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(Genética) Níveis de compactação do ADN: cromatina e cromossomos
Você estudou nos capítulos anteriores que o material genético é constituído pelo ácido desoxirribonucléico (ADN). Ao final deste capítulo você deverá saber como a molécula de ADN se associa com proteínas para formar a cromatina e os cromossomos. Também deverá compreender o que é um cariótipo e que informações podem ser extraídas deste. 
Com exceção do momento em que a molécula de ADN esta se duplicando, no resto do tempo ela está associada a proteínas globulares chamadas de histonas. A essa estrutura formada pela molécula de ADN associada às histonas denomina-se cromatina. A molécula de ADN é longa e sua associação com as histonas faz com que ela diminua de tamanho e, assim, além de ocupar menos espaço, fique protegida. 
Existem vários graus de empacotamento do ADN com as histonas, sendo que o grau máximo de condensação da cromatina é o cromossomo. Portanto, um cromossomo é formado por apenas uma longa molécula de ADN. Lembrando que os genes são trechos de ADN, consequentemente, os genes estão nos cromossomos, são trechos deles. 
Cinco histonas diferentes participam do processo de empacotamento da cromatina: H1, H2A, H2B, H3 e H4. O primeiro nível de condensação é o nucleossomo, formado por um octâmero de histonas (duas moléculas de cada uma das histonas H2A, H2B, H3 e H4, totalizando oito histonas unidas) no qual a molécula de ADN se enrola com duas voltas (Figura 19). Entre um nucleossomo e outro há um segmento curto de ADN ao qual a histona H1 se liga. O segundo nível de empacotamento corresponde ao solenóide, no qual grupos de seis nucleossomos se aproximam. Em um nível maior de empacotamento, ocorre a expansão desses solenóides para as laterais, formando alças (Figura 20). Além da participação no encurtamento e proteção da molécula de ADN, esses níveis de condensação estão relacionados à atividade do material genético e à expressão dos genes, isto é, ao seu funcionamento. O grau de condensação da cromatina varia de acordo com particularidades de cada tipo celular, da fase de vida e de aspectos funcionais das células. 
Figura 19. Estrutura do nucleossomo.
Fonte: modificada de https://en.wikipedia.org/wiki/Nucleosome
Figura 20. Diferentes níveis de compactação do ADN.
Fonte: modificada de http://www.qieducacao.com/2011/03/estrutura-do-dna-cromossomos.html
O grau máximo de condensação da cromatina, o cromossomo, acontece quando as células estão em divisão, mais especificamente na etapa de metáfase (Figura 21). Como em S, fase anterior da divisão propriamente dita, as moléculas de ADN sofreram duplicação, os cromossomos visualizados na metáfase estão duplicados, sendo cada cópia chamada de cromátide-írmã. As cromátides-irmãs estão unidas pelo centrômero, região especial que não sofre duplicação em S, mantendo assim as cópias da molécula do ADN (cromátides-irmãs) unidas até a fase de metáfase (Figura 22).
Figura 21. Metáfase de célula humana com 46 cromossomos.
Fonte: metáfase gentilmente cedida pela professora Msc. Luciana Zambelli Caputo
Figura 22. Cromossomo duplicado. Observe que ele está formado por duas cromátides-irmãs, resultantes da duplicação do ADN na fase S, unidas pelo centrômero.
Fonte: modificada de http://ajudadoestudante.wordpress.com/tag/celulas-eucariontes/
Todas as células somáticas do nosso corpo têm 46 cromossomos e, portanto, 46 moléculas de ADN. Essas 46 moléculas de ADN nas células que estão em G1 não estão duplicadas. Lembre-se que o ADN se duplica quando a célula vai se dividir. Uma vez que nós, assim como a grande maioria dos seres vivos, nos originamos através da união de gametas (reprodução sexuada), herdamos 23 moléculas de ADN de cada um dos nossos genitores, totalizando 46, isto é, temos dois representantes de cada tipo de cromossomo, um herdado do pai e outro herdado da mãe. A esse par de cromossomos do mesmo tipo damos o nome de cromossomos homólogos.
Os cromossomos apresentam morfologias distintas, determinadas pela posição do centrômero. Este divide o cromossomo em dois braços. Acompanhe a descrição a seguir observando a figura 23: se o centrômero estiver localizado bem no meio do cromossomo e, consequentemente, os dois braços tiverem o mesmo tamanho, o cromossomo será metacêntrico; se o centrômero dividir o cromossomo em dois braços de tamanhos distintos, sendo o braço maior chamado de braço longo (q) e o menor, de braço curto (p), o cromossomo será classificado como submetacêntrico; se o braço curto for muito pequeno, o cromossomo será classificado como acrocêntrico.
Figura 23. Morfologia dos cromossomos. 
Fonte: modificada de http://www.virtual.epm.br/cursos/genetica/htm/base.htm
O estudo dos cromossomos compreende a área da biologia denominada citogenética. A quantidade e a morfologia dos cromossomos caracterizam o cariótipo de um ser vivo (Figura 24), que pode ser utilizado para distintos fins, entre eles caracterizar e identificar uma espécie. Na área da medicina, o estudo do cariótipo é uma importante ferramenta para identificar e investigar a origem de algumas doenças e síndromes e para o prognóstico e tratamento de alguns tipos de canceres, entre outras aplicações.
Figura 24. Cariótipo humano masculino. Observe a diferença de tamanho entre o cromossomo X e o cromossomo Y.
Fonte: modificada de http://dna-origemdavida.blogspot.com.br/2010/10/cariotipo-humano.html
O cariótipo humano está organizado em sete grupos identificados por letras (Figura 24). Dos 23 pares de cromossomos, 22 são chamados de autossomos e um par de sexual. Os 44 autossomos estão presentes tanto em homens quanto em mulheres. Já os cromossomos sexuais, chamados de cromossomo X e cromossomo Y, aparecem diferentemente nos dois sexos. Nas mulheres o par sexual é composto por dois cromossomos X e no homem, por um cromossomo X e um cromossomo Y. Outro aspecto importante é que os cromossomos sexuais X e Y têm tamanhos muito distintos (Figura 24), apresentando uma pequena região homóloga entre eles. Enquanto o cromossomo X é um cromossomo grande e possui muitos genes, inclusive genes que determinam características não relacionadas ao sexo, o cromossomo Y é pequeno e contem poucos genes, relacionados às características sexuais masculinas.
(Genética) Padrões de herança: conceitos e construção de heredogramas
Para que você possa entender os padrões de herança envolvidos nas doenças monogênicas, é preciso rever alguns conceitos básicos da genética clássica, tais como alelo dominante, alelo recessivo, homozigoto, heterozigoto, genótipo, fenótipo, entre outros. Portanto, este capítulo está dedicado ao aprendizado desses conceitos que são fundamentais para o entendimento dos assuntos que serão tratados nos capítulos seguintes. 
Já vimos que os genes são trechos de ADN que codificam para um ARN. A posição dos genes é fixa nos cromossomos e o local ocupado recebe o nome de locus. Um mesmo gene pode apresentar variações devido à existência de diferenças na sequência de nucleotídeos. Essas variações de um mesmo gene são chamadas de alelos. 
Como se originam essas sequências diferentes em um gene
Se você pensou nas mutações, acertou. No capítulo anterior estudamos as mutações cromossômicas. No caso das alterações que ocorrem dentro de um gene falamos em mutações gênicas. Pode acontecer que uma mutação cromossômica gere, também, uma mutação gênica, como no caso de quebras cromossômicas que ocorrem dentro de um gene.
 Ao longo da evolução ocorrem mutações nas sequências gênicas que geram essas variantes, esses alelos. Existem mutações espontâneas e induzidas. Entre as espontâneas, podemos citar aquelas que ocorrem devido à colocação errada de nucleotídeos durante a duplicação do ADN. Nós vimos no capítulo 2 que sempre que as células se dividem elas devem antes duplicar suas moléculas de ADN. A enzima ADN polimerase, responsável pela formação das novas fitas complementares de nucleotídeos, insere, a cada 1000 nucleotídeos, um deles incorretamente. Esses erros são corrigidospor enzimas de reparo do ADN, no entanto, esse sistema de correção não é perfeito e algumas mudanças de nucleotídeos são fixadas. Assim podem surgir as variações, os alelos.
As mutações podem ser deletérias, neutras ou vantajosas. As que são deletérias, geralmente, originam alelos que, ou produzem uma proteína que não desempenha corretamente sua função ou que nem mesmo produzem a proteína, o que pode causar prejuízo ao organismo e, portanto, tendem a ser eliminadas. As mutações que são vantajosas geram alelos que produzem proteínas mais eficientes ou vantajosas para o organismo, sendo selecionadas ao longo da evolução. Entretanto, a grande maioria das mutações é do tipo neutra e acaba se fixando na população. Como exemplo, estão os vários genes envolvidos na determinação da cor dos olhos, cada um deles com vários alelos. Dependendo da combinação dos alelos desses genes, origina-se uma cor diferente de olhos.
E quantos alelos de um gene cada um de nós tem
Já vimos que cada uma de nossas células tem 46 cromossomos (2n=46) e, portanto, 46 moléculas de ADN. No momento da fecundação, o pai contribui com 23 cromossomos e a mãe, com os outros 23, constituindo os 23 pares. Dessa forma, temos dois cromossomos de cada tipo (Figura 44). Cada cromossomo tem um locus para cada gene e, portanto, um alelo. Como existem dois cromossomos de cada tipo, cada um de nós terá sempre dois alelos de um determinado gene (Figura 45). Isso se aplica aos 22 pares de cromossomos autossomos. No entanto, no caso dos cromossomos sexuais, o X e o Y, as mulheres terão dois alelos de cada gene presente no cromossomo X, enquanto que os homens, por possuírem apenas um cromossomo X, terão apenas um alelo. Dizemos que, com relação aos alelos do cromossomo X, os homens são hemizigotos (hemi=metade).
Figura 44. Cariótipo de um homem com 2n=46, XY. Observe que existem dois cromossomos de cada tipo e que o X é um cromossomo grande e o Y é bem menor.
Fonte: modificada de http://dna-origemdavida.blogspot.com.br/2010/10/cariotipo-humano.html
Figura 45. Dois pares de homólogos. Observe a presença de um alelo em cada cromossomo.
Fonte: modificada de http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_18.htm
Outro ponto importante com relação aos cromossomos sexuais é a grande diferença de tamanho entre eles (Figura 44). Enquanto o cromossomo X é grande e possui muitos genes, inclusive vários que não têm relação nenhuma com a determinação de características sexuais, como veremos no capítulo 9, o cromossomo Y é pequeno e possui poucos genes, a maioria deles relacionada às características sexuais masculinas.
Os alelos podem ser dominantes, recessivos ou co-dominantes. Um alelo dominante é aquele que basta a presença de uma cópia para que a característica que ele determina se manifeste. O alelo dominante é representado por uma letra maiúscula. O alelo recessivo é aquele que precisa estar presente em dose dupla para manifestar a característica que determina e é representado por uma letra minúscula. Existem situações em que dois alelos diferentes para um locus se expressam, sendo chamados de alelos co-dominantes.
Lembrando que cada um de nós tem dois alelos de cada gene, com exceção do cromossomo X nos homens, se esses dois alelos forem iguais dizemos que somos homozigotos e, se esses alelos forem diferentes, seremos heterozigotos. Para exemplificar, vamos supor que um gene tem o alelo dominante A e o alelo recessivo a. Os indivíduos com genótipos AA ou aa são homozigotos, enquanto os indivíduos Aa são heterozigotos.
A maioria de nossos genes tem mais que dois alelos. Os alelos de um mesmo gene devem ser representados pela mesma letra, diferenciando-se um do outro por sobrescritos distintos (exemplo: A, a1, a2, a3, a4). 
Genótipo é o conjunto total de alelos de um indivíduo. Também pode ser usado para as variantes de um gene em um ou mais loci. O fenótipo diz respeito às características morfológicas, bioquímicas e fisiológicas de um indivíduo determinadas pelo seu genótipo e o ambiente onde se expressam. Algumas dessas características são determinadas exclusivamente pelos genes, por um gene ou por mais de um. Outras características são determinadas por genes e por fatores ambientais, como é o caso do peso e da altura, como estudaremos no capítulo 13. 
No caso das doenças genéticas, existem alelos normais, isto é, aqueles que determinam fenótipo “saudável” ou normal, e alelos que causam a doença, isto é, determinam fenótipo afetado. 
As doenças genéticas que estudaremos nos dois próximos capítulos envolvem apenas um gene, por isso são ditas monogênicas. Usaremos os termos fenótipo normal para indivíduos que não têm a doença e fenótipo afetado para aqueles que manifestam a doença genética.
As doenças monogênicas podem ser estudadas a partir da elaboração de um heredograma familiar, no qual são representados os membros da família do indivíduo afetado, chamado de probando. Os símbolos utilizados para elaborar o heredograma estão na figura 45. No heredograma, tanto os indivíduos como as gerações devem ser identificados. Os afetados pela doença em questão devem estar devidamente destacados (Figura 46). A partir do estudo do heredograma é possível se determinar se a doença é genética ou não, se o alelo causador é dominante ou recessivo, se o gene está em um cromossomo autossomo ou em um cromossomo sexual, qual é o risco de determinado casal ter uma criança afetada pela doença e muitas outras informações importantes.
Figura 45. Principais símbolos utilizados na elaboração de um heredograma.
Fonte: http://www​.uel.br/pe​ssoal/roge​rio/geneti​ca/respost​as/pratica​_12.html
Figura 46. Heredograma com as gerações, os indivíduos normais e afetados (símbolos preenchidos) devidamente identificados.
Fonte: http://www.infoescola.com/genetica/heredograma/exercicios/
De acordo com a localização cromossômica do gene envolvido na doença monogênica e de sua forma de interação (recessivo ou dominante), é estabelecido o padrão de herança da doença, que pode ser:
 Padrão de herança autossômico dominante
 Padrão de herança autossômico recessivo 
 Padrão de herança ligado ao X dominante
 Padrão de herança ligado ao X recessivo
Uma vez que, a partir da construção e análise do heredograma, se tenha uma hipótese de qual seja o padrão de herança, é necessário que os genótipos para o gene em questão, de todos os membros, sejam identificados (Figura 47). Se durante a determinação do genótipo dos membros da família não ocorrer nenhuma incoerência, pode-se confirmar o padrão de herança. A partir dos genótipos é possível calcular os riscos de recorrência e as probabilidades genéticas e fenotípicas para a doença na família.
Figura 47. Heredograma com as gerações e os indivíduos identificados. Os genótipos estão representados pelas letras em vermelho.
Fonte: http://www​.uel.br/pe​ssoal/roge​rio/geneti​ca/respost​as/pratica​_12.html
Agora que você já sabe esses conceitos básicos de genética e como se elabora um heredograma, está apto para entender os padrões de herança das doenças monogênicas tratados nos dois próximos capítulos. 
(Genética). Padrões de herança monogênicos autossômicos
No capítulo anterior vimos como o estudo do heredograma permite entender o padrão de transmissão das doenças monogênicas nas famílias dos afetados e, assim, determinar a localização (autossômica ou ligada ao X) do gene envolvido na doença e sua forma de interação (recessivo ou dominante). Neste capítulo serão abordadas as doenças monogênicas que apresentam padrão de herança autossômico. Ao final deste, você deverá ser capaz de reconhecer em um heredograma a ocorrência de uma doença autossômica, identificar os genótipos e fenótipos dos membros do heredograma e calcular as probabilidades de ocorrência ou não da doença. 
As doenças monogênicas autossômicas são aquelas nas quais o gene envolvido está localizado em algum dos 22 pares de cromossomos autossomos. Como tanto mulheres como homens têm dois cromossomos autossomos de cada tipo, as doençasautossômicas afetam igualmente os dois sexos, não havendo no heredograma muita discrepância entre a quantidade de mulheres e homens afetados (Figura 48).
Figura 48. Heredograma de uma doença autossômica recessiva. Observe que existem cinco homens afetados e quatro mulheres afetadas pela doença.
Fonte: http://questoesbiologicas.blogspot.com.br/2011/08/biologia-ufjf.html/2011/08/biologia-ufjf.html
Os alelos que causam doenças genéticas podem ser recessivos ou dominantes. Na maioria das doenças recessivas, o alelo anormal (que sofreu mutação) ou não produz a proteína ou esta não funciona adequadamente (mutação do tipo “perda de função”). Dessa forma, os homozigotos para esse alelo não terão a proteína normal no organismo e serão afetados pela doença. Já os heterozigotos e os homozigotos para o alelo normal não apresentarão a doença, isto é, serão normais.
Para saber se alelo causador da doença é recessivo ou dominante, deve-se observar se existem indivíduos afetados em todas as gerações. Se assim for, é possível que o alelo seja dominante. No entanto, mais informativo e confiável é observar se existe algum casal com fenótipo normal que tenha pelo menos um filho afetado. Basta que esteja presente no heredograma um único casal assim para se determinar que o alelo causador da doença é recessivo (Figura 49).
Figura 49. Heredograma de doença autossômica recessiva. Em destaque o casal II.3 e II.4 normal com um filho afetado.
Uma vez determinado que o padrão de herança da doença estudada é autossômico, o passo seguinte é identificar os genótipos de todos os membros da família (Figura 50). Com essas informações é possível calcular riscos de recorrência da doença, probabilidades genéticas e fenotípicas para a doença na família, entre outros resultados.
Figura 50. Heredograma da figura 49 com os genótipos determinados para cada membro da família. Observe que o genótipo dos indivíduos I.1, I.4, II.1, II.2, II.5, III.1, III.3 e III.4 não pode ser totalmente determinado uma vez que eles podem ser Aa ou AA.
As doenças autossômicas recessivas são mais comuns que as dominantes. São exemplos de doenças monogênicas autossômicas recessivas a fibrose cística e as várias doenças classificadas como erros inatos do metabolismo, assunto que estudaremos no capítulo 10. A acondroplasia, que é o nanismo de membros curtos e cabeça grande, é um exemplo de doença autossômica dominante. 
 Agora que você já sabe como construir um heredograma e determinar o padrão de herança, resolva os exercícios propostos no item “Atividade proposta”. Lembre-se que o primeiro passo é construir o heredograma e identificar as gerações e os indivíduos. A seguir, você deve analisá-lo e determinar qual é o padrão de herança da doença. A partir desse resultado, você consegue saber o genótipo dos membros da família. Só após obter todas estas informações você conseguirá calcular probabilidades. 
(Genética) Padrões de herança monogênicos ligados ao X
Agora que você já estudou as características de uma doença monogênica autossômica, vamos aprender quais são as características do padrão de herança das doenças ligadas ao X ou ligadas ao sexo. Ao final deste capítulo, você deverá ser capaz de reconhecer em um heredograma a ocorrência de uma doença ligada ao X, identificar os genótipos e fenótipos dos membros do heredograma e calcular as probabilidades de ocorrência ou não da doença abordada. 
Quando em um heredograma há discrepância entre a quantidade de homens e mulheres afetados, é bem provável que se trate de uma doença genética ligada ao X (Figura 51). O passo seguinte é saber se o alelo que causa a doença é dominante ou recessivo. Para determinar isso se deve observar se existem indivíduos afetados em todas as gerações e se existe algum casal com fenótipo normal que tenha pelo menos um filho afetado, como discutimos no capítulo sobre doenças monogênicas autossômicas.
Figura 51. Heredograma com discrepância entre a quantidade de homens e mulheres afetados.
Como vimos anteriormente, na maioria das doenças recessivas o alelo anormal não produz ou produz uma proteína que não funciona. Como os homens possuem apenas um cromossomo X, terão apenas um alelo, sendo chamados de hemizigotos. Se o alelo presente for o anormal ele será afetado. Já as mulheres têm dois cromossomos X, portanto elas poderão ser homozigotas para o alelo anormal e afetadas pela doença, homozigotas para o alelo normal e fenótipo normal, ou heterozigotas. No caso das mulheres heterozigotas, se esperaria que apresentassem fenótipo normal, no entanto, são observados fenótipos que variam de normais a graves. Qual é a explicação para essa variação do fenótipo em mulheres heterozigotas no caso de doenças ligadas ao X recessivas 
Nas mulheres, assim como nas fêmeas de todos os outros mamíferos, ocorre a inativação aleatória de um dos cromossomos X em todas as células no início do desenvolvimento embrionário (Figura 52). Os alelos presentes no cromossomo inativado tornam-se inativos, isto é, não funcionam. Assim, devido à inativação ao acaso de um dos cromossomos X, as fêmeas heterozigotas serão um mosaico com relação à expressão dos alelos que estão nos cromossomos X, mostrando fenótipos que variam de normais a muito graves. 
Figura 52. Representação de células de um embrião fêmea, com um dos cromossomos X em preto e o outro em vermelho. O cromossomo X inativado está representado em tamanho menor e claro. A inativação é ao acaso (aleatória), gerando um mosaico com relação ao cromossomo X que sofre inativação.
É importante salientar que alguns genes do cromossomo X inativado “escapam da inativação”. São genes relacionados a caracteres femininos e que devem estar presentes em dose dupla para o desenvolvimento normal da mulher. Isso é bem exemplificado por pacientes com Síndrome de Turner, que apresentam apenas um cromossomo sexual, o cromossomo X (2n=45, X). São mulheres que apresentam malformação dos ovários, entre outras anomalias fenotípicas.
Como exemplos clássicos de doenças ligadas ao X recessivas podemos citar a distrofia muscular de Duchenne, o daltonismo e as hemofilias A e B. A síndrome de Rett é um exemplo de doença ligada ao X dominante.
Voltando à análise do heredograma, uma vez determinado que a doença monogênica é ligada ao X, é necessário acrescentar ao heredograma os genótipos dos integrantes. Como se trata de um gene que está no cromossomo X, é crucial que se tome cuidado em determinar para os homens da família apenas um alelo, já que eles são hemizigotos. Para que você não erre, antes de colocar os genótipos, escreva ao lado de cada indivíduo seus cromossomos sexuais: XX, para as mulheres, e XY para os homens. Uma vez feito isso, coloque os alelos existentes de acordo com a hipótese de padrão de herança que você tem (Figura 53).
Figura 53. Heredograma de uma doença com padrão de herança monogênico ligado ao X dominante. Observe que existem dois homens afetados e cinco mulheres afetadas. Todas as filhas de homens afetados são afetadas, característica observada no caso de herança ligada ao X dominante.
Fonte: http://www​.uel.br/pe​ssoal/roge​rio/geneti​ca/respost​as/pratica​_12.html
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