Erros Inatos do Metabolismo

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EIM
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética, e em sua maioria é uma doença monogênica de herança autossômica recessiva, que geralmente correspondem a um defeito enzimático, com a falta de uma ou mais enzimas específicas, capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo. Se for dado o diagnóstico e iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado.
Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior à interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares. Ou seja, as consequências deste erro inato podem ser: o acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequenas quantidades; a deficiência de produtos intermediários críticos; a deficiência de produtos finais específicos; ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metabólicas acessórias.
Para o diagnóstico a história clínica e uma boa anamnese (quando o problema foi notado, como foi a adaptação neonatal, se teve histórico de dificuldade de ganho ponderal e crescimento linear, como foram as etapas do desenvolvimento neuropsicomotor, quando sustentou a cabeça, sentou, falou; história familiar positiva) são fundamentais, pois a determinação da atividade enzimática ou identificação do defeito molecular são pouco disponíveis. 
Os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações, sendo divididos em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico:
Grupo I: Defeitos de síntese ou catabolismo de moléculas complexas ou macromoléculas;
Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;
Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.
Os distúrbios do grupo I apresentam como característica sinais e sintomas permanentes que tendem a acentuar, progredir, com o passar do tempo, respeitando a localização do acúmulo. Não estão relacionados à ingestão alimentar e nem aos eventos intercorrentes, como infecções. Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses (MPS) e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais.
As manifestações clínicas das doenças desse grupo em todas as faixas etárias são: hidropsia fetal, ascite; achados dismórficos; hepato e/ou esplenomegalia; discrasias sanguíneas; alterações esqueléticas; alterações oculares; hipotonia (não sustenta cabeça e membros), convulsões; alterações de pele; fáceis grotesca; limitação articular; neurodegeneração subaguda; involução DNPM (desenvolvimento neuropsicomotor); mieloneuropatias subagudas e deficiência auditiva.
O tratamento é de suporte, há necessidade de alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia.
As doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias (fenilcetonúria, doença da urina do xarope de bordo), acidúrias orgânicas, defeitos do ciclo da ureia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com a ingestão alimentar e com as intercorrências (infecções). A entrada de substâncias nocivas pode desencadear intoxicação aguda ou crise de descompensação metabólica. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva (características). 
As manifestações clínicas de intoxicação crônica são: atraso progressivo do desenvolvimento; distúrbio do comportamento, retardo de crescimento; hipotonia, hipertonia; macrocefalia, microcefalia; epilepsia de difícil controle; alterações oculares. Já as de intoxicação aguda: Acidose metabólica; desidratação; alcalose respiratória; vômitos; hiperamonemia; letargia, coma; hipoglicemia; Cetose; hiperglicemia; icterícia; insuficiência hepática; hepatomegalia; complicações tromboembólicas; odor anormal; manifestações neurológicas e apneia. 
O tratamento é específico, com retirada ou limitação na ingestão alimentar do substrato nocivo.
O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Exemplos desse grupo são as glicogenoses (doenças de depósito de glicogênio), hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.
As manifestações clínicas são: hipoglicemia, hipotonia generalizada, hepatomegalia, miopatia, hiperlacticemia, convulsão, AVE, surdez, diabetes, insuficiência cardíaca, hepatopatia, alterações oculares, renais, malformação cerebral, abortos de repetição, retardo de crescimento e até morte súbita.
O tratamento é diferente entre as doenças. Na glicogenólise tipo I e III existe terapia definida e de sucesso, sendo que no I, tira-se o açúcar da dieta e utiliza-se fórmula de soja, adoçantes e prescreve-se maisena crua (1,75 – 2,5g/kg/dose a cada 4-6horas) para prevenir episódios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congênitas faz-se uma dieta cetogênica ou rica em CHO de acordo com a doença. Nas doenças mitocondriais e nos defeitos de oxidação de ácidos graxos, faz-se suplementação com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionado ao bloqueio enzimático.
PROGRAMA DE TRIAGEM NEONATAL –Teste do pezinho
Exame laboratorial simples, com objetivo de detectar doenças metabólicas, genéticas e/ou infecciosas, visto que muitas dessas doenças se não diagnosticadas a tempo podem causar lesões irreversíveis a criança. 
Pelo SUS estão cobertas: Fenilcetonúria e outras aminoacidopatias, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias e hipotireodismo congênito. 
AMINOACIDOPATIAS (Fenilcetonúria, Tirosinemia e Leucinose) – GRUPO II
FENILCETONURIA
A fenilcetonúria (PKU) é o mais comum dos erros congênitos do metabolismo de aminoácidos. É uma doença hereditária. Resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase (PAH), enzima que catalisa a conversão de fenilalanina(AA essencial) em tirosina, mas pode ocorrer também por deficiência das enzimas que sintetizam ou reduzem o co-fator tetrahidrobiopterina (BH4), que caracteriza um quadro mais grave, já que a BH4 é também requerida pela tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, enzimas que catalisam reações que precedem a síntese de neurotransmissores como a serotonina e catecolaminas (dopamina).
As consequências da fenilcetonúria são: Atrasos no DNPM, deficiência mental, hiperatividade ou padrão autista, convulsões, alterações cutâneas como eczema, hipotonicidade, retardo de crescimento, odor característico na urina e suor, depressão e ansiedade.
Na Fenilcetonuria materna, a elevada concentração de Phe circulante na mãe produz uma síndrome clínica característica no feto. É caracterizada por baixo peso ao nascer (BPN), microcefalia, retardo mental, retardo de crescimento pós natal, cardiopatia congênita e gastrosquise. A PKU-materna é fator teratogênico, que pode ser prevenido ou modificado pela dietoterapia que controla os níveis de Phe plasmática, especialmente se o tratamento for iniciado antes da concepção ou durante as primeiras semanas do primeiro trimestre da gestação. Por isso as portadoras de PKU e as com PKU persistente, devem ser submetidas a restrição dietética rigorosa 3 meses antes da concepção e mantida até o parto.
O diagnóstico precoce laboratorial para PKU clássica (concentração de Phe na circulação maior que 1200 µmol/L ou 2mg/dl,acompanhada da relação Fenilalanina/Tirosina maior ou igual a 3) deve ser confirmado após um período de 48 horas de vida e início da amamentação com proteínas (tempo suficiente para que o recém-nascido tenha mamado no peitoou na mamadeira). Já o diagnóstico clínico tardio é feito após sinais e sintomas.
A PKU pode ser classificada em: Forma Clássica, na qual a atividade enzimática (AE) quase inexiste; Forma Leve, na qual a AE é menor que 1%; e Hiperfenilalanina benigna ou permanente.
A hiperfenilalaninemia transitória, na qual a AE é maior que 5%, pode ocorrer por imaturidade da enzima PAH que regride após algumas semanas de vida. Pode ser causada por medicações, doenças renais e inflamatórias.
O tratamento da PKU objetiva manter o adequado crescimento e desenvolvimento, controlando os níveis de Phe entre 2 e 3,5mg/dl, assim como garantir o adequado estado nutricional (EN), assegurar também a produção adequada de neurotransmissores e prevenir sequelas neurológicas. Ele é baseado numa dieta com baixo teor de Phe, mas tendo sempre um teor adequado, visto que este é um aminoácido essencial, na qual os alimentos ricos em proteína animal são retirados da dieta, resultando em baixa ingestão de proteínas de alto valor biológico, assim como os ricos em proteína vegetal. A dieta é suplementada com fórmulas metabólicas isentas de Phe, a fim de cobrir as necessidades proteicas, fornecendo 75% de proteína. Também há suplementação com tirosina de 100 a 120mg/kg/dia. A quantidade de fenilalanina (Phe) que pode ser ingerida depende dos níveis de Phe no plasma, da atividade enzimática e da tolerância à Phe, que podem variar de indivíduo para indivíduo, de acordo com idade, velocidade de crescimento, estado de saúde. No diagnóstico retira-se a Phe da dieta (inclusive LM e FI) por curto período de tempo, até a queda dos níveis plasmáticos. Nunca excluir permanetemente a Phe da dieta, pois pode causar déficit de crescimento em crianças, perda ponderal em adultos, retardo mental a longo prazo, catabolismo, alterações nos precursores de células vermelhas, hipoproteinemia, alopecia, diminuição de albumina. 
A prescrição nutricional é individualizada, sendo que 75% das proteínas deve ser provenientes da formúla metabólica, visto que a recomendação proteica não consegue ser atingida com alimentos sem que haja ingestão excessiva de Phe. 
As fórmulas metabólicas disponíveis no Brasil são: pku 1 (primeiro ano de vida), pku 2 (1-8 anos), milupa pku 1 mix.
Prescrição de LM: O LM deve ser mantido em diagnóstico de PKU, por ter menor teor de Phe comparado com fórmulas comerciais, ter teor de imunoglobulinas, fortalecer o desenvolvimento da musculatura oral e melhorar o vínculo mãe-filho, porém em algumas situações é necessário a suspensão por 48h (Phe = 650<1210µm/l ou 10<20mg/dl); 72h (Phe= 1210<2420µm/l ou 20<40mg/dl) ou 96h (Phe ≥2420µm/l ou ≥40mg/dl).
Estimar a ingestão de LM de acordo com idade
Estabelecer a quantidade de Phe a ser prescrita de acordo com níveis séricos
Determinar a quantidade de LM de acordo com a recomendação de Phe (20-40ml/kg/mamada)
Deve-se subtrair a quantidade do total a ser oferecido. Este volume será oferecido em formula isenta de Phe. Oferecer primeiro a fórmula e depois o peito para não correr o risco de mamar a mais. 
Não esquecer da alimentação complementar: 0-4 meses – Fórmula metabólica + LM ou FI; 4-5 meses – Fórmula Metab. + LM ou FI + papa salgada (1x) + papa de frutas; 6 meses-1ano – F. Met. + LM ou FI + papa salgada (2x) + papa de frutas; maior que 1 ano – F. Metab. + LM ou FI + papa salgada (2x) + Frutas + receitas livres.
	A dieta deve ser por toda a vida. Os alimentos proibidos são: Carnes, pescados, mariscos, ovos, leite e derivados, pão, pastelaria, frutas secas, leguminosas, aspartame e todo alimento que o contenha. Os livres são: Açúcar, óleo, margarinas vegetais, sucos em pó, maisena, sagu, polvilho, mel, balas açucaradas, jujuba, refrigerantes. E os controlados: Cereais, verduras, frutas, alimentos hipoproteicos, farinha Rilla. 
	Como calcular o teor de Phe: 1 grama de proteína = 40mg de fenilalanina.
TIROSINEMIA
	Deficiência da fumarilacetoacetase, enzima presente no fígado e rins, que converte fumarilacetoacetato em fumarato e acetoacetato, fazendo com que haja um acúmulo de succinilacetona, que gera 5 ALA e Porfobilinogênio. As manifestações devem-se ao acúmulo de metabólitos tóxicos nos rins, fígado e encéfalo.
	A forma clássica (tipo I), é pela deficiência de fumarilacetoacetatohidrolase (FAH). A maioria dos casos ocorre por manifestação aguda e nas primeiras semanas de vida. Seus principais sintomas são: Falência hepática, hipoglicemia, edema, ascite, sangramento do TGI, disfunção tubular renal, glicosúria, hipertensão, sépse e carcinoma hepatocelular.
	O diagnostico é dado pelo aumento de tirosina plasmática, com aumento de succionilacetona no plasma e urina, assim como por dosagem enzimática de fumarilacetoacetase em linfócitos e fibroblastos. É necessário mais de um método para análise, além de um quadro clínico.
	O tratamento objetiva manter níveis plasmáticos adequados (Phe de 30-70µM/L e tirosina de 200-400µM/L); dar nutrientes conforme pregado pelas DRIs; manter crescimento e desenvolvimento adequados; prevenir catabolismo; manter plasma e urina livre ou com traços dos metabólitos; prevenir raquitismo e evitar crises neurológicas. O tratamente ocorre por restrição de tirosina e fenilalanina para que haja redução de metabólitos tóxicos. Deve-se fazer o uso de NTBC (2-nitro-4 trifluorometilbenzoil 1-3 ciclohexanedione) que inibe a formação dos metabólitos, e somado a uma dieta melhora o curso da doença, reduz o risco de hepatocarcinoma. Em alguns casos é necessário transplante hepático.
Na fase aguda deve-se suspender o uso de proteínas naturais, fazer uso de uma NParenteral (100-120Kcal/Kg/dia – glicose e lipídeos) ou NEnteral (1,5-2g/kg/dia de fórmula metabólica isenta de tirosina e fenilalanina. A suspensão de Phe e tirosina deve ser feita por no máximo 24-48h. 
Na fase crônica as necessidades de Phe e tirosina dependem da idade: Lactentes (400-500mg/dia) e 2-10anos (900mg/dia). Deve-se restringir a ingestão de proteínas naturais para 0,5g/kg/dia, completando com formula metabólica (1,5-3g/kg/dia). XMTVI Analog (SHS) – 1 ano de vida e XMTVI Maxamaid (SHS) - maior que 1 ano OU TYR Anamix Infant - para até 1 ano e TYR Anamix Junior - para maiores que 1 ano.
DOENÇA DO XAROPE DE BORDO (MSUD) ou LEUCINOSE
	Doença genética, de herança autossômica recessiva e resulta de deficiência de enzima α-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada, causando elevação dos aminoácidos leucina, isoleucina e valina. A manifestação da doença se dá por encefalopatia metabólica. 
	As características são cheiro caramelado, adocicado característico do xarope de bordo na urina e cera do ouvido.
	Ocorre na Forma Clássica (sintomas aparecem no 4-7 dia de vida), na qual a AE é <2%. Esta é a forma mais grave e mais comum. O quadro clínico é composto por: Letargia; Sucção débil, Ingesta deficiente, perda ponderal, sintomas neurológicos e hipertonia ou hipotonia muscular.
A Forma Intermediaria (sintomas aparecem dos 5meses-7anos de vida), na qual a AE 3-30%, é menos grave e menos comum. O quadro clínico é composto por: Atraso DNPM, convulsões, letargia e vômitos.
A Forma Intermitente (sintomas aparecem nos 5meses-2anos), na qual a AE é 5-20%, também é menos grave e menos comum. Ocorrem crises metabólicas agudas em pacientes assintomáticos. O quadro clínico se caracteriza por níveis elevados de BCAAs visto apenas nas crises agudas.
	O diagnóstico é dado por dosagem de AA no plasma, com presença de metabólitos em quantidades anormais, elevação do BCAAs (LIV), dosagem de ácido orgânicos na urina.
	O tratamento tem como metas normalizar os níveis de BCAAs (LIV) e seus cetoácidos; inibir catabolismo proteico; favorecer anabolismo; prevenir deficiência de AA essenciais. No acompanhamento deve-se restringir BCAAs, para manter níveis plasmáticos aceitáveis (Leu 100-300mm/l - Iso e Val 200-400mm/l cada), restringir proteína natural (0,5g/kg/dia) e complementar com fórmula (1,5 - 3g/kg/dia), além de suplementação com Arginina e Alanina.
	As fórmulas disponíveis são MSUD1 e MSUD 2.DEFEITOS NO METABOLISMO DE CHO (Galactosemia e Glicogenose)
GALACTOSEMIA
	Erro no metabolismo da Galactose. (Lactose=Glicose+Galactose). A principal via metabólica envolve 3 enzimas : GALK; GALE e GALT. Já podem ser observadas alterações após alguns dias de ingesta de LM ou FI contendo lactose.
	As manifestações clínicas dependem da idade do diagnóstico, do tipo da deficiência, da produção residual da enzima envolvida. Pode ocorrer catarata neonatal (10%), retardo mental e alterações corticais; Vômitos; Diarréia, Icterícia; distúrbios da função hepática e renal; Sepse, Insuficiencia hepática e renal levando a morte.
	O diagnóstico pode ser dado por Triagem neonatal (Teste do pezinho) tipo PLUS, porém SUS não cobre; por ensaios bioquímicos com aumento da galactose e galactose-1-P no soro em eritrócitos. Pode ser também por estudo enzimático (determinar GALT) e por análise de mutação (cromossomo 9p13, Q188R, k285N, S135L). 
	O tratamento é por Estabilização Global: Terapia em Unidade Avançada; exclusão de Galactose da dieta; com restrição de leite e derivados e inclusive LM; adicionar a dieta Fórmulas de soja acrescida de cálcio; porém, limitada eficácia para prevenção de complicações a longo prazo. Obs.: Se houver suspeita clínica ou em casos assintomáticos com triagem neonatal (+) a lactose deve ser removida da dieta imediatamente. 
As Frutas e vegetais com galactose devem ser evitadas (>10mg de galactose/100g do produto): tâmaras, mamão papaia, caqui, tomate, melancia, figo seco, uvas, limão,melão,todos os tipo de feijão, Lentilha, missô, vagem, gergelim,tomate cru. E fazer sempre a leitura de rótulos:leite seco sólido não gorduroso, caseína, soro do leite ou soro do leite sólido. 
	Para o monitoramento da doença deve-se fazer a dosagem de Gal-1-P eritrocitário pra verificar aderência da dieta, sendo trimestral até 1 ano; semestral até 14 anos e anual após 14 anos.
GLICOGENOSES
	Causada por deficiência enzimática na síntese ou degradação do glicogênio. Sua apresentação é através de depósitos patológicos (hepatomegalia); disfunção de órgãos alvos (doença hepática, miopatia) e hipoglicemia.
	A tipo I ocorre por deficiência de Glicose-6-P em tecidos como fígado, músculos e intestino e no sistema de transporte microssomal de glicose-6-P; ocorrendo acúmilo de glicogênio no fígado, rins e intestino. O quadro clínico é caracterizado por hepatomegalia, fáceis de boneca, aumento dos rins, hipoglicemia levando a convulsões, hiperlacticemia, hiperlipidemia e aumento dos níveis de TGO e TGP. A longo prazo pode causar retardo da puberdade, Gota, Pancreatite, arteriosclerose, adenomas hepáticos, hipertensão pulmonar, litíase renal, insuficiência renal e acidose tubular renal, porém todos esses são preveníveis. 
	O diagnóstico é dado de acordo com o quadro clínico, TTOG, teste com Glucagon ou Epinefrina, Biopsia hepática, Análise de DNA. Em casos de acidose lática, há aumento do lactato em 4x, se persiste pode causar fraqueza, cefaleia, taquipneia e mal estar. Em casos de hiperlipidemia, os níveis de triglicérides podem chegar a 4-6mil mg/dl, o colesterol pode atingir 400-600mg/dl. Em casos de hepatomegalia, há aumento de glicogênio e de gordura no fígado.
	O tratamento deve objetivar prevenir hipoglicemia, normalizar perfil lipídico, estabilizar alterações metabólicas e garantir crescimento e desenvolvimento. Deve ser feito um fracionamento da dieta adequado, visando evitar jejum prolongado. Aumentar CHO complexos e diminuir o índice glicêmico. Intercalar horários com amido cru. Fazer restrição de frutose, sacarose, lactose e galactose e suplementar com vitaminas e minerais. 
O amido cru deve ser prescrito 1,65g/kg/dose em 1:2 de água em intervalos de 4 horas, oferecido em temperatura ambiente. Ou 1,75 a 2,5g/kg/dose em 1:2 de água em intervalos de 6horas, oferecido a temperatura ambiente. 
O VET deve ser distribuído 2/3 para refeiçõesw e 1/3 para o amido cru.