Corticoesteróides

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Corticoesteróides
Eliúde Costa Manso
FACIMPA 2012
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Corticoesteróides
Definição: hormônios produzidos pelo córtex adrenal, sintetizados a partir do colesterol (LDL).
Podem ser divididos em 3 grupos:
	1. cortisol
	2. aldosterona
	3. androgênios
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Efeitos dos hormônios da adrenal
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O cortisol (ou hidrocortisona)
Estrutura básica: núcleo ciclopentano peridro- fenantreno. 
Os cortisol é uma molécula lipossolúvel e atravessa facilmente as membranas celulares, onde se acopla a receptores específicos para o cortisol (CsR).
Estes receptores estão presentes em praticamente todas as células do organismo.
Efeitos diversos em diferentes órgãos e tecidos.
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O
CH3
CH3
C=O
CH2OH
OH
O
Ciclopentano perhidrofenantreno
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Hoje
Os corticóides em doses farmacológicas são considerados potentes anti-inflamatórios e imunossupressores.
Graças a mudanças introduzidas na molécula do cortisol  análogos mais potentes e com menos efeitos colaterais.
São largamente utilizados em medicina e veterinária.
tem inúmeras indicações: processos alérgicos, doenças inflamatórias (agudas e crônicas), transplantes, processos autoimunes, várias doenças da pele, etc
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Mecanismo de ação
 Os corticóides (Cs) atravessam a membrana celular e ligam-se a receptores (CsR) no citoplasma e no núcleo das células.
O complexo Cs-CsR regula a expressão gênica, interferindo nas ações da DNA polimerase e gens promotores, estimulando alguns fatores e bloqueando outros.
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DNAp
G p
G p
facilita
inibe
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Efeitos fisiológicos dos corticóides
Tem efeitos sobre praticamente todos os órgãos e tecidos do organismo.
Pode-se afirmar, de maneira geral, que é um hormônio facilitador: é necessário para a ação dos outros hormônios.
Importante no crescimento e diferenciação dos tecidos, na regulação do metabolismo e na resposta ao estresse.
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Efeitos fisiológicos dos corticóides
Em níveis fisiológicos, o cortisol é necessário para a manutenção de um nível de glicose adequado no jejum.
Estimula a gliconeogênese e o acúmulo de glicogênio no fígado, eleva a glicemia e diminui a entrada de glicose nos tecidos périféricos.
Tem um padrão de secreção rítmico  níveis elevados no início da manhã e baixos à noite (ritmo circadiano) .
Aumenta a secreção em situações de estresse: infecções, trauma, frio, calor, jejum prolongado, trauma emocional, etc.
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Efeitos fisiológicos dos corticóides
Na maioria dos tecidos (exceto o fígado) promove catabolismo protéico.
Aumenta nível de ácidos graxos no sangue.
Aumenta apetite.
Tem influência sobre o SNC e o humor 
Contribui para a função renal,  taxa de filtração glomerular, regulando a excreção de água.
Inibe a osteossíntese e reduz absorção de cálcio.
Estimula a produção de ácido clorídrico no estômago.
Aumenta hemoglobina (aumenta a eritropoiese)
Acelera o desenvolvimento dos tecidos fetais.
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Na falta do cortisol...
Na falta do cortisol: ocorre hipoglicemia, fraqueza generalizada, hiponatremia, hiperpotassemia, hipotensão e hipovolemia  colapso cardiovascular 
	 resistência vascular e contratilidade miocárdica. 
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Ritmo circadiano da secreção do cortisol
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Efeitos anti-inflamatórios
Em situações de estresse (quando aumenta a secreção de corticóide) ou
quando administrados em doses supra-fisiológicas:
	Os corticóides tem efeitos anti-inflamatórios potentes porque inibem a síntese da maioria dos mediadores da inflamação.
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Impede a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
Mecanismo:
	
	Aumenta a lipocortina 1  que suprime a fosfolipase A2  não há liberação de ácido araquidônico  não há síntese de leucotrienos e prostaglandinas.
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Fosfolipase
A2
Àcido 
aracdônico
Agressão
Dano à 
membrana
leucotrienos
prostaglandinas
Lipocortina 1
C
C
C
C
cicloxigenase
lipoxigenase
inflamação
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Efeitos anti-inflamatórios
Inibe a produção de IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e TNF-.
Reduz proliferação de linfócitos T e B.
Reduz tamanho de baço, linfonodos e outros órgãos linfódes secundários.
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Efeitos anti-inflamatórios
Altera a distribuição dos leucócitos. 
No sangue, produz leucocitose com neutrofilia e linfopenia.
Os linfócitos saem do sangue e vão para os órgãos linfóides.
Diminui a migração dos neutrófilos para as áreas inflamadas.
Inibe a função dos macrófagos.
Diminui a expressão de moléculas de adesão.
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Efeitos anti-inflamatórios
Dificulta a ativação do complemento.
Dificulta a agregação e aderência dos PMN.
Inibe iNOs (óxido nítrico sintetase induzida).
Aumenta produção IL1ra.
Restaura receptores adrenérgicos.
Estabiliza membrana de lisossomos.
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Efeitos clínicos
Inibe as respostas vasculares da inflamação (calor, rubor, edema).
Suprime a febre.
Diminui o limiar da dor e do prurido. 
Tem efeito anti-emético. 
Diminui a sobrevida de leucócitos.
Efeito imunossupressor predominante sobre a resposta tipo celular.
Retarda a revascularização e a produção de colágeno (retarda a cicatrização).
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Efeitos dos corticóides - resumo
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Indicações clínicas dos corticóides
Existem 2 indicações:
	1. reposição de hormônios adrenais: em pacientes com insuficiência adrenal
	Ex: Doença de Addison, hipopituitarismo
	2. como antiinflamatório e imunossupressor: em processos alérgicos, doenças autoimunes, inflamações (agudas e crônicas), câncer (linfomas e leucemias) e transplantes.
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Tipos de emprego dos corticóides
Terapia com dose alta por período curto 
	(< que 2 semanas)
	Ex: crise de asma, choque séptico, TCE, quimioterapia para o câncer.
Terapia com dose alta por período intermediário ou longo (> 2 semanas / < 2 meses)
	Ex: LES, AR aguda, rejeição aguda de transplantes.
Terapia com dose baixa/média por período intermediário/longo.
	reposição hormonal, AR controlada, asma grave/moderada, transplantes (manutenção)
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Doses e potência anti-inflamatória
Doses altas: 40 – 100 mg de prednisona/dia
	 nestas doses os corticóides tem efeito imunossupressor, atuando como agentes antiproliferativos.
Doses médias: 15 – 40 mg de prednisona/dia
	  efeito anti-inflamatório potente.
Doses baixas: 5 – 15 mg de prednisona / dia
	  anti-inflamatório
Deve-se saber a potência antinflamatória de cada fármaco para fazer uma equivalência de doses.
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Doses e tempo de ação
Os corticóides podem ser acoplados a sais de baixa solubilidade com a finalidade de prolongar o seu tempo de ação.
Sais de rápida absorção: fosfato e succinato.
Sais de baixa absorção: acetato, dipropionato, acetonido, diacetato. 
Exemplo: associação de fosfato dissódico de betametazona + dipropionato de betametazona (Diprospan ®)  tem ação rápida (imediata) + ação prolongada (até 28 dias).
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Cuidados na retirada dos corticóides
Quando utilizados por períodos superiores a 10 dias, em doses moderadas/altas, os corticóides suprimem o eixo hipotálamo-hipófise-supra renal (eixo HPA).
Se forem retirados abruptamente podem causar uma insuficiência adrenal aguda (cuidado!!!).
Nesta situação devem ser retirados de forma lenta e gradual. Existem esquemas para cada caso.
Quando a situação exige tempo prolongado de tratamento, pode-se optar pela administração em dias alternados (a fim de minimizar o risco de bloqueio do eixo).
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Efeitos colaterais do uso 
prolongado de corticóides
Sistema endócrino: hiperglicemia, piora do diabetes, obesidade central, interrupção do crescimento, acne, hirsuntismo, retenção de sódio.
Sistema circulatório: hipertensão arterial
Sistema digestivo: úlcera gástrica, pancreatite
Sistema musculo-esquelético: osteoporose, miopatia, necrose da cabeça do fêmur e úmero, desabamento de vertebras.
Fácies cushingóide: “vermelhinho, bochechudo” 
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Efeitos colaterais do uso 
prolongado de corticóides
Sistema nervoso: insônia, distúrbios do humor (depressão - euforia), psicoses,  limiar para convulsão, pseudotumor
cerebral
Sistema imunológico: imunodeficiência ( risco de infecções)
Sistema coagulação: hematomas, aumento do tempo de coagulação
Olhos: catarata subcapsular
Pele (tópicos): atrofia cutânea, pele fina e frágil, telangiectasias, infecções secundárias, hirsuntismo. 
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Segurança
A segurança do uso de corticóides depende fundamentalmente da seleção correta do princípio ativo, de doses individualizadas, do tempo de uso e da forma de retirada.
Em muitos casos os efeitos benéficos dos corticóides justificam a sua indicação, mesmo correndo o risco de sofrer efeitos colaterais.
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Corticóides tópicos no tratamento da asma e rinite
O emprego de corticóides tópicos inalatórios só foi possível com a introdução de fármacos de alta potência e mínima disponibilidade sistêmica.
São empregados corticóides que, após a sua absorção, sofrem rápida inativação em sua 1ª passagem pelo fígado.
Fármacos disponíveis: beclometazona, budesonida, fluticasona, ciclesonida.
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Pulmão
Fígado
beclometasona
Forma
inativa
Forma
ativa
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Corticóides tópicos na pele
Alta potência: clobetazol, flurcinolona, halobetazol, betametasona (dipropionato)
Média potência: triancinolona, mometazona, betametasona (valerato), desonida, fluticasona
Baixa potência: hidrocortisona
Patologias indicadas: dermatite atópica, dermatite seborréica, dermatite de contato, psoríase.
Efeitos adversos (uso prolongado): atrofia cutânea, telangiectasias, rosácea, equimoses, hipopigmentação, hipertricose.
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Cuidados no uso de corticóides na pele
Na face e regiões de dobras, na pele da criança: utilizar apenas corticóides de baixa potência (ou, se for por períodos curtos, no máximo de média potência).
Corticóides de alta potência por períodos prolongados tem indicações precisas, por ex, na psoríase (é melhor deixar para o especialista).
Cuidado na prescrição de cremes e pomadas com fórmulas mistas: “corticóide + antifungico”, “corticóide + antibiótico” , etc
Contra-indicações para uso de corticóides na pele: doenças virais, doenças parasitárias, doenças bacterianas.