Farmacologia-Transcrição-4º-Aula

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Parassimpático – relação íntima com doenças do SN central. Parkinson, Alzheimer e doenças de controle motor.
Parassimpático faz parte do autônomo. É um sistema que não controlamos por vontade própria.
A descoberta dos Neurotransmissores 
Antes de começar todos os estudos sobre neurotrasmissores e seus aspectos, você não acharia interessante saber como eles foram descobertos?
O ano foi 1921 ( muito antes do que eu imaginava), o responsável pela descoberta foi o cientista austríaco Otto Loewi. Ele diz ter sonhado com o experimento que o fez provar a existencia dos neurotransmissores. Aqui vai a descrição do experimento:
Loewi usou dois corações de sapo, um deles ainda ligado ao nervo vago ( nº1) e o segundo não (nº2). Ele colocou cada um desses corações em um recipiente, sendo que estes recipientes eram ligados entre si. Estes recipientes continham uma solução salina que acabava por entrar em contato com ambos corações. Com os corações ainda em funcionamento, Loewi estimulou eletricamente o nervo vago do coração 1 e observou que houve diminuição no seu ritmo cardíaco ( sabemos que o nervo vago age nas células cardíacas reduzindo a frequência cardíaca). Após um tempo, Loewi percebeu que o segundo coração, mesmo sem o nervo vago e o estímulo elétrico, também teve sua frequência reduzida.
A conclusão de Loewi foi que ao estimular as células nervosas do nervo vago, elas produziram substâncias químicas que foram liberadas no fluído e em contato com ambos corações, mandando um sinal químico para que reduzissem a frequência dos batimentos. Loewi deu o nome de "Vagusstoff" que poderia ser traduzido como "droga do vago". Atualmente após muito aprofundamento nas pesquisas sobre tais substâncias químicas, sabemos que se trata do neurotransmissor acetilcolina, do sistema nervoso autônomo.
Principal nervo do sistema parassimpático – nervo vago.
Diferença entre os sistemas parassimpático e simpático: as fibras no SN simpático saem do tronco encefálico. No parassimpático, as fibras saem da região cerebral e sacral.
Os órgãos inervados pelos parassimpáticos são os mesmos. Os mesmos que vemos de um lado estão de outro. As fibras ganglionares saem da região cerebral e sacral (parassimpático). 
Tronco encefálico – gânglios do sistema nervoso simpático.
Simpático: fibras saem da região do tronco encefálico, elas fazem a primeira sinapse nos gânglios paravertebrais.
Tenho fibras pre-sinapticas e pos-sinapticas.
No SN simpático, as fibras pre-ganglionares tem como principal neurotransmissor a acetilcolina.
No parassimpático, as fibras saem do tronco cerebral e sacral e as fibras pre-ganglionares também tem como principal neurotransmissor a acetilcolina.
Assim como, no SN simpático as fibras pos-ganglionares são principalmente a noradrenalina e adrenalina. 
E no parassimpático a acetilcolina novamente.
Dependendo do estímulo que o paciente tiver. Se for luta ou fuga, as fibras estimuladas são as simpáticas. E preservação de energia e digestão o parassimpático.
Quem determina/domina isso? O sistema nervoso central autônomo, independentemente da sua vontade. 
O SN parassimpático é muito importante pra nós, pois muitas das glândulas e muitos gânglios paravertebrais aos quais as principais fibras pre-sinapticas saem e fazem sinapse, estão/fazem parte da cabeça, crânio e corpo.
Existem quatro porções craniais, que saem do tronco cerebral. 3º, 7º, 9º e 10º par. Todos saem do tronco cerebral. Onde o terceiro par faz sinapse com o gânglio oculomotor, e a inervação vai para o olho. O nervo facial – glândulas salivares e lacrimais. 9º par – gânglio glossofaríngeo que faz a sinapse no gânglio óptico, glândulas parótidas, ciliares, de mucosa de nariz e boca também são órgãos efetores. O nervo vago, principal nervo do parassimpático, inverna o coração e o sistema gastrointestinal. Na região sacral, o nervo pélvico vai se responsabilizar pelas funções de bexiga, rins, esfíncter e sistema urinário.
Temos o quadro para os parassimpáticos. Os receptores se dividem em dois tipos: muscarínicos e nicotínicos.
Voltando para o desenho.
No SN simpático e parassimpático, quais são os receptores pós-ganglionarios para acetilcolina? Receptores nicotínicos.
A medula adrenal transforma a noradrenalina em adrenalina. Quem é o receptor que esta na medula adrenal e que vai promover a liberação de adrenalina? Só tem uma fibra pré-sinaptica. Receptores nicotínicos.
Onde estão os receptores muscarínicos? Nos órgãos efetores.
Tanto no sistema simpático quanto no parassimpático, as fibras pré-ganglionares liberam acetilcolina e se ligam a receptores nicotínicos. 
Quem é o receptor da noradrenalina? Alfa e beta. Quem são os receptores no órgão efetor do SN parassimpático? Muscarínicos.
Fibras pré-ganglionares – nicotínicos – para qualquer sistema.
Fibras pós-ganglionares do órgão efetor – no simpático, alfa e beta. No parassimpático, muscarínicos, que vão de 1 a 5. M1, m2, m3, m4 e m5.
No SN simpático vou levar adrenalina para um dos principais neurotransmissores do simpático. Nesse sistema que tenho apenas uma fibra que se liga ao órgão efetor, não há gânglio paravertebral, ela vai direto para a medula adrenal, é particular da medula adrenal a liberação de adrenalina. A fibra pré-sinaptica tem um mediador acetilcolina que se liga a receptores nicotínicos na medula adrenal que libera no plasma/sangue a adrenalina que vai se ligar aosreceptores alfa e beta.
Essa parte do áudio quem respondeu foram os alunos, não deu pra ouvir.
Noradrenalida se liga a...
Adrenalina se liga a...
Acetilcolina se liga a...
Glândulas do TGI temos o m1 e m3. O m5 está relacionado a doenças do SNC. Os receptores m1, m3 e m5 são acoplados a proteína GS e m2 e m4 estão acoplados a proteína G0.
A ligação da ACh a esses receptores, diminui a entrada de cálcio e o coração diminui força, frequência e velocidade. Não é que a ACh é um agonista, ela se liga a receptores que estão no coração e acoplados a proteína G0, diminui a entrada de cálcio portanto a forca frequência e velocidade diminuem.
Receptores nicotínicos: foram descobertos através do tabaco. 
Receptores muscarínicos: foram descobertos através dos cogumelos.
Os receptores nicotínicos são receptores clássicos ionotrópicos com cinco porções. Duas subunidades alfa, uma beta e duas gamas. Possibilidade de ligação de duas moléculas de ACh as unidades alfa, mudando sua conformação, sendo ionotrópico ele abre iônico que 80% cálcio-dependente. Ele emite um influxo de cálcio, aumentando a atividade ganglionar, aumentar a liberação de cálcio dentro da célula, liberando adrenalina e aí vai. (não entendi essa parte).
Receptores ionotrópicos, não vou entrar em detalhes.
Nicotina – pergunta farmacológica.
Paciente fumante. O que espero que seja ativado nesse paciente? Nicotina é uma substância sintética que é agonista principal total de receptores X (não consegui ouvir). O que esperamos de um paciente fumante? Liberação de adrenalina, ele fica com o SN simpático ativado. Vai se ligar aos receptores na medula adrenal e vai liberar adrenalina, ativando o SN parassimpático também. Esse paciente tem ativação dos dois sistemas ao mesmo tempo, pois ele está usando um agonista dos receptores pré-ganglionaros nicotínicos. A dependência química se da pelo parassimpático, devido a tolerância da ACh, ele fica cada vez mais dependente da liberação da ACh, ele está dando o agonista nicotínico, então deixa-se de produzir ACh e o paciente que deixa de produzir ACh o que acontece com o sistema simpático e parassimpático? Para! É um agonista endógeno do SN autônomo. A dependência química se dá basicamente pela função parassimpática. Mas a pessoa que fuma tem a predominância da atividade simpática, aumento da função cardíaca, aumenta da frequência, aumenta da velocidade, aumento da pressão arterial, predominância simpática. Se predominar o parassimpático a pessoa morre. O próprio organismo tenta compensar o SN parassimpático ativado.
Como falamos para o paciente parar de fumar?
Existem doistipos de dependência. A química e a necessidade de ACh.
Como tiramos a dependência psíquica? Muito difícil. Vários tratamentos.
Como identificar o paciente dependente químico? Quando produzimos a maior parte dos neurotransmissores? Lembrar do ciclo circadiano. Claro e escuro. Quando acordamos produzimos maior quantidade de neurotransmissores, depois essa liberação tem um feedback negativo ao final da tarde.
Pela manhã produzimos a maior quantidade de ACh em nosso corpo. Quando esse paciente tem necessidade de fumar? Quando acorda. Qual o cigarro mais importante pra você? O cigarro depois que eu acordo.
E antes de dormir ele precisa fumar.
“Eu fumo quando saio de casa e volto a fumar quando chego à casa a noite”. Esse é dependente químico.
Como falamos pra diminuir o cigarro? Uso de nicotina em doses diferentes. Chicletes e adesivos. Fazendo a diminuição gradativa dessa concentração de nicotina. 
A segunda maneira é pedir para parar de fumar durante o dia. O dependente químico precisa do cigarro de manhã e a noite. Liberamos esses dois cigarros. Durante o dia não. Durante o dia ele não precisa desse cigarro. Explicar ao paciente. Eles se sentem estimulados.
Como a ACh é produzida? É um aminoácido essencial. Adquirido pela dieta. Entra por transporte passivo dentro dessas membranas colinérgicas, passando facilmente por essas membranas. 
Esse substrato é vesiculado e dentro da vesícula a acetilcolina transferase transfere esse grupamento co-enzima-a e transforma essa coisa que eu não me lembro em acetilcolina. (professora não se lembrou o nome).
Há uma diferença no SN simpático e parassimpático. No simpático o neurotransmissor é produzido fora da membrana, fora das vesículas sinapticas, na ACh, essa vesícula guarda o precursor de ACh e transforma esse precursor dentro da vesícula. Importante para diagnóstico de doenças, como Parkinson e Alzheimer. Existe uma droga chamada vesamicol que não é metabolizada pela colina acetiltransferase dentro da vesícula e se o paciente tem um problema neural por falta de ACh, você descobre o problema dele em função dessa enzima. Então se faz o teste no paciente para saber se ele é um Parkinson fisiológico ou não.
Colina é transformada pela Acetilcoenzima-a em acetilcoenzima-a. Ela leva o mesmo nome da enzima. Na vesícula, a acetilcoenzima-a sofre ação da colina acetiltransferase que a transforma em Ach. (professora lembrou).
Importante no SN parassimpático:
Dada à entrada de um estímulo elétrico, como vimos o nervo vago, entra cálcio, essa vesícula se adere a membrana pré-sinpatica e essa membrana pré-sinaptica promove a exocitose da ACh na fenda. EssaACh na fenda, por noradrenalina, segue seus caminhos. Um caminho muito rápido de metabolização é que na fenda existe uma enzima chamada acetilcolinesterase que cliva a ACh. No SN parassimpático, a concentração da ACh que cai na fenda é enorme, quando comparado a noradrenalina ou adrenalina. Pois a acetilcolinesterase é muito rápida. Para que eu tenha algum efeito no órgão efetor, tem que ter muito mais ACh. Por isso sua liberação é vigorosa.
Todas as fibras pré-ganglionares são capazes de produzir a partir da colina a acetilcolina.
Uma vez na fenda, ela pode ser metabolizada pela acetilcolinesterase ou pode se ligar aos receptores pós-sinapticos que são os receptores muscarínicos, ou ainda pode se ligar a receptores pré-sinapticos que são os m2, inibitórios. No momento que ela se liga ao receptor m2, você controla a entrada de colina pra dentro desse terminal e controla a síntese.
Aacetilcolinesterase, as drogas químicas são baseadas nela. Na sua atuação no organismo. Como elas atuam? Existem dois sítios para a acetilcolinesterase enzima ser ativada. Dois sítios ativos, esses dois sítios precisam ser ativados ao mesmo momento e é quando a ACh se liga inteira a essa enzima. AACh se liga tanto ao sítio aniônico quanto ao sitio esterático (?). Se eu tiver um sitio ocupado e ACh se ligar somente a um sitio, a ACh não é metabolizada. As drogas químicas são feitas para ocupar um sítio da acetilcolinesterase e impedir que a ACh daquele paciente seja metabolizada. O paciente morre? Morre de parada cardíaca pela atividade simpática. Morre de choque cardiogênico.
A função da acetilcolinesterase: ela tem dois sítios, esses dois sítios são ocupados pela molécula de acetilcolina e aí essa enzima é capaz de clivar a ACh em ACh (?), a colina volta para o terminal e a acetil se perde. Se algum desses sítios estiverem ocupados, como muitas drogas assim o fazem, até os agrotóxicos fazem isso, você não consegue metabolizar ACh. Não metabolizada, temos atividade simpática e parassimpática super ativada e isso mata.
A nicotina faz algo lento e poderoso. Não pode matar o cara na primeira fumaça, precisa vender.
Receptores muscarínicos ao contrário dos de nicotínicos, são receptores metabotrópicos. Acopladas a proteína GS GQ e G0. Os três sistemas de receptores metabotrópicos.
Os receptores muscarínicos m2 são receptores acoplados a proteína G0, diminui a entrada de cálcio para dentro da célula, principalmente a cardíaca e diminuem a atividade de força, frequência e velocidade. Os receptores muscarínicos do tipo m3 estão relacionados a proteína GQ que aumentam a fosfolipase, aumento da entrada de cálcio, estão responsáveis pela secreção de glândulas salivares e do TGI. Os receptores m1 são acoplados a proteína GS, receptores que aumentam a atividade de cálcio e sódio.
No simpático, vimos dilatação pupilar.
No parassimpático, vemos a constricção pupilar.
No simpático, vimos broncodilatação.
No parassimpático, brococonstricção.
Quadros de asma = hiperatividade de receptores muscarínicos dos brônquios.
No TGI, no simpático: diminuição das secreções, diminuição das funções de peristaltismos.
Parassimpático: aumento das secreções, aumento dos tonos, aumento da atividade gastrointestinal.
No coração, simpático: aumento forca, frequência e velocidade de condução.
Parassimpático: diminuição de forca, frequência e velocidade de condução.
No esfíncter, bexiga: simpático: retenção de urina.
Parassimpático: aumento do tônus e aumento da capacidade de armazenamento de urina e contração da bexiga para eliminação.