Matéria Farmacologia 2 avaliação

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ANTIADRENERGICOS 
Drogas que combatem a ação adrenérgica -> bloqueadores α adrenérgicos.
Haloalquilaminas -> realiza bloqueio não competitivo (inutiliza receptores adrenérgicos, é irreversível, modificam a composição do receptor). São os mais tradicionais bloqueadores adrenergicos, agem com maior efeito em α1 do que α2 e de forma não competitiva ocupando e destruindo os receptores. Podem provocar hipotensão ortostática e por isso seu uso clinico é impraticável. Exemplo: 
 Fenoxibenzamina; usada para tratar feocromocitoma (tumor da medula adrenal), inutiliza irreversivelmente o receptor adrenérgico.
Imidazolonas -> fentolamina, bloqueio competitivo (efeitos mais leves e reversíveis) e relativamente fugaz.
 Fentolamina: age tanto em α1 quanto em α2, é usado em pacientes com diagnostico de feocromocitoma e é um potente bloqueador α adrenérgico = combate a hipertensão.
 Prazosina: inibidor α1
 Doxazosina: α1
 Terazosina
 Tansulosina: para HPB, bloqueador α1, relaxa mm. Genitourinário,bom para pacientes com cálculos renal. 
Alcaloides do Ergot -> Ergotamina (Ergotismo) é produzido por fungos, são substâncias encontradas em pessoas que trabalham em lavouras, leva a isquemia dos dedos. A Ergotamina não possui uma explicação precisa para os seus efeitos anti-adrenérgicos. Ergotismo: os “bolores” (de pão) possuem vários alcalóides que causam excitação do SNC – alucinações. 
 Alcalóides do Ergot tem efeito vasoconstritor por ação agonista parcial (uso limitado), eles provocam vasoconstrição nos vasos periféricos. Essa vasoconstrição pode ser tão intensa que as vezes leva a necrose de extremidades em pacientes com vasculopatias. Obs: Para tratar cólica renal se dá escopolamina (buscopan – parecido com a atropina), pois relaxa o tônus do ureter e o cálculo passa com maior facilidade. Não se dá morfina (opioide) porque constringe o ureter.
DROGAS BLOQUEADORAS α ADRENERGICAS
Prazosina -> É um exemplo de drogas do tipo Imidazolinas. A Prazosina é um bloqueador α adrenérgico que diminui a pré e a pós carga cardíaca sendo utilizada para tratar ICC e HAS.
Mecanismo de ação: Ela age antagonizando/inibindo os efeitos da adrenalina e NOR. Ela se difere dos outros α bloqueadores pois causa pouca taquicardia (α1 > α2). O α1 sofre maior inibição se comparado ao α2 devido a sua maior afinidade, o que explica a sua eficácia para tratamento da HAS e menor tendência a causar taquicardia. Sempre que houver dilatação intensa o organismo tenta aumentar a PA fazendo taquicardia, que nesse caso será pequena; o α2 bloqueado deixa de modular a liberação de NOR havendo com isso grande liberação e ação da NOR e dessa forma a Prazosina não causa muita taquicardia pois diminui a vasodilatação uma vez que a NOR vai competir com esse medicamento pelos receptores α1. 
Ações Farmacológicas: Diminui PA, combatendo a hipertensão
 Trata ICC (pois diminui a pré e pós-carga ocasionada pela vasodilatação arteriolar e venosa) 
 Diminui a Resistência Vascular Periférica (= Nitropussiato) 
 Mantêm o fluxo e filtração renal.
O Nitropussiato de Sódio tem efeito fugaz que facilita o acúmulo de NO, causando vasodilatação por impedir a contração muscular.
 Metabolito hepático: alto e devido a isso vai apresentar tempo de meia vida pequeno de aproximadamente 3horas.
Reações Adversas: Fenômeno da 1ª dose (1-2mg) -> perda da consciência 30-90 min após a administração do 1º comprimido. A ação vasodilatadora pode diminuir após o 4ºdia, entretanto pode haver restauração espontânea de suas ações farmacológicas na 3-4ª semana se houver continuidade da terapêutica. Ex: Minipress 1,2 e 5 mg.(nome comercial da Prazosina)
Outros efeitos Colaterais: tontura, cefaléia, adinamia, náuseas, vômitos, parestesias, aumento no nº de micções, edema.
DROGAS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES α ADRENERGICOS
Fenoxibenzamina e Fentolamina
Antagonistas α1 seletivo: Prazosina,Doxazosina, Terazosina -> são usados para tratar hipertensão. Os efeitos indesejáveis dessas drogas são Hipotensão Postural e Impotência.
Antagonistas α1A seletivo: Tansulosina -> age no trato urogenital na hipertrofia prostática benigna
Antagonista α e β adrenergicos: Labetalol (age no miocárdio) e Carnedilol.
USOS CLINICOS DE Bloqueadores e Antagonistas de RECEPTOR α ADRENERGICO
Indicado como 2ª ou 3ª droga no tratamento da HA comumente associada a um β bloqueador, diurético ou ambos. (Antagonista seletivo de receptores α1 preferencialmente Ex: doxazosina).
Suas propriedades vasodilatadoras é usada na terapêutica da IC refrataria uma vez que ela atua no setor arterial e venoso (se assemelha ao Nitroprussiato de Sódio)
Hipertrofia Prostatica Benigna (Ex: Tansulozina)
Feocromocitoma (Ex: Fenoxibenzamina).
BLOQUEADORES β ADRENERGICOS
1948, Ahlquist; droga mãe: propranolol
Classificação: Atividade Simpaticomimetica Intrinseca (ASI)
 Cardioseletividade
 Ações estabilizadoras de membranas
 Lipossolubilidade
 Todos os betabloqueadores inibem competitivamente os efeitos das catecolaminas no local do β receptor,isso quer dizer que, na presença destas drogas antagonistas, uma maior concentração de β agonista será requerida para produzir o mesmo efeito. Os seus efeitos bloqueadores só podem ser avaliados na presença de um estimulo simpático.
 Essas drogas normalmente são utilizadas para a estabilização de membranas -> elas fazem efeito bradizante, que é o que ocorre quando bloqueamos 1 ( já que 1 aumenta a FC e a contratilidade) Bloqueando receptores 1 temos uma diminuição do DC (Trata HA leve)
 Os β bloqueadores ao bloquear β1 causam inotropismo e cronotropismo negativo que diminui a freqüência cardíaca.Em casos de aterosclerose a disponibilidade de sangue para o miocárdio é menor e com isso ocorre a Angina Pectoris podendo se dar β bloqueador para amenizar a situação (diminuindo o trabalho cardíaco). Além do mais os β bloqueadores são mais protetores do coração do que os anti-arritimicos.
 ATIVIDADE SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (ASI)
 Também chamada de: ação agonista parcial (Pindolol, Oxprenolol e Acebutolol).
Esses medicamentos imitam a estimulação simpática e diminuem a força de contração sem alterar a freqüência cardíaca. Logo eles serão indicados para pacientes que necessitam de β bloqueadores, mas que possuem vasculopatia periférica (ou seja, que já tem baixa freqüência cardíaca). 
CARDIOSELETIVIDADE
O propranolol é um β bloqueador não seletivo, pode provocar falta de ar e tosse por agir em β2. Já o Atenolol, Metropolol e Acebutolol são β1 seletivo,não causando esses efeitos colaterais sendo indicado para pacientes com asma. Em doses terapêuticas essas drogas tem uma maior afinidade por receptores β1 mas a medida que se aumentam as doses começa a surgir efeitos sobre os receptores β2 (ou seja,perdem suas propriedades farmacológicas em altas doses). A maioria dos pacientes propensos a broncoconstrição pode usar os β bloqueadores seletivos em doses adequadas sem apresentar distúrbios respiratórios.
AÇÃO ESTABILIZADORA DE MEMBRANA
 Normalmente os β bloqueadores estabilizam membranas causando bradicardia (diminui o DC) podendo ser usados em indivíduos jovens com hipertensão leve. São bons para extrassistoles ventriculares. 
 Conhecidos por sua ação QUINIDINA(anti-arritimica) ou atividade anestésica local ; é necessário adm doses 50 a 100 vzs maiores da dose terapêutica para se abolir as arritmias (não sendo usado na pratica) a não ser que seja utilizada com o efeito de estabilizar a célula descompassada do nó Sino Atrial (na arritmia). Entretanto, para ter ação estabilizadora de membrana pequenas doses já são suficientes. No bloqueio AV total não se dá β bloqueador pois o individuo pode“parar”
LIPOSSOLUBILIDADE
A lipossolubilidade dos β bloqueadores faz com que eles atravessem a barreira hemato encefálica e cause inibição dos neurônios. Quanto maior a lipossolubiilidade mais alto será o metabolismo hepático e maior será sua penetração no SNC.
Hidrossolúveis: Atenolol, Nadolol ; são alternativas terapêuticas para pacientes com efeitos colaterais no SNC mas não se prestam ao tratamento da esquizofrenia. Só são excretados no rim não podendo ser usados na Insuficiência Renal.
Farmacocinetica: Fígado 1ªpassagem (propanolol), bloqueador rapidamente metabolizado em sua primeira passagem pelo fígado, tendo efeitos menores do que aqueles quando adm EV.
Meia Vida: 2-13horas e efeitos mais prolongados
Ações Farmacológicas
Coração: 
Em condições de repouso o tônus adrenérgico no coração é muito inferior ao tônus parassimpático (tendência ao tônus parassimpático). Dessa forma os βbloqueaores desprovidos de ASI causam poucos efeitos sobre o coração normal;
Na hiperatividade adrenérgica o β bloqueador age ↓ FC. 
Drogas com ASI: em pessoas normais ↑FC, porém durante esforços esse ↑FC é baixo devido a ação β bloqueadora. 
↓ a contratilidade miocárdica,mas tal redução é menor com Pindolol e Oxprenolol em conseqüência de sua ação agonista parcial. Obs: O DC cai em pacientes com reserva cardíaca diminuída, podendo levar a falência miocárdica.
↓ a velocidade de condução do estimulo ao nível do Nó AV, mas não alteram o feixe de HIS (??)
Vasos Sanguineos: 
Inibe receptores β2 aumentando o tônus arteriolar. 
Potencializam o efeito vasoconstritor da NOR e Adrenalima.
Bloqueiam a ação vasodilatadora do Isoproterenol.
Queda do DC e ↑ RVP sem produzir alterações significativas na Pressão Arterial Média.
Bronquios (β2): 
Causam Broncoconstrição. 
Pode desencadear ataques em pacientes asmáticos.
Útero-> Possui receptores α (excitatório) e β (inibitório). Usando-se β bloqueadores teremos: 
No miométrio: inibição dos β receptores e excitação dos α receptores.
Os efeitos estimulantes e bloqueadores adrenergicos podem ser modificados por hormônios e pela toxicidade uterina.
Estimulantes β 2 reduzem a contração uterina no parto prematuro e no aborto iminente. Com isso se adm β bloqueador estaremos favorecendo a ocorrência de parto prematuro. Obs: Prostaglandina causa contração uterina em qualquer momento da vida (Citotec).
Em úteros humanos os β bloqueadores diminuem o efeito inibidor dos estimulantes β adrenérgicos que são liberados nas fases iniciais do parte prematuro.
TGI:
Estimulam a musculatura do TGI ↑ a motilidade.
↑ tônus esfincteriano, exceto no piloro onde há relaxamento. Usados no tratamento de Refluxo Gastroesofágico.
Metabolismo:
Metabolismo dos carboidratos, gorduras e proteiinas é influenciado por α e β receptores.
Inibição da lipólise (β3).
Inibe a enzima adenil ciclase (que é ativada pelas catecolaminas e regula a glicogenolise e lipolise) podendo causar hipoglicemia em alguns pacientes. 
Olho: 
O estimulo β adrenérgico leva a dilatação da pupila, logo os β bloqueadores impede que ocorra a midriase diminuindo com isso a pressão intra-orbital (PIO) e por siso são muito utilizados para o tratamento de glaucomas (dificulta a produção do tumor aquoso ao inibir a midriase). 
Argumentos Contrários:
1)Beta bloqueadores com ASI causam pequena ou nenhuma redução do DC, tendo a mesma eficácia que os beta bloqueadores sem ASI. 
2)Demora do efeito anti-hipertensivo não relacionada a queda do DC. 
3)Redução da atividade da Renina Plasmatica: a favor dessa hipótese está o fato de que os pacientes com ↑ renina plasmática apresentam excelente resposta anti-hipertensiva ao bloqueio beta enquanto que pacientes com baixos níveis de renina não respondem tão bem.
4)Efeito hipertensivo devido a ação dos beta bloqueadores no SNC: argumentação contraria -> os beta bloqueadores hidrossoluveis não atravessam BHE e mesmo assim apresentam os mesmos efeitos que os lipossolúveis.
USOS CLÍNICOS: O mais utilizado é o Atenolol. (hidrossolúvel e seletivo β1)
Angina de Peito: ↓ o trabalho cardíaco, ↓ FC , ↓o consumo de oxigênio pelo miocárdio resultando num ↑ da capacidade dos pacientes em realizar exercicios; propanolol 80-480mg/dia.
Hipertensão Arterial: particularmente indicados em algumas situações como: 
Formas leves de hipertensão 
Pacientes jovens
Pacientes com ↑ FC ou outros sinais de hiperatividade adrenérgica
HAS associada a angina.
Arritimias Cardiacas: o bloquei β adrenérgico é o principal fator responsável pelo efeito antiarritimico dos beta bloqueadores. A ação quinidinica tem pouca importância neste fato. Beta bloqueadores também agem protegendo o miocárdio,sendo um freio de freqüência e trabalho cardíaco,também diminuem a mortalidade pós infartos 36-50% com a adm crônica após fase aguda do infarto do miocardio. A posologia de Propranolol em arritmias é de 30-120mg.
Outro usos: 
Estenose subaortica hipertrófica; com a finalidade de diminuir a contratilidade miocárdica,ocorrendo queda do gradiente ventrículo aórtico e melhora do pacinte.
Enxaquecas e Tremor Não Parkinsoniano. 
Ansiedade com manifestações somáticas cardíacas. (droga anti pânico) 
Esquizofrenia (tem que ser lipossolúvel).
Hipertireoidismo.
Prolapso mitral associado a precordialgia e arritmias (alivio sintomático)
Altas doses de beta bloqueadores para pacientes com a Sindrome de QT longo para previnir arritmias.
Mecanismos de Ação: Não são muito conhecidos, há hipóteses de que os β bloqueadores agem: Diminuindo o DC e ajustando a sensibilidade dos barorreceptores
 Diminuindo a atividade da renina plasmática.
 Efeito anti-hipertensivo devido a ação dos β bloqueadores no SNC (?) depende da lipossolubilidade da droga. Assim o propranolol (bloqueador β1 e β2) pode ser usado para relaxamento em situações de extresse.
Reações Adversas: 
Insuficiência cardíaca (compromete o inotropismo)
Bloqueio AV (contra indicação absoluta)
Vasoconstrição periférica por bloquear β2
Broncoespasmo
Diarreia, Bradicardia, hipoglicemia e hipotensão (já que ↓ inotropismo e cronotropismo)
Beta bloqueadores com ASI tem maior probabilidade de causar efeitos indesejáveis em pacientes hipersensíveis as catecolaminas como ocorre em portadores de HIPERTIREOIDISMO. Elas diminuem apenas o inotropismo sem abaixar a FC; sua ação agonista parcial causa: insônia, pesadelos e espasmos musculares.
Drogas Lipossoluveis podem causar: depressão, sonolência e alucinações.
Interrupção terapêutica dos β bloqueadores: Não se retira β bloqueadores de repente pois pode haver efeito rebote, logo se houver interrupção terapêutica de repente o individuo poderá apresentar essas alterações: Angina de Peito, Arritmias Graves, IAM. 
Princípios Gerais para a prescrição de Beta Bloqueadores
Em pacientes com ↓ reserva cardíaca, doença pulmonar obstrutiva e DM a adm deve ser feita com cautela sendo preferível administrar as drogas cardiosseletivas. 
Pacientes com bradicardia que necessitam de beta bloqueadores administra-se drogas com ASI (pendolol,oxipenolol e acebutolol) pois ao repouso eles alteram pouco a FC.
OUTROS ANTIADRENERGICOS – Drogas que reduzem a função do neurônio adrenérgico
 Essas drogas diminuem a função dos terminais adrenérgicos independentemente do mecanismo de ação. Exemplos:
Reserpina: Ela impede a passagem de NOR do axoplasma pata o interior da vesícula de estocagem atravez da inibição do sistema ATP-MG. A Nor no citoplasma é metabolizada pela MAO, reduzindo a função simpática. Seus efeitos anti-hipertensivos se deve a essa depleção periférica de catecolaminas. Ela não tem efeito de ocupação do receptor,ela apenas dificulta a liberação de NOR, assim ocorre maior vasoconstrição.
Guanetidina: ela penetra nas vesículas de estocagem mandando a NOR pra fora (liberação das catecolaminas) causando um ↑ da pressão quando administrado em altas doses. Sua principal ação é a depleção de NOR do terminal adrenérgico. Ela também age inibindo os efeitosdas aminas de ação indireta e torna os receptores hipersensíveis a adm de NOR e Adrenalina.Ela é indicada no tratamento das formas graves de hipertensão arterial associada ao uso de algum diurético. Seus efeitos hemodinâmicos são: 
Efeitos anti hipertensivos acentuados em posição ortostática.
Redução da pressão sanguinea durante exercícios físicos
↓FC ,DC e fluxo renal e taxa de filtração glomerular.
Diferentemente da Reserpina a Guanetidina tem pouco poder de penetração pela BHE.
Alfa Metil Dopa: deixou de ser usada pois causa impotência.
Clonidina: é um agonista α2, porém o efeito resultando é antiadrenergico. Na exocitose ocupa α1 que leva a contração e ocupa α2 que impede a liberação de vesículas de NOR. Assim a Clonidina é uma droga adrenérgica com efeitos clínicos anti-adrenergicos pois se liga em α2 dificultando a liberação de NOR.
 
 DROGAS COLINOMIMETICAS
Imitam a ação da acetilcolina.
Drogas que combatem a enzima colinesterase são chamadas de Anticolinesterases, elas aumentam a ação da ach (que deixa de ser degradada por essa enzima) sendo drogas colinérgicas de ação indireta.
Ganglios Simpaticos e Parassimpaticos são Colinergicos. (Não há NOR nos gânglios,só ACH é liberada)
Efetores do SNA: nervos, coração e glândulas.
Os colinérgicos são classificados de acordo com 2 critérios: 
 1) O tipo de receptor: muscarinico ou nicotínico 
 2) Mecanismo de ação: Direto (ao nível do receptor) e Indireto (inibição da Acetilcolinesterase).
Colinérgicos de ação direta: são agonistas dos receptores colinérgicos,se ligam nos receptores. Os colinérgicos diretos muscarinicos são os Esteres da Colina (Acetilcolina e Betanecol) e os Alcalóides (Muscarina e Pilocarpina) e os nicotínicos são os Gangliomimeticos (na sinapse ganglionar) e os neuromusculares (em placas mioneurais e no mm. Estriado), estes receptores estão acoplados a um canal ionico.
Colinérgicos de ação indireta: ACH fica mais tempo livre agindo,podem ser reversíveis (edofonios e carbamatos) e irreversíveis (inseticidas organofosforados). 
Caracteristicas dos receptores Colinergicos
	Tipo de Receptor
	Localização
	M1
	Nervos
	M2
	coração,nervos,m.liso.
	M3
	glandulas,m.lise e endotélio.
	N(m.estriado)
	sinapse neuromuscular de m.esquelético
	N(Nervo)
	corpo de cél. Pós ganglionar,dendritos.
Modo de ação: Direta -> ligam-se aos receptores.
 Indireta -> inibem a acetilcolinesterase, assim a Ach fica mais tempo livre,agindo mais. Não ocupam receptores.
Colinergicos de ação direta
 Esteres da Colina (acetilcolina e betanecal) e Alcaloides (Muscarina e Pilocarpina). 
Esses compostos provocam efeitos predominantemente muscarinicos. Obs: Na miastenia gravis há falta de produção de Ach. 
Farmacocinetica: por serem pouco lipossolúveis, os ésteres de colina são fracamente absorvidos, não atingindo o SNC. São hidrolisados no TGI e sofrem ação da acetilcolinesterase de modo variável. Obs2: Os receptores muscarinicos estão acoplados a proteína G e são bloqueados pela Atropina.
 Acetilcolina: Betanecol, Carbacol; efeitos excitatorios; muito usado por oftalmologistas, pois causam miose (m.circular)facilitando a drenagem do humor aquoso.
 No sistema cardiovascular pequenas doses de Ach provocam:
Vasodilatação das redes vasculares.
Queda da Resistencia Periferica e das PAS e PAD.
Ativação da atividade simpática através de reflexos aos baropressores com produção de taquicardia.
Em doses elevadas observam-se as seguintes respostas:
Efeito depressor dobre o coração, capaz de mascarar a taquicardia reflexa.
↓FC devido a redução da taxa de despolarização diastólica no nódulo sinoatrial.
Redução da condutividade AV e da força de contração atrial e ventricular.
 No sistema respiratório produz broncoconstrição e aumento da secreção glandular podendo desencadear crises asmáticas. No sistema urinário leva a contração e redução da capacidade da bexiga. No TGI em doses elevadas aumenta o tônus da musculatura lisa e força a contração
Farmacodinamina: 
Mecanismo de ação: Ach -> receptores muscarinicos ->proteína G (serpentina-transmembrana)-> ativa cascata IP3,DAG -> IP3 libera Calcio do reticulo sarcoplasmático e endoplasmático e DAG abre os canais de cálcio. 
Colinergicos de ação indireta
Reversiveis: edrofonio, cabamatos
Irreversiveis: inseticidas organofosforados
Organofosforados:anticolinérgico irreversível, 1ª fase com fosforilação e 2ª fase muito lenta (centenas de horas). Quando ocorre intoxicação por organofosforados administramos Atropina.
Inibidores da Colinesterase:
Alcoois com grupo amino quartenario.
Esteres do acido carbônico: Carbamatos
Neostigmina (usado na anestesia): Geralmente em cirurgias com anestesia geral onde é necessária aplicar o relaxamento do m.estriado muitos anestesiologistas utilizam o Curare que se liga no receptor da placa mioneural bloqueando toda a ação da Ach. O Curare paralisa a musculatura estriada e com isso tem-se anestesia geral e inibição do SNC,não havendo resposta a “agressão” como taquicardia, hipertensão.
Após a cirurgia administramos um anticolinesterasico, neostigmina, que é uma droga que não destrói a Ach e com isso aumentamos a concentração de Ach que vai competir com o Curare até o ponto onde passará a ganhar por competição na placa mioneural,voltando a contração muscular e o paciente volta a respirar também. Obs: Ach não ocupa receptores da placa mioneural,mas inibe a enzina sendo um colinérgico indireto (aumenta a quantidade de Ach)
Edrofonio (tensilon): se liga de forma reversível ao sitio ativo da acetilcolinesterase por forças eletrostáticas sem covalencia; tem curta duração (2 a 10 minutos).
Fisostigmina (eserina): é uma droga de fácil absorção,pode ser usada topicamente no olho, passa na barreira HEC chegando no SNC sendo toxica nessa área,ela se liga a enzima colinesterase que forma um complexo que dura de 30min a 6horas.
Piridostigmina (miastenia).
Derivados orgânicos do acido fosfórico (defensivos agrícolas): Ecotiofato, Malation; possuem efeitos prolongados (exarcebação do parassimpático)
Com exceção do Ecotiofato,os organosfosforados são facilmetne absorvidos pela pele, pulmões e TGI. O Paration e Malation são muito lipossolúveis sendo facilmente absorvidos. No geral os defensivos agrícolas fosforilam o local ativo da enzima,estabelecem ligações covalentes e sofrem hidrolise lentamente. (1ªfase com fosforilação e 2ª fase com hidrolise lenta), elas manifestam seus efeitos primariamente nos receptores nicotínicos ganglionares levando a taquicardia e HAS. No pulmão causam broncoconstrição e aumento da secreção dificultando a respiração. Também estimula a secreção de glândulas provocando sudorese e sialorreia. No TGI causa diarréia, ↑peristaltismo, contração da musculatura vesical. Para combater todas essas alterações utilizamos -> ATROPINA.
A escopolamina conhecida como Buscopan é uma droga antiespasmática(quando há aumento do peristaltismo;cólicas) parecida com a atropina.
	Intoxicação por defensivos agricolas
	Efeitos
	Toxicidade
	Olho e Respiratório
	Miose e broncoconstrição 
	Cardiovascular
	Táquicardia e HAS
	Gastrointestinal
	vômitos,diarreia,micção involuntária
	sinapse neuromuscular
	Sudorese e salivação
Ações e efeitos farmacológicos dos anticolinesterásicos ou Colinomiméticos de Ação Indireta
Os anticolinesterásicos, ao inibir a acetilcolinesterase, potenciam os efeitos da Ach na: 
Placa mioneural. 
Medula supra renal 
Sinapses ganglionares,neuroefetoras parassimpáticas e colinérgicas do SNC.
 Seus principais efeitos são: Sudorese, miose, visão turva, perturbação da acomodação visual, salivação, ↑ do tônus muscular e atividade secretória do TGI, vômitos, diarréia, incontinência urinária, broncoconstrição, ↑secreçãobrônquica, fraqueza dos músculos respiratórios e dos músculos esqueléticos, bradicardia,↓DC, hipotensão.
 No SNC: tremores, ansiedade, inquietude, pertubação na concentração e da memória, confusão, depressão circulatória e respiratória.
Uso dos anticolinesterásicos: 
Reversão do Bloqueio Neuromuscular: Anticolinergicos são usados na anestesiologia para reverter o bloqueio neuromuscular dos Curares que agem de modo competitivo,sendo possível reverter o quadro através do ↑Ach ao nível dos receptores colinérgicos. Neostigmina, Edofronio e Piridostigmina são usados para esta finalidade pois elas agem ↑ a concentração da Ach,que vai ganhar por competição com o Curare pela placa mioneural. Associam-se a ATROPINA com a finalidade de evitar a bradicardia e outros efeitos resultantes da excessiva estimulação dos receptores muscarinicos pelos acetilcolinesterásicos. 
Miastenia Gravis: É uma doença autoimune com produção de Anticorpos que reduzem o numéro de receptores nicotínicos pós sinápticos da placa mioneural havendo uma menor sensibilidade as ações da acetilcolina. Sintomas: Ptose palpebral, diplopia e até paralisia respiratória. Remédios: Neostigmina e Piridostigmina.
Glaucoma: ↑PIO, se não tratada pode lesar o nervo óptico e produz cegueira. Remédio: Pilocarpina.
Intoxicação por drogas antimuscarinicas: a Atropina, Escopolamina, Antidepressivos Triciclicos e Antihistaminicos podem produzir intoxicações cujo tratamento pode ser com Fiostigmina.
ANTICOLINERGICOS
Principal: Atropina e côngeneres. 
Elas se subdividem em Anticolinergicos: 
Anti-muscarinicos: efetores M3 (miocárdio, m.liso, glândulas)
Anti-nicotinicos: gânglios e sinapses neuromusculares (Nm)
 ATROPINA (hiosciamina) -> encontrada nas plantas Atropa Belladonna – racêmica
 ESCOPOLAMINA (hioscina) -> esteroisômero levogero (buscopan); relaxa a musculatura lisa e diminui o peristaltismo, muito usado para cólicas menstruais e renais.
Dolantina e Morfina diminuem o peristaltismo porem mantêm o tônus muscular fazendo com que o cálculo fique impactado podendo lesar a pelve renal e causar hidronefrose.
Para cólica menstrual o melhor a se usar é um inibidor de prostaglandina, pois éela que causa contrações uterinas intensas, podendo associar anti-inflamatório + anticolinérgico (Atrovent).
Farmacocinetica: Basicamente os anticolinérgicos dificultam a ação da Ach. A atropina e outros alcalóides naturais, assim como os antimuscarinicos representados pelas aminas terciarias são bem absorvidas pelo TGI e pela conjuntiva. Distribuem-se pelos tecidos do organismo e atingem o SNC 30-60min após administração.
Aminas Terciarias: Diciclomina (bentyl): ↓peristaltismo, usado para colicas em bebes.
 Tropicamida (mydriacil): usado por oftalmologistas para midriase.
 Benztropina
Aminas Quartenárias: são pouco lipossolúveis tendo fraca absorção TGI, não chegam ao SNC.
 Propantelina (pro-banthine)
 Glicopirrolato
 Ipratrópio(Atrovent): agonista β2.
Distribuição:
Atropina: apresenta rápida distribuição chegando ao SNC em 30min a 1hr após terem sido administrados,porém não passam tão facilmente na BHE. É excretada pela urina (60%) e tem meia vida de 2hr. Porem aqueles que são administrados no Olho (Iris e mm. Ciliar) duram 72hr (efeitos mais prolongados).
Escopolamina: rápida distribuição no SNC (efeitos maiores), pode provocar alucinações, pois passam facilmente pela BHE, devendo ser evitados em extremos de idades(crianças e idosos). 
Mecanismo de ação: por competição nos receptores. *Ação muscarínica. 
A Atropina bloqueia as ações da Ach ao nível dos receptores muscarinicos. O bloqueio realizado por pequenas doses de Atropina pode ser desfeito quando temos uma ↑[ ]Ach (bloqueio por competição por ligação aos receptores) O bloqueio do receptor muscarinico pela atropina evita os efeitos da ativação desses receptores pela Ach ou outros agonistas. 
Os tecidos mais sensíveis a Atropina são: glândulas salivares,brônquicas e sudoríparas. (diminuem a secreção glandular). Já os moderadamente sensíveis são: m.liso e miocárdio e os pouco sensíveis são as células gástricas parietais do TGI.
Efeitos:
SNC:
Na doses terapêuticas a Atropina apresenta efeito sedativo de longa duração.
Efeitos no n. vago com resposta inicial de Bradicardia que será sobreposta posteriormente por uma taquicardia resultante da ação antimuscarinica ao nível do nódulo Sino Atrial. (diminui a estimulação vagal).
Reduzem os tremores na dç de Parkinson.
A escopolamina pode ser usada em distúrbios vestibulares e cinetose. 
Olho: 
Midriase (fundo de olho).
Cicloplegia (refração): a Atropina paralisa o m.ciliar causando ciclopegia e dificultando a acomodação visual (não consegue focar para visão de perto).
Reduz secreção lacrimal, ”olhos secos”.
Cardiovascular: Os antimucarinicos bloqueim o efeito vagal sobre o coração provocando taquicardia. Em doses pequenas pode haver estimulação do centro vagal observando-se Bradicardia inicial, antes que se manifestem os efeitos periféricos especialmente ao nível dos átrios que são ricamente invervados por fibras parassimpáticas.
 Estimulação Atrio > Ventriculo: o no sinoatrial é muito sensível ao bloqueio do receptor muscarinico, assim altas doses de atropina causam ↑FC.
 Reduz intervalo PR no ECG.
Vasos Sanguineos: pouca ou nenhuma inervação do SNParassimpatico (sem ação no músculo liso dos vasos); receptores não inervados livres.
Crianças de até 8anos ainda não desenvolveram RVS, logo se ↓FC iremos ↓DC também, sendo mais fácil a ocorrência de bradicardia, diminuindo a irrigação dos órgãos que ainda estão se desenvolvendo, para evitar isso administramos antiicolinergico para manter a FC e o DC. Crianças com intoxicação atropina apresentam: febre,vermelhidão e pele seca.
Respiratório: 
Tanto o músculo liso quanto as glândulas secretoras das vias respiratórias recebem inervação vagal e contem receptores muscarinicos; A Atropina bloqueia os receptores muscarinicos produzindo broncodilatação (bom para DPOC) e redução da secreção bronquica, são usados antes dos anestésicos inalatórios para reduzir o acumulo das secreções na traqueia.
TGI: 
Reduz secreção salivar (queixa de boca seca)
A secreção gástrica não é bloqueiada de modo significativo.
Reduz o volume e a quantidade de acido gástrico, pepsina e mucina.
Relaxamento das paredes das vísceras do TGI e redução dos movimentos propulsivos o que leva a um retardo do esvaziamento gástrico e prolongamento do transito intestinal. 
Controlam as diarréias causadas por drogas colinérgicas e são considerados drogas espasmoliticas pois relaxam a musculatura intestinal. (Diarréia espasmolitica)
GenitoUrinário: 
Relaxamento da musculatura liga do Ureter e Bexiga tornando a micção lenta e difícil (bexiga neurogênica). 
Retenção urinaria em homens com hiperplasia prostática e em idosos.
Sem efeitos no útero (E o atroveram/buscopam?).
Glandulas sudoríparas: Suprime/inibe a sudorese termorreguladora; febre atropinica nas crianças.
HISTAMINA/SEROTONINA
São aminas biologicamente ativas que se apresentam como mediadores químicos do SNC e que são encontradas em tecidos não- neurais. São autacoides (produzidas pelo próprio organismo) assim como as prostaglandinas, leucotrienos e citocinas; agem localmente. A histamina é responsável pela urticária, processos alérgicos.
HISTAMINA -> 2-(4-imidazol) etilamina ou β aminoetilimidazol.
 É uma substância endógena, hidrofílica. Originada da histidina e encontrada tanto em plantas como em tecidos animais, pode fazer parte da constituição de alguns venenos e secreções irritantes. Na espécie humana praticamente todos os tecidos contem histamina pré formada em quantidades variáveis. Seus níveis mais altos são encontradas na pele,pulmões e mucosa intestinal.
Origem: descarboxilação da histidina.Animal e vegetal (urtiga).
Distribuição: a histamina pode ser encontrada :
 1)Englobada/armazenada em grânulos de mastocitos ou basófilos que são locais orificiais de fácil lesão. 
 2)Em neurônios histaminérgicos, neuroefetores do SNC, mediador químico (cérebro),Essa histamina neurotransmissora endógena esta envolvida no controle neuroendócrino, na regulação cardiovascular, na termoregulação e vigília. O fenergan é um antihistaminico que compete com a histamia por esses neurônios.
 3)Em locais de lesão; indivíduos mais sensíveis apresentam grânulos inativos de histamina que podem se ativar quando ocorre qualquer lesão.
 A maior parte da histamina tecidual encontra-se ligada a grânulos nos mastocitos e nos basófilos, nesta forma ligada ela é biologicamente inativa, porém há vários estímulos que podem desencadear a liberação da histamina dos mastocitos permitindo que a amina fique livre,exercendo suas ações nos tecidos adjacentes.
 Os anti-histaminicos de primeira geração (tradicionais) agem no SNC provocando sonolência, pois inibem os neurônios histaminérgicos. O contrario também é verdadeiro -> histamina provoca excitação.
Formas de liberação: 
Degranulação IgE/ IgG e IgM ; liberação de Ca+ e ATP.
 Imunologico; Os processos imunológicos representam o mecanismo fisiopatológico mais importante de liberação de histamina pelos mastocitos e basófilos. Essas células quando sensibilizadas por anticorpos IgE fixados a sua membrana de superfície sofrem degranulação explosiva ao ser exposta a um antígeno apropriado. O antígeno se liga a molecula de IgE causando mobilização de Ca+ e ATP degranulando e liberando a histamina juntamente com o Ca+ e o ATP,potencializando ainda mais a degranulação de mastocitos, (há gasto de energia), essa histamina liberada atua como mediador das reações alérgicas imediatas do tipo I. 
 Se for uma alergia mais forte haverá estimulação do sistema complemento e liberação de anticorpos envolvendo também as moléculas de IgG e IgM, podendo haver reações anafiláticas. Ou seja, no choque anafilático a histamina não é a substancia mais importante liberada e sim a IgE.
 A histamina apresenta mecanismo de feedback negativo nos receptores H2 (auto-regulação),exceto nos pulmões. Quando ela se liga aos receptores H2 ela auto-regula/modula sua própria liberação dos mastocitos sensibilizados em alguns tecidos (inibe a degranulação de novos mastocitos). Porém esse mecanismo não ocorre nos pulmões que, no caso, tendem a liberar histamina sempre,sem regulação,sendo os órgãos mais acometidos nos processos alérgicos. 
Química e Mecânica: 
 Há 4 receptores para a histamina: H1,H2,H3 e H4. Os receptores H2 e H3 provocam uma auto-regulação ocupando os receptores dos terminais pré sinápticos impedindo a liberação de mais histamina com exceção do pulmão.
Receptores (serpentina transmembranas)
Receptores H1: são responsáveis pelas ações vasculares; estão presentes no m.liso endotélio e cérebro (IP3 e DAG). A ativação dos receptores H1 ↑IP3,DAG e o Ca intracelular. É o principal responsável pela alergia. 
Receptores H2: responsáveis pelo ↑ da secreção gástrica e estão presentes na mucosa gástrica, no miocárdio, nos mastocitos e no cérebro (AMPc); age aumentando a produção de acido gástrico, estimulando o miocárdio e as terminações nervosas e participa na formação de edemas.
Receptores H3: tem função inibitória na liberação de histamina no SNC e estão localizados nos terminais pré sinápticos do cérebro e do plexo mioentérico (acoplado a proteína G). Ou seja, diminui a liberação de histamina e outros neuroefetores.
Receptores H4: encontrados principalmente nos leucócitos da medula óssea e no sangue circulante-> Neutrófilos, basófilos, células T. Eles exercem efeitos Quimiotáticos sobre os eosinofilos e mastocitos desempenhando um papel importante na inflamação e na alergia (QUIMIOTAXIA).
 Morfina e Dolantina são compostos que, estimulam diretamente a liberação de histamina sem prévia sensibilização e sem gasto de energia, são chamados de compostos histaminoliberadores. Esse tipo de liberação não está associado a lesão ou degranulação dos mastocitos.
Outros exemplos: Cadeina, 48/80, bradicinina, guanetidina e somatostadina.
 A morfina pode provocar liberação de histamina que vai variar de individuo para individuo podendo ser bem exarcebada em alguns. A Dolantina também faz isso, podendo ocorrer crises de broncoespasmo. Há sensação de queimação e prurido, intenso calor, vermelhidão, taquicardia e cefaléia. 
EFEITOS FARMACOLOGICOS:
Cérebro: há receptores pré sinápticos H3 e pós sinápticos H1 e H2; 
Ações da Histamina: são intensas.
Contração do m.liso dos brônquios e intestinos (H1) - aumento do Ca+ intracelular
Relaxamento m.vasos de pequeno calibre -> H1 e H2 – aumento do AMPc.
Estimula a secreção gástrica e participa de sua regulação fisiológica (H2) – inibidos por Cimetidina e Ranitidina
Estimula terminações nervosas sensoriais (H2)
Hipotensão resultante da vasodilatação dos vasos cerebrais que são mais sensíveis a histamina, pode causar cefaléia. (h1 e h2)
Receptor H2: produção de acido gástrico, estimula células musculares cardíacas e terminações nervosas, participa da formação de edema por aumentar a permeabilidade vascular nos vasos de menor calibre.
Obs: o “calombo” que se forma no local de uma 1ª picada em certas pessoas é na verdade a liberação de histamina que causa uma vasodilatação local que levara a formação do edema com saída de substancias autacoides.
Efeitos da Histamina sobre os Sistemas
Sistema Cardiovascular: 
 1) ↓PAS e PAD (com isso estimula barorreceptores -> ↑FC de forma direta e reflexa,sendo que este aumento ocorre com liberação de catecolaminas). Essa diminuição da PA pode ser rapidamente revertida com a inativação da histamina. 
 2) Relaxamento de arteríolas e esfíncteres pré capilares; (vasodilatação) -> As alterações da pressão arterial são causadas pela ação vasodilatadora da histamina sobre as arteríolas e esfincters capilares. O ↑FC envolve tanto ações estimuladoras quanto taquicardia reflexa. 
 Os esfíncteres entram em contato com a histamina circulante antes dos capilares, sofrendo um relaxamento que vai propiciar no enchimento do sistema capilar (rubor) e aumento da pressão oncótica e hidrostática (principalmente) aumentando a permeabilidade vascular podendo ocorrer extravasamento de líquido/sangue -> edema intersticial com diminuição da volemia (já que houve perda de líquido intravascular) provocando o CHOQUE DISTRIBUTIVO.
 3) Dilatação e rubor de capilares e vênulas.
Obs: Em casos de reação alérgica com a liberação de histamina muito intensa tenho que usar bloqueador H1 e H2.
Sistema Respiratório -> Receptor H1 : 
Broncoconstrição do m.liso bronquiolar (sibilos quando expira).
Asmaticos são mais sensíveis a liberação de histamina. (Bronquite alérgicas).
 Ao inspirar fazemos contração da musculatura que força a entrada de ar, porem se há contração do m.bronquiolar no momento da expiração fica difícil a saída do ar que vai ter que passar por um orifício muito menor,causando o sibili expiratório. 
Sistema digestivo (m.liso)
Antes de descobrirem o receptor H2 o tratamento de ulcera péptica era cirúrgico. Agora administrando Cimetidina pode-se realizar tratamento clinico dessa patologia.
Histamina provoca contração do m.liso intestinal (receptor H1) 
Aumento da secreção glandular receptor H2 (muita acidez, pepsina e fator intrinseco) 
Sistema Nervoso Central: 
Sem efeitos evidentes de excitabilidade, administrando bloqueador H1 -> sonolência.
Porém a histamina é um poderoso estimulador das terminações nervosas sensoriais que mediam a Dor (epiderme) e o Prurido (derme).
Respostas de liberação da histaminas: 
Vasodilatação do m.liso da micro circulação – pode levar ao rubor.
Enchimentoe extravasamento do endotélio capilar ou venular devido ao ↑da permeabilidade vascular. (formação do edema).
Sensibilização com edema,dor e prurido nas terminações nervosas sensitivas (na epiderme -> prurido e na derme -> dor as vezes acompanhada de pruridos)
CHOQUE HISTAMINICO: a histamina em altas doses provoca uma queda acentuada e progressiva da PA. A medida que os pequenos vasos sanguineos dilatam e a permeabilidade aumenta o plasma escapa da circulação causando um ↓volemia,DC e retorno venoso.
USOS CLINICOS
 Atualmente não se utiliza histamina na clinica e não deve ser administrada em pacientes com asma, doença ulcerosa ativa ou sangramento gastrointestinal.
 Toxicidade: os efeitos adversos após liberação de histamina a exemplo dos que ocorrem após sua administração estão relacionados com a dose dependente: rubor facial, hipotensão, taquicardia, cefaléia,vergões (riscos vermelhos em membros), Broncoconstrição e mal estar gastrointestinal.
ANTAGONISTA DA HISTAMINA
Indicação: urticarias e rinites alérgicas. 
Quando a histamina é liberada nós temos -> antígeno + IgE e degranulação.
Antagonistas fisiológicos: 
Adrenalina: é a droga preferida quando se deseja combater choque/reações anafiláticas, pois tem propriedades vasoconstritoras, hipertensora e broncodilatadora. Ela ocupa receptores diferentes dos da histamina (ocupa receptor α1 causando vasoconstrição tentando combater o edema e também ocupa receptor β2 que vai combater a broncoconstrição), ela não ocupa os receptores H1.
 Os inibidores da liberação da histamina reduzem a degranulação dos mastocitos desencadeada imunologicamente pela interação Antigeno- IgE. O Cromolin sódico ou Cromoglicato de Sódio 20mg, parecem exercer esse efeito, alem de fazer a profilaxia da granulação de mastocitos e de ser usado principalmente quando NÃO estiver ocorrendo crise asmática (elas PREVINEM a crise e não CURAM). O mesmo é valido para o Nedocromil. Essas drogas não são relaxantes musculares e elas inibem a liberação de leucotrienos.
Antagonista dos receptores H1
 Química e Farmacocinética: Os antagonistas H1 são divididos em agentes de 1ª e 2ª geração. Esses grupos distinguem-se pelos efeitos sedativos relativamente fortes na maioria dos fármacos da 1ª geração. Os agentes de 1ª geração têm maior tendência a bloquear receptores autônomos penetrando rapidamente no SNC enquanto que os de 2ª geração têm uma característica menos sedativa devido a sua menor distribuição no SNC.
 Todos os antagonistas H1 sofrem rápida absorção após administração oral, alcançando [ ] sanguíneas máximas dentro de 1 a 2hrs.
 Propriedades farmacológicas:
Ação nos músculos lisos dos intestinos e sistema respiratório
Ação na arvore vascular e na permeabilidade capilar
Combate o prurido e o rubor.
Medula das supra renais (cromafins) e gânglios autonômicos.
Não inibe secreção gástrica.
Bloqueadores da Serotonina -> Cipro-heptadina é um bloqueador de H1 e de serotonina.
 Farmacodinâmica: Bloqueio dos receptores Histamínicos: os antagonistas dos receptores H1 bloqueiam as ações da histamina por Antagonismo competitivo reversível. Ex: A contração do músculo liso bronquiolar ou gastrointestinal induzida pela histamina pode ser bloqueada por esses fármacos, porém os efeitos da histamina sobre a secreção gástrica e sobre o coração não são modificados (são receptores H2). Os antagonistas dos receptores H1 de 1ª geração também podem inibir a histamina devido a sua semelhante estrutura geral,ou seja, devido ao fato desses fármacos serem similares a estrutura da histamina elas irão realizar efeitos nos receptores colinérgicos muscarinicos, nos adrenorreceptores α, nos receptores da serotonina e nos receptores dos anestésicos locais. Exemplos:
Ação Central -> Sedação: é um efeito comum dos receptores H1 de 1ª geração que muitas vezes são utilizados para efeitos “soníferos” sendo inadequado o seu uso durante o dia. Esse efeito assemelha-se ao de alguns fármacos anti-muscarinicos sendo considerado muito diferente da sedação desinibida produzida por agentes sedativos-hipnoticos. Nas doses habituais as crianças manifestam (algumas vezes) Excitação no lugar de sedação. Com doses toxicas altas o coma pode ser precedido de estimulação acentuada, agitação e convulsões. Antagonistas de 2ª geração têm pouca ou nenhuma ação sedativa ou estimulante. 
1ª geração: efeito evidente no SNC -> Prometazina (fenergan), Difenidramina, Dimenidrinato, Pirilamina.
2ª geração: menor efeito no SNC -> Terfenadina, Astemizol, Loratadina(Cloritin) e Cetirizina.
Ações antinauseas e antiemeticas: Apresentam atividade significativa na prevenção da cinetose como escopolamina = anticolinérgico. (Cinetose -> enjôos do movimento). Os fármacos mais eficientes para cinetose são: Dimenidrinato, Prometazina.
Antiparkinsoniano: Alguns dos antagonistas H1 particularmente a Difenidramina possuem poucos efeitos supressores significativos sobre os sintomas extrapiramidais associados a certos fármacos antipsicoticos. Essa droga é adm via parenteral. Supressão aguda dos sintomas.
Ações anti-receptores colinérgicos: alguns antagonistas H1 exercem efeitos semelhantes a Atropina. Essa ação pode ser responsável por alguns benefícios relatados na rinorréia não alérgica.
Ações bloqueadoras dos adrenorreceptores: é possível demonstrar efeitos bloqueadores dos receptores α para muitos antagonistas H1, particularmente os do subgrupo da Fenotiazina.
Bloqueador adrenérgico:
 Subgrupo fenotiazidicos -> α bloqueador (não ocupa α1 mas em altas doses é capaz de levar ao seu bloqueio diminuindo a contração da musculatura do vaso levando a vasodilatação e conseqüentemente a hipotensão postural). Ex: Prazozim.
Intoxicação Aguda por Anti-histaminicos:
Crianças: excitação com alucinações-convulsões.
Quadro Clínico: pupilas fixas e dilatadas com rubor facial, xerostomia (boca seca) e febre. Semelhante a intoxicação atropinica.
Preparações e Drogas
Cloridrato de Prometazina: Fenergan 25mg; 4-6hr.
Cloridrato de Difenidramina: Benadryl 25-50mg como dose única 4-6hr.
Dimenidrato: Dramamine 50mg; 4-6hr.
Maleato de Pirilamina: Clistin 4-8mg; 4-6hr.
Efeitos Colaterais do bloqueador H1:
Tonteiras, zumbidos, perda da coordenação motora, lassidão, diplopia, insônia, nervosismo e tremores, perda do apetite, náuseas e vômitos, constipação ou diarréia, boca seca, sensação de peso nas mãos, cefaléia ,etc.
Outras Drogas usadas no combate as Manifestações Alérgicas
Adrenalina e Beta- Estimulantes
 A adrenalina é a droga preferida quando se deseja combater o choque anafilático, pois suas propriedades Vasoconstritoras, hipertensora e broncodilatadora se opõem as ações vasodilatadoras, hipotensoras e broncoconstritoras da Histamina. Tal antagonismo não é competitivo como o que existe entre histamina e anti-histaminicos.
Enquanto a histamina produz efeitos através da interação com seus receptores específicos a adrenalina e os beta estimulantes antagonizam fisiologicamente tais efeitos agindo sobre receptores α e β adrenérgicos do SNA. Devido a essa potente ação broncodilatadora da adrenalina e dos beta estimulantes, essas drogas são muito usadas no combate a asma brônquica.
Antagonista dos receptores H2
 Possuem ação seletiva de modo competitivo e dose dependente. Possuem baixa toxicidade e capacidade de atingir o SNC se comparado aos antagonistas H1, inibem a secreção gástrica, protegem e curam as úlceras pépticas benignas duodenais e gástricas.
 Todos os bloqueadores dos receptores H2 são antagonistas competitivos reveríveis.
Preparação e Drogas:
Cimetidina: Tagamet. Ranitidina: Antac. Famotidina: Pepcid. Nizatidina: Axid.
Ações e Efeitos dos bloqueadores H2:
 Eles reduzem eficazmente a secreção acida gástrica estimulada por alimentos, insulina, cafeína ou histamina. Essa ↓ da ação está relacionada com a redução do conteúdo acido e do volume do suco gástrico. A secreção de pepsina e do fator intrínsecotambém será reduzida pelos bloqueadores H2 (mas a absorção de vitamina B12 continua suficiente).
Efeitos Colaterais do bloqueador H2:
Cimetidina: 
Entope o sistema P450 comprometendo o metabolismo hepático, logo, outras drogas terão o seu metabolismo mais lento, ou seja, vão agir por mais tempo. O fígado ocupa muito o sistema P450 para metabolizar varias drogas, principalmente a cimetidina. Para a cimetidina ser metabolizada ela precisa monopolizar quase todo o caminho do sistema P450 que acaba ficando por conta de metabolizar a cimetidina. Dessa forma o metabolismo hepático ficara comprometido e as outras drogas vão ter o seu metabolismo diminuído e tempo de ação aumentado. 
↓ as oxidases microssômicas hepáticas.
Efeitos colaterais: diarréia ou constipação, tonteira, sonolência, cefaléia, erupções cutâneas, vômitos e artralgia.
Toxicidade da Cimetidina:
 1) Cimetidina pode causar toxicidade em idosos que vão se apresentar com confusão mental, fala pastosa, perda da consciência e coma.
 2) No sistema endócrino teremos efeitos antiandrogênicos -> ginecomastia e galactorreia.
 3) Discrasias sanguíneas(↓ quantidade de plaquetas): levando a uma Trombocitopenia e se for muito grave pode chegar a ocorrer Aplasia Medular.
 4) Fígado: colestase reversível -> cimetidina, a bili é produzida e secretada para a vesícula porem ela não consegue ser eliminada,com isso ela se acumula e atinge os tecidos causando um ↑ da bilirrubina direta.. 
 hepatite reversível -> Ranitidina(2ª geração). ↑ de bilirrubina indireta nos hepatocitos.
Interações da Cimetidina com outras drogas: 
β bloqueador quinidina, cafeína, lidocaína, teofilina, benzodiazepínicos, etanol, antidepressivos tetracíclicos, metronidazol, anticoagulantes oraisetc. 
A cimetidina retarda o metabolismo dessas drogas ao inibir o sistema microssomal hepático (sistema P450) e com isso essas drogas apresentaram um efeito mais forte uma vez que há mais droga livre circulante (devido ao comprometimento hepático). A ranitidina aumenta em 40% a biodisponibilidade do etanol.
SEROTONINA -> 5-hidroxitriptamina (5-HT); Sontex 1951.
Enteramina -> é uma substancia vasoativa do coagulo, encontrada na mucosa intestinal.
Natureza -> L-tritofano (precursor da serotonina).
Farmacocinética:
90% produzido nas células enterocromafins do TGI.
Síndrome carcinoide = neoplasias de células enterocromafins, causa hiperperistaltismo.
Plaquetas (serotonina é encontrada nas plaquetas).
Tronco Cerebral (encontrada nos núcleos da rafe).
Glândula Pineal -> melatonima (substancia luz dependente) é um neuroefetor central catalisada pela MAO que auxilia a serotonina no mecanismo do ciclo de sono-vigilia, tem sido usada como regulador do sono, anti-estresse, anti-ansiedade. Ela é liberada pela glândula pineal na ausência de luz.
Principal Metabólito: 5-hidroxindolacetico (5-HIAA); pede-se urina 24h para diagnostico de tumores. 
Fonte de Triptofano: Banana (faz bem pra depressão, boa fonte de serotonina)
Obs: A fluoxetina diminui a absorção e recaptação da serotonina.
Obs 2: A serotonina é um importante neurotransmissor, hormônio local no intestino e um componente do processo de coagulação das plaquetas. Acredita-se que ela desempenha um papel na enxaqueca. Ela também é um mediador dos sinais e sintomas da Síndrome Carcinoide que é uma manifestação incomum. Em pacientes cujo o tumor não é operável o uso de um antagonista da Serotonina pode ser usado como tratamento de escolha.
Farmacodinâmica:
Mecanismo de ação: receptores 5-HTn, meia vida de 2hr.
A serotonina age em m.liso e não tem efeito algum no músculo cardíaco e m.estriado esquelético.
As células enterocromafins sintetizam serotonina e a liberam em resposta a estímulos mecânicos e neuronais. Parte da serotonina sofre difusão nos vasos sanguineos onde é captada e armazenada nas plaquetas.
A Reserpina pode causar depleção da Serotonina.
Efeitos:
Sistema Cardiovascular -> 
Potente vasoconstritor do m.liso vascular (exceto: coração e músculo esquelético).
Vasos lesados sempre vão sofrer vasoconstrição; apresentando uma bradicardia reflexa (5-Ht3) devido ao grande aumento da liberação de serotonina nos quimiorreceptores. 
Resposta Trifásica da PA após injeção de serotonina: 
 1) Bradicardia (↓DC e ↓PA = hipotensão)
 2) ↑ Pressão Arterial (vasoconstrição = hipertensão)
 3) ↓ Pressão Arterial (vasodilatação dos vasos que irrigam a mm.esquelética β2 = hipotensão)
Pulmões e rins -> vasoconstrição.
Sistema respiratório -> 
Pequena estimulação; porem na Síndrome Carcinoide pode-se encontrar broncoespasmo; pesquisar 5-HIAA na urina 24h.
TGI -> 
Estimula m.liso gastrointestinal fazendo contração da musculatura e ↑ o peristaltismo.
Produção ↑ Serotonina (causa diarréia) MAS a dose ↑ antagonistas NÃO causa constipação.
Sistema Nervoso 
Estimulação das terminações nervosas e dos quimiorreceptores coronarianos. A ativação dos receptores 5HT3 nessas terminações nervosas vagais está associada ao Reflexo Benzold –Jarisch com resposta reflexa que consiste em bradicardia mediada por descarga vagal ao coração podendo ser bloqueada pela atropina e hipotensão resultante da ↓DC em conseqüência da bradicardia. 
USOS CLÍNICOS
 Agonistas -> Bispirona e Sumatriptam.
Enxaqueca: 70% de alivio; Efeitos não desejáveis -> formigamento e calor.
 Contra Indicado: Coronariopatas (Angina Prinzmetal,um tipo de angina que não aumenta a demanda do miocárdio. Ex: angina dormindo).
 
 Agonistas parciais -> Alcaloides do esporão do centeio.
 Diigroergotamina
 Ergotamina -> Cafergot
 Metilergonovina -> Ergotrate.
 Ergotamina e Metilergonovina são usados na obstetrícia em sangramentos uterinos pós parto sendo também eficiente na contração uterina. Porem podem causar isquemia do miocárdio sendo contra indicado em pacientes hipertensos.
 Agonistas Indiretos -> Fluoxetina e os Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). A fluoxetina é parecido com α2 antidepressivo. Usando fluoxetina e ISRS a serotonina fica mais tempo agindo devido a uma ↓ de sua recaptação,eles não ocupam receptores por isso são drogas de ação indireta.
Antagonistas da Serotonina
Cipro-heptadina; é semelhante aos anti-histaminicos: Ex: fenotiazidicos (bloqueadores H1).
Síndrome de Dumping pós gastrectomia – utilizamos antagonista da serotonina nesses casos para diminuir o peristaltismo, visto que nesta síndrome temos um esvaziamento muito rápido dos alimentos estomacais.
Cetanserina: α1 bloqueador vascular, ela antagoniza a agregação plaquetaria. (5HT2).
Ritanserina: bloqueadores 5HT2 sem/ou ↓ α bloqueadora; altera o TS (tempo de sangramento) e favorece a formação de tromboxano.
ONDANSETRON (Zofran)*** Profilático de náuseas e vômitos (5HT3) na quimioterapia. (ele é profilático, logo, não é usado para combater e sim para prevenir) Para combater usamos um antidopamina.
Compostos do Ergot (Claviseps purpúrea)
Enxaqueca -> vasoconstrição
Útero -> contração, hemorragia pos parto.
Efeitos indesejados -> náuseas e vômitos.
Cuidado nos Coronariopatas.
ANTIDEPRESSIVOS
A depressão é classificada de uma forma simplificada como: 
Depressão Reativa relacionada a algum distúrbio “motivacional” onde há diminuição da liberação de mediadores químicos em resposta a estímulos reais. É o tipo mais comum, 20-30% da pop mundial já apresentou esse tipo de depressão.
Depressão maior (endógena) é autônoma para cada individuo e pode ter relação com a história familiar,nesses casos há um distúrbio bioquímico geneticamente determinado na produção dos mediadores químicos. É necessário tratamento com medicamento nesses casos.
Depressão associada ao distúrbioda Afetiva Bipolar cujo individuo pode apresentar desde um distúrbio maníaco depressivo ate psicose, em alguns momentos tem pouco mediados químico manifestando depressão e em outros momentos apresentam grandes concentrações de mediadores químicos levando a psicose. Ocorre com maior freqüência nos extremos de idades (idosos).
Patogênese da Depressão Maior
A hipótese mais aceitável atualmente é a “Hipótese Aminica”;sabe-se que nesse tipo de depressão há uma disfunção na produção de mediadores químicos e de acordo com a hipótese Aminica a depressão estaria associada a diminuição da transmissão sináptica amino dependente.
 Indivíduos portadores de HAS e Esquizofrenia faziam o uso de Reserpina tanto para o tratamento de HAS quanto para o tratamento da Esquizofrenia, uma vez que esta droga atua dificultando o armazenamento das catecolaminas (NOR,serotonina e Adrenalina) nas vesículas das terminações nervosas pré sinápticas e com isso nos temos uma diminuição da reserva dos neurotransmissores aminicos,levando a vasodilatação da musculatura lisa dos vasos diminuindo a PA e no cérebro atua diminuindo a euforia. Porem ao se administrar Reserpina em indivíduos que eram portadores apenas HAS, observou-se que tais apresentavam quadros de depressão (já que com esta droga há poucos mediadores químicos liberados devido ao pouco armazenamento das catecolaminas nas vesículas).
Hipótese (?) -> Tricíclicos e IMAO
 Um enigma da hipótese aminica foi que apesar das ações dos antidepressivos Tricíclicos e IMAO serem imediatas os seus efeitos clínicos necessitam de varias semanas para manifestar sendo preciso um tratamento de longa duração para bons resultados.
 Tricíclicos são antidepressivos com mecanismo de ação parecido ao da cocaína e anfetamina,mas com menor eficiência. Eles agem diminuindo a recaptação de NOR e outros neurotransmissores nos terminais sinápticos deixando o mediador químico agindo por mais tempo.
 IMAO são substancias que inibem a MAO com isso não haverá degradação da NOR que aumenta suas concentrações combatendo aos poucos a depressão.
Classificação dos ANTIDEPRESSIVOS
Tricíclicos
Heterotricíclicos (2 e 3 geração)
ISRS -> Fluoxetina
Inibidores de MAO -> IMAO-A : Ação rápida,curta,mais utilizado.
 IMAO-B: Ação duradoura,pouco usado devido aos grandes efeitos colaterais.
Antidepressivos Atipicos; não são seletivos mas clinicamente possuem melhores respostas.
Tricíclicos: Presente no mercado há mais de 50 anos, são absorvidos de modo incompleto e sofrem metabolismo significativo em sua 1º passagem hepática. Possuem alta ligação protéica e alta lipossolubilidade, logo seus volumes de distribuição tendem a ser maiores. Quando seus metabólitos se conjugam eles ficam na forma Ativa. Tricíclico comumente conhecido: Imipramina (Trofanil).
Segunda Geração (Heretocíclicos): Estão no mercado desde 1980 e são semelhantes aos tricíclicos, apresentam cardiotoxidade embora apresentem menores efeitos colaterais. Ex: Maprotelina (Ludiomil) e Tradozona.
Terceira Geração (Heretocíclicos): Estão no mercado desde 1990, o mais conhecido é o Venlafaxina (Efexor) que possue pequeno tempo de meia vida. Eles são utilizados em situações onde nenhum outro antidepressivo houve boa aderência ou resposta clinica.
ISRS: São inibidores específicos da Serotonina e possuem baixa toxicidade. O medicamento mais conhecido desse tipo é a Fluoxetina (Prozac). A Fluoxetina é um antidepressivo eficaz e mais seletivo,para doenças psiquiátricas necessitam de 15-20 dias para manifestar seus efeitos clínicos,foi rotulada como “droga da felicidade” e também é usada para tratamento da ansiedade; tem ação antimuscarínica (boca seca,baixa salivação), antihistaminica (diminui a sudorese) e alfa bloqueadora (pode levar a hipotensão postural quando adm em altas doses). Apresenta pico de ação em 4-8hr e meia vida de 7-9 dias (metabólito ativo). Outros tipos: Sertralina e Paroxetina (possuem parametos farmacocinéticos similar aos tricíclicos e são mais potentes que a fluoxetina,porem são de alto custo). Obs: Individuos que não estão depressivos e que utilizam Fluoxetina podem apresentam efeito antimuscarinico exagerado no coração levando a taquicardia,palpitações etc.
Inibidor de MAO: 2 tipos: Hidrazidas e Não Hidrazidas.
Hidrazidas: Fenelzina (Nardil) e Isocarboxazida (Marplan) ; elas se ligam irreversivelmente a MAO, assim a inibição da MAO persiste mesmo quando essa droga não for mais detectada no plasma (assim padrões farmacocinéticos não são uteis para estabelecer a dose).
Não Hidrazidas: Tranilcipromina; se ligam de forma reversível a MAO sendo um inibidor fraco. Elas conservam algumas características simpaticomiméticas das anfetaminas.
A ação dos IMAO é continua até após níveis plasmáticos não detectáveis devido aos seus efeitos bem prolongados.
Moclobemina: IMAO-A, ação curta = Aumenta NOR, 5HT (serotonina) e Tiramina. A moclobemina foi muito utilizada antigamente para tratar depressão pós parto. Obs: ao se inibir a MAO nos podemos ter uma resposta proveniente da tiramina devido ao seu acúmulo proveniente dos alimentos (queijo, vinhos e frutas em conserva) tendo maiores chances de reação hipertensiva. IMAO-B é mais seletivo para dopamina.
CLINICA
 1) Normalmente a criança quando pequena não tem controle do esfíncter e as vezes ao chegar na idade escolar ela ainda não consegue controlar o esfíncter = ENURESE. Nesses casos o Imipramina (Trofanil) é muito utilizado pois o antidepressivo aumenta a concentração de catecolaminas (NOR e dopamina) no cérebro e também em todo o organismo, inclusive nos vasos levando a vasoconstrição. Porem pode levar a hipertensão como efeito colateral. Idosos em asilos que possuem incontinência freqüentemente são tratados com esse medicamento (mas esse grupo etário pode apresentar erações mais sensíveis a esse medicamento manifestando alucinações e efeitos anticolinérgicos)
 2) Principal indicação: Depressão
 3)Depressão maior “endógeno” apresenta sinais e sintomas relacionados com o sono, a fome, o apetite, o impulso sexual, a atividade motora.
 4)Antigamente quando estavam diante de um Distúrbio do Pânico com quadros de episódios agudos de ansiedade, utilizavam-se Imipramina. Hoje em dia é mais eficaz o uso de IMAO, BZDS ou Fluoxetina.
 5)Distúrbios obsessivos compulsivos.: TOC – Fluoxetina(Prozac) ou Clomipramina (Anafranil).
 6)Dores Crônicas: Tais como estados dolorosos com equivalentes depressivos ou a propria depressão pelo quadro doloroso. Adm: Amitriptilina (Amitril) melhoram a via analgésica.
 7) Outras indicações: Distúrbios da alimentação (bulimia ou anorexia nervosa)
 Catalepsia (individuo não se mexe)
 Fobia Escolar
 Déficit de Atenção
Escolha da medicamentação:
 Como as drogas são muito semelhantes a escolha do fármaco correto e de sua dose depende da história pregressa,ou seja, da experiência medicamentosa do paciente e também das respostas individuais que cada paciente apresenta.
 Drogas Tricíclicas e Heterocíclicas diferem uma da outra em relação ao grau de sedação que produzem e nos seus efeitos antimuscarinicos. Os ISRS não possuem efeitos sedativos e são seguros em superdosagem, são tomados 1x por semana devido ao seu longo tempo de meia vida.
 As doses variam de acordo com as respostas clinicas e aceitação do pacientes aos possíveis efeitos adversos.
Esquemas de doses para o tratamento agudo: Tricíclicos 10-75mg e incremento de 3/3dias até 150mg. Manutenção: casos iniciais após remissão do quadro suspender gradualmente para não ocorrer recaídas.
 A monitorizarão das concentrações plasmáticas dos antidepressivos possui valores incertos já que elas podem não ser visíveis, ou seja, o laboratório não deve prevalecer e sim a clinica que deve ser observada com devida atenção.
 Pacientes que não respondemao tratamento.: Reavaliar: 
 Diagnostico. Droga. 
 Dose. Duração do Tratamento.
 Diferentes Tratamentos ou a não aderência ao tratamento.
Toxicidade dos Tricíclicos: muito individualizada.
1)Coma com choque.
2)Depressão respiratória.
3)Agitação ou confusão mental.
4)Irritabilidade neuromuscular e crises convulsivas.
5)Hiperpirexia.
6)Paralisia intestinal e vesical.
7)Manifestações Cardíacas.