novas	
  
formulações	
  e	
  de	
  lotes-­‐piloto	
  de	
  
laboratório	
  e	
  de	
  fábrica.	
  
	
  
•  Quando	
  ocorrerem	
  mudanças	
  
significa.vas	
  no	
  processo	
  de	
  fabricação.	
  
•  Para	
  validar	
  novos	
  equipamentos	
  ou	
  
processo	
  produ.vo.	
  
	
  
•  Para	
  validar	
  novos	
  equipamentos	
  ou	
  
processo	
  produ.vo.	
  
•  Quando	
  ocorrer	
  mudança	
  significa.va	
  
no	
  material	
  de	
  acondicionamento	
  que	
  
entra	
  em	
  contato	
  com	
  o	
  produto.	
  
	
  Tipos	
  de	
  estudo	
  de	
  estabilidade	
  
•  Decomposição	
  acelerada:	
  
	
  
Uso:	
  
	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Desenvolvimento	
  do	
  Produto	
  
Obje.vo:	
  
	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Selecionar	
  formulações	
  e	
  recipientes	
  
adequados	
  (do	
  ponto	
  de	
  vista	
  da	
  estabilidade).	
  
•  Decomposição	
  acelerado	
  e	
  Longa	
  
duração	
  
	
  
a)	
  Uso:	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐Desenvolvimento	
  do	
  Produto	
  e	
  	
  	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Documentação	
  de	
  Registro	
  
	
  
b)	
  ObjeEvo:	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐Determinar	
  o	
  prazo	
  de	
  validade	
  e	
  
	
  	
  	
  	
  	
  -­‐	
  Condições	
  de	
  estocagem	
  
	
  
•  Os	
  estudos	
  de	
  estabilidade	
  acelerada	
  fazem	
  
parte	
  de	
  um	
  programa	
  que	
  permite	
  projetar	
  
um	
  período	
  de	
  vida	
  úEl	
  provisório.	
  	
  
•  Vencido	
  o	
  período	
  definido	
  como	
  provisório,	
  o	
  
período	
  de	
  vida	
  de	
  prateleira	
  deve	
  ser	
  
confirmado	
  mediante	
  a	
  apresentação	
  de	
  um	
  
estudo	
  de	
  estabilidade	
  de	
  longa	
  duração;	
  
•  	
  Fica	
  estabelecido	
  um	
  período	
  de	
  vida	
  de	
  
prateleira	
  tentaEvo	
  de	
  24	
  meses	
  nas	
  seguintes	
  
condições:	
  
	
  
•  a)	
  A	
   substância	
   aEva	
  é	
   considerada	
  estável	
   (não	
  
degradável	
  facilmente);	
  
•  Se	
   os	
   estudos	
   de	
   estabilidade	
   acelerada	
   foram	
  
realizados	
   segundo	
   o	
   guia	
   de	
   estabilidade	
   da	
  	
  
Anvisa	
   e	
   nenhuma	
   mudança	
   significaEva	
   foi	
  
observada.	
  
	
  
•  b)	
  formulações	
  similares	
  foi	
  atribuída	
  uma	
  vida	
  
de	
  prateleira	
  de	
  24	
  meses	
  ou	
  mais.	
  
	
  
RELATÓRIO	
  DE	
  ESTABILIDADE	
  
	
  
•  	
  O	
  relatório	
  de	
  estabilidade	
  deve	
  
apresentar	
  detalhes	
  do	
  projeto	
  do	
  
estudo,	
  bem	
  como	
  resultados	
  e	
  
conclusões.	
  	
  
	
  
•  Os	
  resultados	
  devem	
  ser	
  apresentados	
  
em	
  tabela	
  e	
  em	
  gráfico.	
  	
  
	
  	
  	
  	
  
•  No	
  relatório	
  	
  de	
  estabilidade	
  	
  também	
  deve	
  
constar	
  :	
  
	
  
	
  	
  	
  a)	
  número	
  de	
  lote;	
  
	
  	
  	
  b)	
  tamanho	
  do	
  lote;	
  
	
  	
  	
  c)	
  condições	
  de	
  armazenamento;	
  
	
  	
  	
  d)	
  resultado	
  dos	
  testes;	
  
	
  	
  	
  e)	
  data	
  de	
  fabricação	
  do	
  lote;	
  
	
  	
  	
  f)	
  .po	
  de	
  material	
  de	
  acondicionamento;	
  
	
  	
  	
  g)	
  número	
  de	
  amostras	
  testadas	
  por	
  lote;	
  
	
  	
  	
  h)	
  número	
  de	
  amostras	
  analisadas	
  por	
  período;	
  
Vida	
  de	
  prateleira	
  e	
  condições	
  de	
  
estocagem	
  	
  recomendadas	
  
	
  
•  Depois	
   de	
   avaliada	
   a	
   estabilidade	
   do	
  
p roduto ,	
   uma	
   das	
   segu in te s	
  
recomendações	
   deve	
   ser	
   indicada	
   na	
  
embalagem	
  primária	
  e	
   secundária	
  do	
  
produto	
  farmacêu.co:	
  
	
  
	
  
a)	
  manter	
  a	
  temperatura	
  ambiente	
  (15ºC	
  à	
  
30ºC);	
  
	
  
b)	
  manter	
  entre	
  2ºC	
  e	
  8ºC,	
  sob	
  refrigeração	
  
c)	
  manter	
  congelado	
  (-­‐	
  5ºC	
  à	
  -­‐	
  20ºC);	
  
d)	
  manter	
  abaixo	
  de	
  -­‐	
  18	
  ºC;	
  
	
  
	
  
▪Informações	
  adicionais	
  como:	
  	
  
	
  
proteger	
  da	
  luz,	
  	
  
manter	
  em	
  lugar	
  seco,	
  	
  
e	
  outras	
  devem	
  ser	
  incluídas	
  quando	
  
necessário	
  
	
  
	
  	
  
	
  
•  Os	
  estudos	
  devem	
  serconduzidos	
  u.lizando	
  
o	
   diluente	
   especificado	
   para	
   recons.tuição	
  
do	
  produto	
  farmacêu.co.	
  
	
  
•  	
  Em	
  caso	
  de	
  produtos	
  que	
  requeiram	
  
recons.tuição	
  ou	
  diluição	
  :	
  
	
  
No	
  rótulo	
  deve	
  constar	
  o	
  período	
  
pelo	
  qual	
  o	
  produto	
  mantém	
  a	
  sua	
  
estabilidade	
  depois	
  da	
  
recons.tuição,	
  nas	
  condições	
  de	
  
armazenamento	
  determinadas.