Síntese de Hormônios derivados do Colesterol

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O 
 
 
 
 
 
Bibliografia: 
Murray, R. et alt. Harper: Bioquímica, 9ª Edição Editora Lange. Cap 48: Págs. 
575- 580; Cap 50: Págs. 594-601 
 
Bioquímica do Sistema Endócrino 
 
Síntese de Hormonas Derivadas do Colesterol 
O precursor destas hormonas é o colesterol, que é, num primeiro passo, 
convertido a pregnenolona. Este é o precursor directo ao nível de todas as 
células das diferentes sínteses, específicas de cada tecido, de hormonas 
derivadas do colesterol. É de denotar que, alguns compostos químicos 
funcionam como produto final em alguns orgãos e intermediário noutros. Este é 
o caso da progesterona (fig. 1), que aparece em diferentes tecidos como 
intermediário, mas ao nível do corpo lúteo é o produto final, ocorrendo, por isso, 
a sua secreção essencialmente neste tecido. A progesterona funciona como 
intermediário de: 
 cortisol, produzido no cortéx da glândula supra-renal; 
 testosterona (androstenediona é intermediário), secretada pela 
células de Leydig dos testículos, no caso do homem. No corpo 
feminino a testosterona não se apresenta como produto final, sendo 
transformada em estradiol, que é secretado pelos folículos ováricos. 
Módulo II.III – Fisiologia 
 
Tema da Aula: Síntese das Hormonas Derivadas do Colesterol 
Docente: Prof. Nuno Correia Santos 
Data: 25/11/2008 Número da Aula Previsto: 13 
Desgravador: David Cabrita Roque 
Corrector: Maria São Pedro 
 
www.comissaodecurso0713fml.blogspot.com comissaodecurso0713@gmail.com 
 
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É ainda de referir que: 
 O colesterol poderá não ser transformado em pregnenolona, mas sim 
em calcitriol (fig. 1); 
 Na sintese de hormonas derivadas do colesterol, ao longo das 
transformações químicas, o número de carbonos dos compostos vai 
diminuindo. 
 
Fig. 1 - Colesterol e seus derivados em diversos tecidos 
 
 
 
 
 
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1.Esteroidogénese Supra-Renal 
 
As hormonas esteróides supra-renais são sintetizadas a partir do 
colesterol, que provém essencialmente de lipoproteínas plasmáticas. Grande 
parte do colesterol que se encontra na glândula supra-renal é esterificado e 
armazenado em gotículas lípidicas citoplasmáticas. 
Aquando da ocorrência da estimulação pelo ACTH, vai ocorrer a 
activação de uma esterase, e o colesterol que se apresentava no citoplasma irá 
ser encaminhado para as mitocôndrias. A proteína StAR (steroidogenic acute 
regulatory protein) é essencial para o transporte do colesterol (proveniente do 
citosol) do espaço intermembranar para a matriz mitocondrial. Aí, uma enzima 
de clivagem da cadeia lateral contendo citocromo P450 (P450scc), irá 
converter o colesterol em pregnenolona (fig.2). A pregnenolona irá depois deixar 
a mitocôndria para originar os seus diferentes produtos finais. 
 
 
Fig. 2 - Conversão de Colesterol em Pregnenolona (na matriz mitocôndrial) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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A glândula supra-renal pode ser considerada (mesmo embriologicamente) 
como duas glândulas separadas – a zona do córtex e a zona da medula. A 
esteroidogénese ocorre ao nível do córtex supra-renal. Dentro do córtex, existem 
diferenças funcionais e bioquímicas, principalmente enzimáticas, que 
determinam que diferentes hormonas sejam produzidas na zona glomerulosa, 
fasciculada e reticular. (fig.3) 
 
 
Fig. 3 - Glândula Supra-Renal e produção hormonal diferencial 
 
 
 
 
 
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1.1– Síntese dos Mineralocorticóides 
 
A síntese da aldosterona (principal mineralocorticóide) ocorre na zona 
glomerulosa. 
 A pregnenolona é convertida em progesterona pela acção de 
duas enzimas do retículo endoplasmático liso – 3β-hidroxiesteroide 
desidrogenase e a Δ5,4 isomerase. A zona glomerulosa não possui a enzima 
P450c17, responsável pelas actividades enzimáticas de 17α-hidroxilase e 17,20-
liase. 
 A progesterona é então transformada em 11-
desoxicorticosterona (DOC), um 
mineralocorticóide activo na 
retenção de Na+, pela enzima 21-
Hidroxilase. 
 A 11-
desoxicorticosterona passa a 
corticosterona pela acção da 11β-
hidroxilase. Esta hormona 
apresenta uma actividade, ainda 
que fraca, de mineralocorticóide e 
actividade de glicocorticóide (é o 
principal glicocorticóide em animais 
que não produzem cortisol). 
 A corticosterona pela 
acção da enzima 18-hidroxilase ou 
aldosterona sintase (funciona como 
hidroxilase e hidroxidesidrogenase), 
que está presente unicamente na 
zona glomerulosa, origina 
aldosterona. 
Fig. 4 – Sintese de Aldosterona 
 
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1.2– Síntese dos Glicocorticóides 
 
A síntese do cortisol, o principal glicocorticóide humano, requer a 
presença de 3 hidroxilases 
(assinaladas a violeta, verde e 
laranja na fig. 5) que se podem 
encontrar na zona fasciculada e 
reticular do córtex da glândula 
supra-renal. Estas hidroxilases 
actuam sequencialmente, nos 
carbonos C17, C21 e C11. 
Se a posição C11 for a 
primeira a sofrer hidroxilação, a 
acção da 17α-hidroxilase (a violeta 
na fig.5) já não será possivel, e o 
composto seguirá para a formação 
de aldosterona. 
A 17α-hidroxilase (fig.5) 
encontra-se no retículo 
endoplasmático liso e actua sobre a 
sobre a pregnenolona, formando 17-
hidroxipregnenolona. Este 
composto é, depois, transformado 
em 17-hidroxiprogesterona e este 
último em 11-deoxicortisol, pela enzima 21-Hidroxilase (fig. 5), uma enzima do 
retículo endoplasmático liso. O 11-deoxicortisol sofre, então, acção da 11β-
hidroxilase (fig.5), na matriz mitocondrial, originando-se cortisol. 
 Pela acção da enzima 17,20-liase, a 17-hidroxipregnenolona poderá, 
também, ser convertida a diidroepiandrosterona. Apesar de tal passagem 
ocorrer só para uma pequena fracção da 17-hidroxipregnenolona disponível, 
esta é a forma, que a zona reticular (e por vezes também a zona fasciculada) 
Fig. 5 - Sintese de Cortisol 
 
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Fig. 6 - Esteroidogénese Testicular: Via da esquerda – Via Δ5; Via da direita – Via Δ4 
utiliza, para originar um precursor da testorena (síntese de androgénios). No 
entanto esta síntese de androgénios pelo córtex supra-renal é pouco 
significativa. 
 
2. Esteroidogénese testicular 
 
Os androgénios testiculares são sintetizados no tecido intersticial pelas 
células de Leydig. O precursor imediato dos esteróides gonadais é, também, o 
colesterol. Tal como acontece na glândula supra-renal, a etapa limitante da taxa 
de síntese, é a transferência do colesterol para a membrana mitocondrial 
interna, pela StAR. A passagem de colesterol a pregnenolona é igual nas supra-
renais e nas gônadas, porém essa reacção é agora estimulada pela LH. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Mesma proteína 
Mesma proteína 
via Δ5 - via da 
dihidroepiandrosterona 
via Δ4 - via da 
progesterona 
 
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A conversão da pregnenolona em testosterona depende das actividades 
enzimáticas desempenhadas pelas 3 proteínas marcadas na fig.6 a azul, 
amarelo, e rosa. 
A pregnenolona pode ser convertida em progesterona pela via Δ4 (via da 
progesterona) ou pela via Δ5 (via da dihidroepiandrosterona). No caso da 
espécie humana, a via principal é a via Δ5. 
 
 A dihidrotestosterona (DHT) é sintetizada a partir da testosterona 
nos tecidos periféricos 
 
 A testosterona é metabolizada principalmente ao nível dos tecidos 
perífericos (como a próstata, a genitália externa e algumas áreas da pele) e gera 
DHT (fig.7). Nestes tecidos, a DHT é a forma activa da hormona, pelo que, 
nestes casos, podemos considerar a testosterona uma pró-hormona. Este 
processo é realizado por uma redutase e necessita da presença de NADPH. 
 
 
Fig. 7 - Passagem de testosterona a dihidrotestosterona (DHT) nos tecidos periféricos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3. Esteroidogénese Ovariana 
 
O 17β-estradiol é o principal estrogénio ovariano. Os estrogénios são 
formados pela aromatização de androgénios, num processo complexo que 
envolve 3 etapas de hidroxilação, as quais dependem de O2 e NADPH. O 
complexo enzimático das aromatases parece incluir uma P450 
monooxigenase. 
A androstenediona e a testosterona são produzidas pelas células da teca 
interna, sendo, depois, convertidas pela enzima aromatase, nas células da 
granulosa (fig.8), em estrona e estradiol, respectivamente. A progesterona, 
precursor de todas as hormonas esteróides, é sintetizada e secretada pelo corpo 
lúteo como um composto hormonal final, pois tais células não possuem as 
enzimas necessárias para converter a progesterona noutras hormonas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.8 – Esteroidogénese Ovariana 
 
 
 
 
 
 
 
Produzida e secretada pelo corpo lúteo, cujas 
células não têm as enzimas necessárias para a 
continuação da via. 
Complexo enzimático responsável pela 
síntese de estrogénios pela aromatiação de 
androgénios, através de 3 hidroxilações, com 
consumo de O2 e NADPH 
Fig. 8 - Esteroidogénese Ovariana 
 
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 Produção Periférica de Estrogénios 
 
 A enzima aromatase também se encontra presente no tecido adiposo, 
fígado e pele; 
 Homem – 80% do estradiol é produzido por aromatização da 
testosterona; 
 Mulher – 50% do estradiol produzido durante a gravidez, origina-se por 
aromatização de androgénios adrenais; a conversão da androstenediona em 
estrona é a maior fonte de estrogénios pós-menopausa; 
 
 Estrogenização em situações fisiopatológicas: 
 
o Obesidade: O excesso de tecido adiposo faz com que o número 
de aromatases, que se encontram presentes neste tecido, esteja aumentado, 
pelo que ocorre maior produção de estrogénios a nível periférico; 
o Cirrose hepática: no fígado cirrótico a clearance do estrogénio 
endógeno encontra-se diminuida. Isto, aliado à menor produção de SHBG 
(glicoproteína transportadora de hormonas sexuais), leva a um aumento dos 
níveis de estrogénio livre, o que vai permitir um maior grau de aromatização 
periférica. 
o Hipertiroidismo: O excesso de hormonas tiroideias estimula a 
produção exagerada de SHBG pelo fígado e a conversão de androstenediona 
em estrogénios e testosterona, pelo que os níveis de estrogénio se encontram 
aumentados. 
o Envelhecimento: a produção de estrogénios a nivel periférico 
encontra-se aumentada de forma a tentar compensar a diminuição da sua 
produção a nível gonadal. No entanto estes valores não são suficientes para 
atingir os niveis de estrogénio pré-envelhecimento. 
 
 
 
 
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4. Calcitriol 
 
O calcitriol não é uma hormona esteróide, mas é, também, um derivado 
do Colesterol. Calcitriol é o nome dado à forma activa da vitamina D encontrada 
no corpo. 
 
Fig. 9 - Produção de Calcitriol 
- PELE 
Pequenas quantidades de vitamina D (na realidade uma pró-hormona e 
não uma vitamina), percursor da síntese de calcitriol, estão presentes em alguns 
alimentos (sobre a forma de vitamina D2), mas a maior parte deste precursor é 
formado na camada de Malphigi da epiderme, a partir do 7-dehidrocolesterol, 
por fotólise, como se pode ver na fig.9, sob a forma de vitamina D3. 
 
- FÍGADO 
A proteína de ligação à Vitamina D, liga-se à vitamina D3 e transfere-a 
para o fígado, onde esta sofre hidroxilação formando-se 25-hidroxivitamina D3. 
Esta hidroxilação é catalizada pela 25-hidroxilase, uma enzima presente no 
retículo endoplasmático, dependente de magnésio, NADPH, O2 e um factor 
citoplasmático ainda não identificado. 
Proteína de ligação 
da vitamina D 
 
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- RINS 
A 25-hidroxivitamina D3 é um agonista fraco, pelo que, nos rins, sofre 
hidroxilação na posição C1. Esta reacção ocorre nas mitocôndrias dos TCPs, 
através de uma actividade de monooxigenase que requer NADPH, Mg2+, O2 e 
três proteínas: flavoproteína (ferredoxina redutase renal), proteína com enxofre 
e ferro (ferredoxina renal) e citocromo P450. 
O calcitriol vai depois para os seus tecidos alvos (osso, intestino e rins). 
 
 
5. Síntese de Derivados do Ácido Araquidónico 
 
Usando a definição mais lata de hormona, há, ainda, a considerar o ácido 
araquidónico e principalmente os seus metabolitos – prostaglandinas, 
prostaciclinas, trombocesanos e leucotrienos. 
O ácido araquidónico, um ácido gordo composto por 20 carbonos e três 
ligações duplas, é obtido através da alimentação. É incluído em fosfolípidos e 
disponibilizado mais tarde por “lise” desses mesmos fosfolípidos. 
Através da acção da Prostaglandina Sintase (que origina o primeiro 
intermediário - Prostaglandina H2), o araquidonato é convertido nos seus 
produtos finais - prostaciclinas, restantes prostaglandinas e trombocesanos. 
Através de uma outra reacção, catalisada pela Lipooxigenase, são 
formados os leucotrienos. 
Estes compostos, com acção autócrina e parácrina, têm vários efeitos, 
como a estimulação da contracção do músculo liso, a biossíntese de hormonas 
esteróides, a secreção de suco gástrico, resposta inflamatória, agregação 
plaquetária, entre outros. 
 
 
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Fig. 10 - Derivados do Ácido Araquidónico 
6. Armazenamento 
 
Algumas hormonas são armazenadas no órgão secretor. O tempo de 
armazenamento é variável. A T3 e T4, é armazenada em quantidade suficiente 
para semanas ou meses; a insulina, para alguns dias; as catecolaminas e a PTH 
para algumas horas. 
 As hormonas esteróides e o calcitriol não são armazenados. 
Assim, concluiu-se que as hormonas hidrófobas não são armazenadas, 
exceptuando o caso da T3 e T4. 
 
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Fig. 11 - Armazenamento e disponibilidade das diferentes classes de hormonas 
 
7. Transporte (Já foi referido na aula anterior.) 
 
As hormonas do Grupo I, ou seja, as hormonas esteróides, as 
iodotironinas, o calcitriol e os retinóides, sendolipofílicas, necessitam de 
proteínas de transporte e têm uma semi-vida longa no plasma, pois estão 
mais protegidas da degradação pelas suas proteínas de transporte. 
Pelo contrário, as hormonas do Grupo II, como os polipéptidos, as 
proteínas, as glicoproteínas e as catecolaminas, sendo hidrofílicas, não 
necessitam de proteínas de transporte e têm uma semi-vida curta no plasma. 
 
 Proteínas Plasmáticas Envolvidas no Transporte de hormonas 
Lipofílicas 
 
 Transcortina ou CBG (corticoesteroid – binding globulin) – Cortisol 
 SHBG (sex hormone-binding globulin) ou TEBG (testosterone-
estrogen-binding-globulin) – Testosterona, dihidrotestosterona (DHT) e 
estrogénios 
 TBG (thyroid-binding globulin) – T4 e T3 
 Transtirretina; antes designada pré-albumina ou TBPA (thyroxine-
binding pre-albumin) – T4 
 Vitamin D binding protein – Vitamina D e seus metabolitos 
 Albumina – Vários ligandos, incluindo hormonas lipofílicas, bilirrubina, 
ácidos-gordos livres e iões metálicos (Ca2+ , Cu2+, Zn2+). 
 
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Ao contrário das proteínas de transporte, que existem em quantidade 
elevada, a quantidade de receptores proteicos que existe na célula é diminuta. 
No entanto, a afinidade destes receptores, para as hormonas transportadas por 
aquelas, é muito superior, pelo que a ligação das mesmas ao receptor é 
elevada, possibilitando-se assim a sua acção/função biológica. 
Em termos de especificidade, os receptores membranares têm elevada 
especificidade, o que possibilita uma resposta fisiológica “correcta” perante um 
determinado sinal hormonal. 
A saturabilidade, é uma característica que, apenas, está presente nos 
receptores. Uma única proteína de transporte pode levar mais do que uma 
molécula. 
O processo de ligação é reversível nos dois casos, e o processo de 
transdução de sinal, apenas ocorre em alguns receptores (está dependente do 
tipo de hormona e de receptor). 
 
Fig. 12 - Distinção entre a ligação aos receptores e às proteínas de transporte do plasma 
 
8. Receptores e Sinalização Celular 
 
Recapitulando o que já foi falado na aula passada, os receptores das 
hormonas do Grupo I são intracelulares, envolvendo o seu mecanismo de acção 
a formação de um complexo hormona-receptor. Antagonicamente, o receptor 
para as hormonas do Grupo II, encontra-se na membrana citoplasmática e 
 
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portanto o seu mecanismo de acção envolve segundos mensageiros e cascatas 
de sinalização (o que também permite uma acção de amplificação do sinal). 
As hormonas, de acordo com a localização do seu receptor (intra ou extra 
celular) e tipo de segundo mensageiro, dividem-se em: 
 Hormonas que se ligam a receptores intracelulares; 
 Hormonas que se ligam a receptores da superfície celular: 
o O segundo mensageiro é o cAMP; 
o O segundo mensageiro é o cGMP; 
o O segundo mensageiro é o cálcio, fosfatidilinositol ou diacilglicerol 
(ou combinações destes); 
o O segundo mensageiro é uma cinase ou fosfatase activada 
sequencialmente. 
 
8.1 Hormonas que se ligam a receptores intracelulares 
 
 
Fig. 13 - Modo de acção das hormonas esteróides, que incluindo-se no Grupo I têm receptores intracelulares 
 
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As hormonas lipofílicas do Grupo I difundem-se através da membrana 
plasmática de todas as células, mas encontram os seus receptores 
intracelulares específicos de alta afinidade apenas nas células-alvo. Tais 
receptores podem estar localizados no citoplasma ou no núcleo dessas células. 
Inicialmente, o complexo hormona-receptor passa por uma reacção de 
activação. 
A activação do receptor ocorre, no minímo, por dois mecanismos. 
 
Glicocorticóides 
 
Os glicocorticóides difundem-se através da membrana plasmática e 
encontram os seus receptores no citoplasma das células-alvo. O acoplamento 
do ligante com o receptor provoca a dissociação da proteína de choque 
térmico 90 (hsp90), que faz parte do receptor. Esta etapa parece ser essencial 
à localização nuclear subsequente do complexo receptor-ligante. O receptor 
possui, também, uma sequência específica para ligação ao núcleo, que 
possibilita a transferência do complexo receptor-ligante do citoplasma para o 
núcleo. Uma vez no núcleo o receptor liga-se com grande afinidade a uma 
sequência específica do DNA conhecida como elemento de resposta 
hormonal (HRE). 
O complexo ligante-receptor acoplado ao DNA, funciona como local de 
ligação de alta afinidade, para uma ou mais proteínas co-activadoras. Em geral, 
quando esta ligação ocorre, inicia-se uma transcrição genética acelerada. 
 
Hormonas tiroideias e retinóides 
 
As hormonas tiroideias e os retinóides difundem-se do líquido 
extracelular, pela membrana plasmática, e dirigem-se directamente ao núcleo ou 
ligam-se transientemente a proteínas do citosol antes de entrarem no núcleo (de 
novo na forma livre). Neste caso, o receptor encontra-se ligado ao HRE. 
Contudo, não consegue activar a transcrição do DNA, pois o seu(s) co-
 
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repressor(es) encontra(m)-se simultaneamente presente(s). Na verdade, o 
complexo receptor/co-repressor funciona como repressor activo da transcrição 
genética. A combinação do ligante com o complexo receptor/co-repressor leva à 
dissociação do(s) co-repressor(es). O complexo ligante-receptor, é, assim, 
capaz de se ligar, com alta afinidade, a uma ou mais proteínas co-activadoras, o 
que resulta na activação da transcrição génica. 
 
A transcrição génica selectiva (e a produção subsequente de mRNA 
apropriados), mediada hormonalmente, permite alterar a quantidade proteica 
celular e modificar os processos metabólicos. A acção de cada uma das 
hormonas é muito específica: em geral, uma hormona actua em menos de 1% 
dos genes, do mRNA ou das proteínas da célula-alvo.