8. Herança Ligada ao Sexo-Mitocondrial-Não Classica (1)
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8. Herança Ligada ao Sexo-Mitocondrial-Não Classica (1)


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HERANÇA MONOGÊNICA CLÁSSICA
COMPLEXOS
CROMOSSÔMICOS
MONOGÊNICOS
(Mendelianos)
DISTURBIOS GENÉTICOS
INTRODUÇÃO:
HEREDOGRAMA
Herança Monogênica
* Pseudo-autossômica (29 genes descritos até agora )
Herança Monogênica
Herança Monogênica
* Inativação do X em mulheres.
Herança Ligada ao Sexo
Herança Ligada ao Sexo
Herança Ligada ao Sexo
Herança Recessiva Ligada ao Sexo
Herança Recessiva Ligada ao Sexo
Herança Recessiva Ligada ao Sexo
Exemplos
Distrofia Muscular de Duchenne
\u2022 1/3500 homens
\u2022 Características:
Herança Recessiva Ligada ao Sexo
Exemplos
Distrofia Muscular de Duchenne
Herança Ligada ao Sexo
Distrofia Muscular 
de Duchenne
Exemplos
Deleção do gene na região Xp21 
Herança Ligada ao Sexo
Displasia Ectodérmica
Exemplos
\u20221/10.000 homens
\u2022Características:
Herança Ligada ao Sexo
Displasia Ectodérmica
Exemplos
- Nariz em sela - Lábios proeminentes -Baixa implantação da orelha
Herança Ligada ao Sexo
Herança Ligada ao Sexo
Herança Recesiva Ligada ao Sexo
Herança Recesiva Ligada ao Sexo
\uf0d8 A incidência do fenótipo é muito mais alta em homens do que em mulheres.
\uf0d8 O gene responsável pela afecção é transmitido de um homem afetado para todas 
as suas filhas.
\uf0d8 O gene jamais se transmite diretamente do pai para o filho, mas sim de um homem 
afetado para todas as suas filhas.
\uf0d8 As mulheres heterozigóticas geralmente não são afetadas, mas algumas expressam 
a afecção com intensidade variável
Expressa-se fenotipicamente em 
todos os homens que a recebem, mas 
apenas nas mulheres que são 
homozigóticas para a mutação. 
Mulheres heterozigotas podem 
expressar o fenótipo (considerando a 
Hipótese de Lyon)
Herança Dominante Ligada ao Sexo
\uf0d8 Os homens afetados com companheiras normais 
não têm nenhum filho afetado e nenhuma filha 
normal.
\uf0d8 Os filhos de ambos os sexos de portadores 
possuem um risco de 50% de herdar o fenótipo.
Herança Dominante Ligada ao Sexo
Exemplo
Síndrome de Rett
Herança Dominante Ligada ao Sexo
Exemplos
Síndrome de Rett
Herança Dominante Ligada ao Sexo
Herança Dominante Ligada ao Sexo
Recapitulando\u2026
Herança Ligada ao Sexo
Frequência diferente entre homens e 
mulheres
Não há transmissão homem-homem
\u2022 Recessiva
\u2022 Dominante
Mulher: 50% filhos afetados, filhas portadoras
Homem: todas as filhas portadoras 
Maior frequência nos homens
Mulher: 50% risco
Homem: todas as filhas são afetadas
Fatores que afetam os 
padrões do heredograma
\u2022 Nem sempre:
\u2013 mesmo genótipo = mesmo fenótipo 
\u2013 mesma doença = mesma gravidade
\u2022 Penetrância reduzida.
\u2022 Expressividade variável.
Fatores que afetam os padrões do heredograma
Penetrancia x Expressividade
\u2022 Frequencia de expressao de um 
fenotipo é inferior a 100%;
\u2022 Nem todos os individuos que 
possuem o gene exibem o 
defeito;
\u2022 Ex: sindrome do X fragil \u2013
penetrancia de 80% dos 
homens.
\u2022 A manifestacao de um fenotipo 
difere em pessoas que 
apresentam o mesmo genotipo;
\u2022 Mesmo dentro de uma familia a 
expressao clinica de um 
disturbio pode variar;
\u2022 Exs: sindrome de Marfan e 
distrofia miotonica
Fatores que afetam os padrões do heredograma
Neurofibromatose
Exemplo
\u2022 Mutação dominate em NF1
\u2013 múltiplos tumores benignos, manchas pigmentares 
planas e irregulares (manchas café-com-leite) e 
alguns casos, retardo mental. 
\u2013 penetrância completa
\u2013 expressividade variável
Outros Fatores \u2026
\u2022 Idade do início
\u2022 fatores ambientais
\u2022 novas mutações
\u2022 famílias de pequenos tamanhos
\u2022 entre outros.
Genótipo x Fenótipo
\u2022 Heterogeneidade de locus
\u2013 Ritinite Pigmentosa, mais de 80 locus 
identificados
\u2022 Heterogeneidade alélica
\u2013 Ex: fibrose cística = 1400 alelos
\u2022 Heterogeneidade fenotípica
\u2013 mutação do gene RET
Herança Mitocondrial
Herança Mitocondrial
Herança Mitocondrial
Herança Mitocondrial
\u2022Materna
\u2022Segregação aleatórea
Herança Mitocondrial
Herança Mitocondrial
Herança Mitocondrial
EPIGENÉTICA
IMPRINTING GENÔMICO
EPIGENÉTICA
\u2022 Epigenética: Conrad H Waddington (1942)
\u2022 São alterações herdáveis na expressão gênica e
organização da cromatina, sem modificações na
seqüência de bases do DNA - Reversíveis
Epigenótipo: constitui a cromatina com suas modificações e 
associações de proteínas que fornece regulação epigenética
Epigenótipo: maior plasticidade que o genótipo no 
desenvolvimento normal do indivíduo \u2192 erros epigenéticos podem 
ser um contribuidor principal em doenças humanas \u2192 assim 
epigenótipo é menos estável que o genótipo
IMPRINTING GENÔMICO
É um subgrupo distinto de regulação epigenética em que a atividade de um 
gene é reversivelmente modificada dependendo do sexo do genitor que o 
transmitiu
\u2022Assegura a expressão transcricional herdada paternalmente ou 
maternalmente
\u2022Somente um dos 2 alelos parentais herdados é normalmente expresso e o 
outro alelo é reprimido (maioria impriting materno)
\u2022Expressão monoalélica devido ao padrão de metilação
\u2022Imprinting pode ser tecido específico ou tipo celular específico: AS \u2192 
expressão monoalélica em neurônios mas não na glia.
\u2022Processo em que genes específicos são diferencialmente \u201cmarcados\u201d
durante a gametogênese parental \u2192 expressão diferencial de alelos
dependendo da origem materna ou paterna
IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Prader-Willi
Gene ?? SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
Dissomia materna:upd(15)mat
(25%)
Defeito de metilação
http://www.aafp.org/afp/20050901/827.html
Hipotonia - Baixa estatura
Mãos e pés pequenos
Obesidade severa
Polifagia
RM brando a moderado
IMPRINTING GENÔMICO
Síndrome de Angelman
gene UBE3A*p
Expressão monoalélica no cérebro
del(15q11q13)mat (68%)
Dissomia paterna: upd(15)pat (7%)
Mutação no ICR (centro imprinting) - (4%)
Mutação no gene UBE3A (5%)
Síndrome da criança feliz
RM grave
Retardo do desenvolvimento
Boca grande \u2013 língua protusa
Convulsões
Surtos de riso
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S0370-41062004000500011&script=sci_arttext
Doenças com fenótipos únicos: mas de origem genética em alguns 
pacientes (deleção) ou origem epigenética em outros (UPD).
EPIGENÉTICA X GÊMEOS MONOZIGÓTICOS (MZ)
Por que gêmeos MZ não são 100% concordantes?
Epigenótipo sofre 
mudanças 
(metilação do DNA 
e estrutura da 
cromatina) da 
fertilização \u2192
blastocisto e durante 
o desenvolvimento
Qualquer alteração de novo ou 
epimutação afetando o epigenótipo 
durante a gametogênese ou embrião 
antes da clivagem dos MZ \u2192 irá 
afetar ambos os gêmeos de forma 
concordante
Qualquer discondância entre MZ pode 
ser atribuída a mudanças epigenéticas 
após a clivagem ao invés de etiologia 
poligênica
Em quase todas doenças Mendelianas com o 
gene identificado \u2192 uma parcela pequena de 
pacientes em que não são encontradas 
mutações após sequenciamento total (éxons e 
regiões não-codificadoras)
Possibilidade:
Alterações epigenéticas 
ou genéticas que afetam 
a expressão gênica.
EPIGENÉTICA: SUSCETIBILIDADE À DOENÇAS
Dieta da gestante afeta 
padrões epigenéticos:
transcrição ou 
silenciamento 
estabelecidos 
precocemente e mantidos 
durante a vida
Marcas epigenéticas 
aberrantes no útero: pode 
aumentar suscetibilidade a 
doenças no adulto
Dieta materna e 
suscetibilidade a doenças 
metabólicas:
obesidade, intolerância a 
glicose, diabetes tipo II, e 
doenças relacionadas: 
aterosclerose e 
cardiovascular
9 passos 
para identificar
uma herança
1. Só a mãe transmite a herança?
( x )