Apostila Genética- Grupos sanguíneos

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Alelos múltiplos: sistema sanguíneo AB0 
Caro aluno, nos capítulos anteriores estudamos doenças monogênicas que envolviam dois tipos de alelos: normal, que determinava fenótipo normal, e alterado, que causava fenótipo afetado. 
Quando pensamos nas características fenotípicas consideradas normais percebemos que a maioria delas apresenta uma ampla variação como, por exemplo, a cor dos olhos. Se o gene envolvido nessa característica tivesse apenas dois alelos existiriam, no máximo, três fenótipos possíveis e, como você já deve ter notado, há uma variação bem maior de cores de olhos. Na verdade, a maioria dos genes tem mais de dois alelos, chamados de alelos múltiplos. 
A determinação do grupo sanguíneo AB0 (zero) ilustra bem a existência de um gene com alelos múltiplos, no caso três alelos: IA (ou A), IB (ou B) e i (ou 0). Quando o gene possui mais do que dois alelos, deve-se utilizar uma letra fixa para o gene e algum sobrescrito para diferenciar os alelos. No caso do sistema AB0, a letra fixa é o I, sendo os alelos IA e IB codominantes e o alelo i recessivo.
Esses alelos estão envolvidos na produção de proteínas presentes no glicocálice da membrana das hemácias, que são os antígenos A e os antígenos B produzidos, respectivamente, pelos alelos IA e IB. O alelo i, recessivo, não produz nenhum antígeno de membrana.
Apesar de existirem três alelos, lembre-se que cada um de nós terá apenas dois, um herdado do pai e outro da mãe. Assim, teremos seis combinações genotípicas possíveis entre esses alelos: IAIA, IAi, IBIB, IBi, IAIB e ii. E quantos fenótipos possíveis tente sozinho responder a essa pergunta, antes de olhar a tabela 1 e a figura 59.
Tabela 1. Grupos sanguíneos e seus respectivos antígenos e anticorpos.
	Grupo sanguíneo
	Antígenos (aglutinogênios)
(presentes nas hemácias)
	Anticorpos (aglutininas)
(presentes no plasma)
	A
	A 
	Anti-B
	B
	B
	Anti-A
	AB
	A e B
	-
	0
	-
	Anti-A e anti-B
Figura 59. Representação das hemácias com seus antígenos de membrana de acordo com o grupo sanguíneo correspondente. Dentro das hemácias encontram-se os genótipos possíveis para o fenótipo. Os triângulos azuis representam os antígenos A e as figuras verdes, os antígenos B. Note que a hemácia do grupo 0 não tem nem antígeno A nem antígeno B na membrana.
Muito interessante é a presença de anticorpos contra o antígeno desconhecido do sistema AB0. Em outras palavras, no soro sanguíneo de indivíduos do grupo A existem anticorpos anti-B; em indivíduos do grupo B estão presentes anticorpos anti-A e em indivíduos 0 estão presentes anticorpos anti-A e anticorpos anti-B. Sabe-se que os anticorpos são produzidos pelo sistema imunológico, a partir do contato com a antígeno correspondente. Como, então, um indivíduo do grupo A, que nunca teve contato com o antígeno B, tem no soro sanguíneo anticorpos anti-B
A resposta está no fato de que, após o nascimento, a criança fica exposta a vários antígenos produzidos pelas bactérias da flora intestinal, entre eles alguns que se assemelham ao antígeno A e outros ao antígeno B. Consequentemente, se a criança for do grupo A, seu sistema imunológico reconhecerá antígenos semelhantes ao B como estranhos ao organismo e passará a produzir anticorpos anti-B. Situação inversa ocorrerá com indivíduos do grupo B. No caso de crianças 0, tanto os antígenos semelhantes ao A, quanto os antígenos semelhantes ao B, serão estranhos, havendo produção de anticorpos anti-A e anticorpos anti-B. Crianças AB não reconhecerão esses antígenos como estranhos, não produzindo anticorpos anti-A nem anticorpos anti-B.
As transfusões sanguíneas devem ser feitas entre indivíduos que tenham antígenos e anticorpos compatíveis. Assim, indivíduos do grupo A podem receber sangue A ou 0 e indivíduos B, sangue B ou 0. Indivíduos do grupo AB podem receber sangue de qualquer um dos quatro tipos (A, B, AB e 0), sendo considerado o grupo AB como receptor universal. Por outro lado, indivíduos do grupo 0 só podem receber sangue tipo 0, sendo este grupo conhecido como doador universal. O esquema abaixo resume as transfusões que podem ser realizadas entre os grupos do sistema AB0.
Segundo o que estudamos sobre os alelos que determinam o grupo sanguíneo AB0, apenas indivíduos ii pertencem ao grupo sanguíneo 0. No entanto, ocorrem casos em que, apesar dos indivíduos terem genótipos distintos a ii, eles são do grupo 0. Como isso é possível 
Existe uma substância precursora na qual os antígenos A e os antígenos B se ligam para fazer parte da membrana da hemácia. No entanto, para que essa ligação aconteça, uma outra substância intermediária deve ser previamente adicionada ao precursor, através de uma enzima codificada pelo alelo H de um gene (Figura 60) que tem também como alelo o h, que não produz a enzima H. Portanto, indivíduos hh, independentemente de quais alelos possuam para o grupo sanguíneo AB0, pertencerão ao grupo 0 uma vez que não possuem a substância intermediária adicionada ao precursor, tornando os antígenos A e B incapazes de se ligar a este. Esses indivíduos são ditos falso 0. (Figura 61).
Figura 60. Via metabólica responsável pela ligação dos antígenos A e B à membrana das hemácias. Para que eles possam se ligar à membrana das hemácias precisam estar associados ao antígeno H, produzido a partir da associação da substância precursora com a substância intermediária pela ação da enzima H.
Figura 61. Via metabólica responsável pela ligação dos antígenos A e B à membrana das hemácias. Neste caso, o alelo h não produz a enzima H e, mesmo sendo produzidos os antígenos A e B devido à presença dos alelos IA e IB, não ocorre a ligação deles à membrana das hemácias, gerando o falso 0.
A compatibilidade do grupo AB0 entre doador e receptor também é importante no caso de transplantes de órgãos e tecidos e, juntamente com a compatibilidade do complexo principal de histocompatibilidade, é crucial para a sobrevivência do enxerto. 
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	Antígeno refere-se a uma molécula que é capaz de produzir uma resposta imunológica. Também pode ser utilizado o termo aglutinogênio.
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	O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é composto por vários genes cujas proteínas que codificam fazem parte da membrana plasmática de todas as células nucleadas do nosso corpo. Como cada um desses genes tem distintos alelos, são gerados vários fenótipos. No caso de transplantes, quanto mais semelhantes forem os fenótipos desse complexo entre doador e receptor, maior será a chance de êxito do transplante. 
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	O falso 0 também é conhecido como efeito Bombaim. Esse nome tem origem na maior incidência de falsos 0 em um lugar da Índia chamado Bombaim. 
RESUMO
A maioria dos genes tem mais de dois alelos, chamados de alelos múltiplos, que devem ser representados por uma letra fixa e diferenciados por algum sobrescrito. A determinação do grupo sanguíneo AB0 ilustra a ocorrência de alelos múltiplos: IA (ou A), IB (ou B) e i (ou 0). 
Esses alelos estão envolvidos na produção de proteínas presentes no glicocálice da membrana das hemácias, que são os antígenos A e os antígenos B produzidos, respectivamente, pelos alelos IA e IB. O alelo i, recessivo, não produz nenhum antígeno de membrana. Existem seis genótipos possíveis: IAIA, IAi, IBIB, IBi, IAIB e ii, e quatro fenótipos resultantes (grupo sanguíneo): A, B, AB e 0.
Os anticorpos anti-A e anti-B ocorrem naturalmente nos indivíduos, isto é, no soro sanguíneo de indivíduos do grupo A existem anticorpos anti-B; em indivíduos do grupo B estão presentes anticorpos anti-A e, em indivíduos 0, estão presentes anticorpos anti-A e anticorpos anti-B.
As transfusões sanguíneas devem ser feitas entre indivíduos que tenham antígenos e anticorpos compatíveis. Indivíduos do grupo AB são considerados receptores universais, enquanto indivíduos do grupo 0 são conhecidos como doadores universais. 
É raro, mas indivíduos com genótipos do tipo IAIA, IAIB, IAi, IBIB, IBi podem não expressarnenhum antígeno e, portanto, fenotipicamente serem do grupo 0. Isso se deve à ausência de uma enzima que acarreta a não ligação do antígeno A e do antígeno B a uma substância precursora necessária para a ligação na membrana da hemácia. Essa enzima é codificada pelo alelo H de um gene que tem também como alelo o h, que não produz a enzima H. Indivíduos hh, independentemente dos alelos do grupo AB0 que possuam, pertencerão ao grupo 0. 
ATIVIDADES PROPOSTAS
Agora que você aprendeu como é determinado o grupo sanguíneo AB0, tente resolver os exercícios abaixo:
1. Um homem de fenótipo AB casa-se com uma mulher receptora universal. Os tipos de sangue dos filhos são apenas:	
a) A e AB b) A e B					 c) A, B, AB d) A, B, 0 			e) A, 0 
2. Um homem faleceu por causa de uma transfusão de sangue. Sabendo-se que seus pais pertenciam aos grupos B (homozigoto) e AB, pergunta-se:
a) qual é o grupo sangüíneo do homem em questão?
b) qual ou quais os possíveis grupos sangüíneos usados erroneamente na transfusão? 
3. Uma mulher que possui aglutinina anti-B no seu sangue, teve um filho do grupo 0. Sabendo-se que o marido tem o aglutinogênio B, os genótipos do casal são:
a) IAi e IAi b) IAIA e IBi c) IAi e IBi.			 			d) IAIB e IBIB e) IAi e IBIB
12. SISTEMA Rh E ERITROBLASTOSE FETAL
Caro aluno, no capítulo anterior vimos que nas hemácias existem antígenos relacionados à determinação do grupo sanguíneo AB0, que são codificados a partir de alelos de um mesmo gene. Outros antígenos, relacionados a outros tipos de grupo sanguíneo, também são encontrados na membrana das hemácias. Entre eles, podemos citar o grupo MN determinado por um gene que tem dois alelos codominantes, o M e o N, que definem três genótipos e fenótipos distintos: MM, MN e NN. Neste capítulo trataremos do sistema Rh que é determinado, também, por antígenos presentes na membrana das hemácias. Ele é de extrema importância, assim como o grupo AB0, nas transfusões sanguíneas.
Existe na literatura uma discussão teórica sobre quantos genes e alelos estão envolvidos na determinação do sistema Rh. Alguns pesquisadores acham que é apenas um gene com oito alelos, enquanto outros acreditam existir, pelo menos, três genes, cada um com dois alelos. Simplificadamente, os dois fenótipos possíveis, Rh positivo e Rh negativo, podem ser explicados considerando-se apenas um gene com dois alelos. O alelo dominante R codificaria o antígeno D de membrana das hemácias, enquanto o alelo recessivo r não produziria o antígeno D. Aqueles indivíduos cujas hemácias têm o antígeno D são Rh positivos, enquanto os que não têm o antígeno D na membrana das hemácias são Rh negativos. Sendo assim, os genótipos RR e Rr determinam fenótipo Rh positivo e o genótipo rr, Rh negativo (Figura 62).
Figura 62. Representação das hemácias com relação à presença (a) ou ausência (b) dos antígenos D, representados por círculos roxos. Dentro das hemácias encontram-se os genótipos possíveis para o fenótipo. Note que a hemácia Rh negativo não tem antígenos D na membrana.
 
Ao contrário do que ocorre com o sistema sanguíneo AB0, no qual os anticorpos contra os antígenos A e B estão presentes no soro sanguíneo, independentemente de haver ou não contato com sangue “estranho”, no caso do sistema Rh, os indivíduos Rh negativos não têm anticorpos anti-D no sangue. Esses anticorpos somente serão produzidos pelo sistema imunológico se houver contato com sangue Rh positivo através de transfusões ou durante a gestação, no caso das mulheres. 
Eritroblastose fetal
A doença hemolítica perinatal ou eritroblastose fetal pode acometer filhos Rh positivos de mães que sejam Rh negativas. Nesta doença, as hemácias da criança são aglutinadas e destruídas pelos anticorpos anti-D produzidos pela mãe. Isso acarreta anemia e hiperplasia medular, com lançamento de hemácias imaturas na corrente sanguínea que realizam transporte ineficiente de oxigênio. 
Durante a gestação, mãe e feto não trocam sangue e a quantidade de hemácias que podem passar do feto para a mãe devido a pequenas hemorragias espontâneas é insuficiente para sensibilizá-la. No entanto, quando a placenta se descola no parto, ocorre um contato significativo entre o sangue materno e o do feto, podendo ocorrer a sensibilização da mãe se ela for Rh negativo e o feto Rh positivo. Numa segunda gestação dessa mãe Rh negativo, se o feto for Rh positivo, este poderá apresentar eritroblastose fetal, uma vez que no sangue materno já estão presentes os anticorpos anti-D e a mãe já foi sensibilizada (Figura 63).
Figura 63. Gestante Rh negativo e feto Rh positivo. Como resultado da passagem de hemácias do feto para a mãe, há a produção de anticorpos anti-D (ou anticorpos anti-Rh) pela mãe sensibilizada que passam para o feto, causando a eritroblastose fetal.
Fonte: http://www.coladaweb.com/doencas/eritroblastose-fetal
Para evitar que a mãe Rh negativo seja sensibilizada pelo feto Rh positivo e possam haver complicações em gestações subsequentes, após o nascimento de um filho Rh positivo essa mãe deve receber uma injeção contendo anticorpos anti-D modificados. Esses anticorpos se ligam às hemácias Rh positivas do feto que estão na circulação materna, neutralizando sua presença e, assim, impedindo que o sistema imunológico da mãe seja sensibilizado. Uma próxima gestação será como se fosse a primeira.
Interessante observar que a eritroblastose fetal ocorre com menor frequência que a esperada. Isso se deve à incompatibilidade AB0 que pode ocorrer entre mãe e feto e, sendo assim, as hemácias do feto incompatíveis à mãe são rapidamente destruídas pelos anticorpos anti-A ou anti-B presentes naturalmente no soro sanguíneo materno, não havendo tempo hábil para a sensibilização com relação ao sistema Rh.
Saiba mais...
	A descoberta do sistema Rh foi feita a partir da observação de que o sangue do macaco Rhesus, quando injetado em coelhos, induz a formação de anticorpos capazes de aglutinar não só o sangue desses macacos como, também, o de algumas pessoas. Os sangues que reagiram com esse soro contendo esses anticorpos foram denominados Rh positivos (Rh+) e os que não reagiram, Rh negativos (Rh-).
RESUMO
Vários tipos de antígenos podem estar presentes na membrana das hemácias, caracterizando distintos grupos sanguíneos: AB0, MN e Rh, entre outros. A compatibilidade, tanto do grupo AB0 como do sistema Rh, são de extrema importância nas transfusões sanguíneas.
Simplificadamente, os dois fenótipos possíveis, Rh positivo e Rh negativo, podem ser explicados considerando-se apenas um gene com dois alelos. O alelo dominante R codifica o antígeno D de membrana das hemácias, enquanto o alelo recessivo r não produz nenhum antígeno. Indivíduos RR e Rr produzem o antígeno D e são Rh positivos. Indivíduos rr não produzem o antígeno D e são Rh negativos. Os indivíduos Rh negativos não têm anticorpos anti-D no sangue, a menos que tenham tido contato prévio com sangue Rh positivo. 
A doença hemolítica perinatal ou eritroblastose fetal resulta da incompatibilidade entre o sistema Rh materno e o do feto: mãe Rh negativa e feto Rh positivo. Nesta doença, as hemácias da criança são aglutinadas e destruídas pelos anticorpos anti-D produzidos pela mãe. O primeiro filho Rh positivo de mãe negativa, geralmente, não apresenta a doença, no entanto, fetos Rh positivos de subsequentes gestações podem ter a doença, caracterizada por anemia e hiperplasia medular. Para evitar essa doença, mães Rh negativo que tenham sido sensibilizadas por filhos Rh positivo, após o nascimento destes, devem receber uma injeção contendo anticorpos anti-D modificados. Estes anticorpos se ligam às hemácias Rh positivas do feto que estão na circulação materna e impedem que o sistema imunológico da mãe seja sensibilizado. 
ATIVIDADES PROPOSTAS
1. Complete as lacunas abaixo com os conceitos corretos.
Os grupos sangüíneos dos sistemas AB0 e Rh são determinados em função dotipo de _________________ de _______________.
A genética do sistema AB0 de grupos sangüíneos é um exemplo de ______________________________, pois uma série de pelo menos três alelos é responsável pela determinação de ________________ fenótipos e ________________ genótipos. Os alelos__________ e ___________ são codominantes e ambos são ________________ sobre _________.
Os anticorpos do sistema AB0 são formados nos primeiros meses de vida, pois são estimulados por _______________ de ____________________ da flora intestinal. Já os anticorpos do sistema Rh são formados apenas se ocorrer entrada de sangue do grupo __________ na corrente sangüínea de uma pessoa do grupo ____________.
A genética do sistema Rh de maneira simplificada se deve a um par de alelos, sendo que o alelo ________ é dominante sobre o alelo _______ e as pessoas com os genótipos ______ possuem o _____________ nas hemácias e são classificadas como _______ e as pessoas com o genótipo ___________ não possuem o ______________ nas hemácias e são classificadas como ________. 
2. Abaixo estão todos os resultados possíveis para a determinação dos grupos sangüíneos dos sistemas AB0 e Rh. Com base nos resultados de aglutinação preencha ao lado o tipo sangüíneo respectivo: 
3. Um casal possui o seguinte genótipo para o fator Rh: Pai=Rr; Mãe=rr. Considerando apenas o fator Rh, a probabilidade de esse casal vir a ter um filho do sexo masculino, com ocorrência de eritroblastose fetal, é:
a) 1 			b) 1/2		 c) 1/3			 d) 1/4			 e) 1/8 
 
4. Jorge, que tem tipo sangüíneo A, Rh­ e é filho de pai tipo A e mãe tipo B, recebeu transfusão de sangue de sua mulher Tânia, que é filha de pai e mãe do tipo B. Sabendo-se que Tânia teve eritroblastose fetal ao nascer, a probabilidade do casal ter uma criança do tipo A, Rh+ é:
a) 100% 		b) 25%			 c) 75% 			d) 50% 			e) 0