farmaco_antib_01

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Programa de Educação 
Continuada a Distância 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Farmacologia de antibióticos, 
antifúngicos e antivirais 
 
 
 
 
 
 
Aluno: 
 
 
 
EAD - Educação a Distância 
 Parceria entre Portal Educação e Sites Associados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Curso de 
Farmacologia de Antibióticos, 
Antifúngicos e Antivirais 
 
 
 
 
 
MÓDULO I 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
MÓDULO I 
Introdução 
Bactérias: definição e princípios gerais 
Antibioticoterapia 
Resistência bacteriana aos antibióticos 
 
MÓDULO II 
Farmacologia dos antibióticos 
Agentes que interferem na síntese ou na ação do folato 
Agentes que interferem na síntese de peptidoglicano 
Agentes que afetam a síntese de proteínas bacterianas 
Agentes inibidores da função do DNA 
Agentes que alteram a permeabilidade da membrana celular 
 
MÓDULO III 
Fungos e infecções fúngicas 
Agentes antifúngicos sistêmicos 
Agentes antifúngicos sistêmicos para infecções mucocutâneas 
Agentes antifúngicos tópicos 
Novas terapias antifúngicas potenciais 
 
MÓDULO IV 
Vírus e princípios gerais da virologia 
Farmacologia dos agentes antivirais 
Agentes anti-herpesvírus e anticitomegalovírus 
Agentes anti-influenza 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO V 
Visão geral da infecção pelo HIV 
Ciclo de vida do HIV 
Princípios da terapia com antirretrovirais 
Fármacos antirretrovirais 
Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (INTR) 
Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (INNTR) 
Inibidores de protease 
Perspectivas na terapia Anti-HIV 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO I 
 
Introdução 
 
 Neste curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais 
abordaremos o mecanismo de ação, as propriedades farmacocinéticas, os efeitos 
colaterais e as contraindicações dos fármacos utilizados no tratamento das infecções 
ocasionadas por micro-organismos. Para tanto, iniciaremos este curso com uma 
breve introdução sobre as principais particularidades destes agentes. 
 Também conhecidos como micróbios ou germes, são as formas de vida que 
originalmente só poderiam ser vistas com auxílio de um microscópio óptico e/ou 
eletrônico. Elas incluem as bactérias, fungos, vírus, protozoários e algas 
unicelulares. Embora microscópios e associados às doenças causadas por eles nas 
plantas e nos animais, os micro-organismos são de extrema importância para a vida 
do planeta. Na verdade uma parcela muito restrita corresponde aos causadores das 
doenças humanas, animais e vegetais. A tabela a seguir mostra alguns dos 
benefícios que os micro-organismos trazem para o homem e para o planeta: 
 
GRUPO IMPORTÂNCIA 
Bactérias 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Fixadoras de nitrogênio 
- Controle biológico 
- Produtores de alimentos: iogurte 
- Produtores de ácidos e vitaminas 
- Sintetizadores de hormônios por engenharia genética 
Algas - Fotossintetizantes 
Vírus - Controle biológico - Engenharia genética (vetores de terapia genética) 
Micro-
organismos 
marinhos 
- Base da cadeia alimentar 
Fungos 
- Produtores de alimentos: queijos, cerveja, pão, vinho, 
rum, uísque. 
- Produtores de antibióticos e antifúngicos 
- Maiores decompositores do planeta 
- Controle biológico 
 
 
 
 
 
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Microbiologia 
 Os micro-organismos são objetos de estudo da Microbiologia (do grego 
mikrós, que significa pequeno + bíos, vida + lógos, estudo). A expansão desta 
ciência se deu pela descoberta do químico francês Louis Pasteur. Por volta de 1850, 
o cientista foi procurado para ajudar a solucionar um problema relacionado à 
qualidade dos vinhos. Analisando amostras de vinhos de alta e baixa qualidade, 
observou que havia micro-organismos diferentes nos lotes. Pasteur acreditava que 
estes eram responsáveis por essas características. Buscou, então, eliminar os 
micro-organismos existentes no suco de uva, que seria usado para a produção do 
vinho através do aquecimento. 
Posteriormente introduziu uma amostra de vinho de boa qualidade e 
consequentemente os micro-organismos nele existentes. O processo de 
aquecimento e imediato resfriamento do suco resultaram na eliminação dos micro-
organismos preexistentes sem perder as características da bebida. Pasteur inoculou 
o suco com o vinho de alta qualidade buscando provê-lo dos micro-organismos que 
transformariam o açúcar em álcool, processo conhecido como fermentação, obtendo 
então um vinho com a mesma qualidade. O método de aquecimento e resfriamento 
ficou conhecido como pasteurização e é amplamente empregado na indústria 
alimentícia até hoje. 
 Pasteur, na mesma época trabalhou com uma doença que dizimava os 
gados na Europa, conhecida como antraz. Para muitos cientistas da época era 
inaceitável a ideia de que as doenças fossem causadas por seres invisíveis. Além de 
Pasteur, o médico alemão Robert Koch acredita que os micro-organismos eram 
causadores de diversas patologias. Koch descobriu que o agente causador do 
antraz era uma bactéria em forma de bastão. O médico também é reconhecido pela 
descoberta do micro-organismo responsável pela tuberculose, doença devastadora 
do século XIX. 
 Utilizando-se das melhorias da microscopia e de técnicas de coloração, visto 
que muitos micro-organismos são incolores, juntamente com suas técnicas de 
inoculações e cultivo em meio de cultura, Koch conseguiu isolar a bactéria 
causadora da doença, vindo a receber o Prêmio Nobel, em 1905, por sua 
 
 
 
 
 
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descoberta. O século XIX e início do século seguinte foram extremamente 
importantes para o avanço da microbiologia. Muitos outros cientistas posteriormente 
contribuíram para a compreensão do universo dos micro-organismos e as 
consequentes aplicações destas descobertas na pesquisa, indústria e medicina. 
 Um nome não menos importante foi o do microbiologista escocês Alexander 
Fleming, que pela sua descoberta quase acidental deu início à produção de drogas 
que combatessem os micro-organismos. A contaminação por bolor em algumas 
placas de Petri, nas quais ele cultivava bactérias, chamou sua atenção – nelas, ao 
redor do fungo, as colônias de bactérias não cresciam. Este estranho fenômeno 
levou a descobrir
que o fungo ali instalado, o Penicillium notatum, liberava uma 
substância que inibia o crescimento dos outros micro-organismos. 
Surgia, então, a penicilina. Outros cientistas haviam anteriormente 
identificado e produzido substâncias com ação antibiótica, porém a descoberta de 
Fleming era um grande avanço, pois a produção da penicilina tornou-se rapidamente 
viável a partir de um organismo simples como um tipo de bolor. Muitas doenças de 
origem bacteriana puderam ser combatidas eficientemente com a nova substância. 
 
Micro-organismos e a Saúde Humana 
 
 A primeira ideia que temos em relação aos micro-organismos e a nossa 
saúde são as doenças acarretadas por estes. Porém, é importante saber que nossa 
relação com esses seres é mais do que isso. Em nossa pele, cavidade oral, vias 
aéreas superiores, órgãos genitais e principalmente no aparelho digestivo 
apresentamos uma população ampla e diversificada de micro-organismos. Estima-se 
que na cavidade oral haja pelo menos 800 espécies. Nos intestinos as bactérias 
predominantemente do gênero Staphylococccus e Streptococcus formam a chamada 
flora intestinal, onde se aproveitam do local em que se encontram obtendo proteção 
e nutrientes e nos proporcionam alguns benefícios, como: a síntese de vitaminas K e 
do complexo B e auxílio no metabolismo de fibras e açucares que não somos 
capazes de metabolizar. 
Além disso, a competição com outros micro-organismos danosos ao nosso 
organismo garante a não proliferação nos protegendo de possíveis infecções. 
 
 
 
 
 
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Quando, por alguma razão, os micro-organismos que se encontram harmonicamente 
em determinada região do nosso corpo pare em outra região, podem nos trazer 
problemas sérios. Assim como aqueles provenientes do ambiente externo, trazidos 
pela ingestão de água e alimentos contaminados, pelo ar, pelo contato com fluidos 
corporais de um indivíduo infectado, pela mordida e insetos ou animais. Há inúmeras 
doenças de origem microbiana, como abordaremos no decorrer deste curso. Cada 
grupo possui características e formas de ação diferentes importantes de se conhecer 
para iniciar uma terapia farmacológica eficaz. 
 
GRUPO PRINCIPAIS PATOLOGIAS 
Bactérias 
Cólera (Vibrio cholerae) 
Coqueluche (Bordetella pertussis) 
Escarlatina (Streptococcus pyogenes) 
Febre tifoide (Salmonella typhi) 
Gonorreia ou blenorragia (gonococo de Neisseria 
gonorrhoeae) 
Hanseníase ou Lepra (bacilo Mycobacterium lepra) 
Leptospirose (Leptospira interrogans) 
Meningite meningocócica (Neisseria meningitidis) 
Pneumonia bacteriana (Streptococcus pneumoniae) 
Sífilis (Treponema pallidum) 
Tétano (bacilo Clostridium tetani) 
 Tracoma (Chlamydia trachomatis) 
 Tuberculose (bacilo Mycobacterium tuberculosis) 
Fungos 
Candidíase vulvogenital, urogenital, oral (Candida sp.) 
Pitiríase versicolor (Malassezia spp) 
Vírus 
Hepatite B e C (Hepatitis B e C) 
Varicela (Herpes-zóster) 
Influenza (Influenza vírus) 
Herpes (Herpes simplex) 
AIDS (Vírus da Imunodeficiência Humana) 
Citomegalovírus (Herpes) 
 
 
 
 
 
 
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Bactérias: Definição e Princípios Gerais 
 
 A Bacteriologia é a ciência que estuda a morfologia, ecologia, genética e 
bioquímica das bactérias. As bactérias consistem em micro-organismos procariontes 
unicelulares de dimensões microscópicas de diâmetro de 0,2 a 1,5 µm e 
comprimentos de 1-6 µm. Podem ser divididas de acordo com a sua morfologia em 
formas esféricas (cocos), bastonetes (bacilos) e espiriladas (espirilos). 
 
 
 
 
Figura 1 – Morfologia das bactérias. (A) cocos; (B) bacilos e (C) espirilos. 
 
 
 As bactérias podem estar dispostas entre si como: 
 - cocos isolados; 
 - diplococos = cocos aos pares, 
 - estreptococos = cocos em cadeia 
 - estafilococos = grupos de cocos irregulares 
 A figura abaixo mostra de forma esquemática simplificada as principais 
estruturas de uma célula bacteriana. 
 
Figura 2 – Ilustração de uma célula bacteriana. 
(A) (B) (C) 
 
 
 
 
 
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 A célula bacteriana é circundada pela parede celular, que é essencial para o 
seu crescimento e desenvolvimento normais. O peptidoglicano é um componente 
heteropolimérico da parede celular, que proporciona estabilidade mecânica rígida 
em virtude da sua estrutura entrelaçada com alto índice de ligação cruzada. Esse 
componente é constituído de cadeias de glicano, que consistem em filamentos 
lineares de dois aminoácidos alternados (N-acetilglicosamina e ácido N-
acetilmurâmico) com ligações cruzadas estabelecidas por cadeias peptídicas. A 
biossíntese do peptidoglicano implica cerca de 30 enzimas bacterianas e pode ser 
dividida em três etapas. 
 A biossíntese do peptidoglicano implica cerca de trinta enzimas bacterianas 
e pode ser dividida em três estágios. Na primeira etapa, ocorre a formação do 
precursor difosfato de uridina (UDP)-acetilmuramil-pentapeptídeo, no citoplasma. 
Para completar a formação deste precursor é necessário o acréscimo de um 
dipeptídeo, D-alanil-D-alanina. A síntese deste dipeptídeo implica a recemização 
prévia da L-alanina e condensação catalisada pela D-alanil-D-alanina sintetase. 
 Durante as reações da segunda etapa ocorre ligação do UDP-acetilmuramil-
pentapeptídeo e da UDP-acetilglicosamina, com liberação dos nucleotídeos de 
uridina, formando um longo polímero. A terceira e última etapa consiste no término 
da ligação cruzada. Essa etapa é efetuada através de uma reação de 
transpeptidação que ocorre fora da membrana. A enzima transpeptidase está ligada 
à membrana celular. O resíduo de glicina terminal da fonte pentapeptídica liga-se ao 
quarto resíduo do pentapeptídico (D-alanina) de outro arcabouço, liberando o quinto 
resíduo (também D-alanina). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 3 – Reação de transpeptidase no Staphylococcus aureus. 
 
 
 O peptidoglicano é exclusivo das células procarióticas e não tem nenhum 
correspondente nos eucariontes, conferindo à parede celular uma rigidez e proteção 
à célula bacteriana quando em meio hipotônico. Nos micro-organismos Gram-
positivos a parede celular tem uma espessura constituída de 50-100 moléculas, ao 
passo que nas bactérias Gram-negativas é constituída de apenas uma ou duas 
moléculas. A figura a seguir ilustra a estrutura e a composição da parede celular das 
bactérias. 
 
 
 
 
 
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Figura 4 – Comparação da estrutura e da composição das paredes celulares dos micro-organismos 
gram-positivo e gram-negativo. 
 
 
 No interior da parede celular encontra-se a membrana plasmática, que se 
assemelha à da célula eucariótica, consistindo numa dupla camada de fosfolipídios e 
proteínas. Todavia, nas bactérias a membrana plasmática não contém qualquer 
esterol, podendo permitir a penetração diferencial de substâncias químicas. 
Funciona como uma membrana seletivamente permeável, dotada de mecanismos de 
transporte específicos para
diversos tipos de nutrientes. A membrana plasmática e a 
parede celular formam, juntas, o envoltório. 
 O citoplasma encontra-se no interior da membrana plasmática. Contém 
todas as proteínas solúveis, a maioria com funções enzimáticas, os ribossomos 
envolvidos na síntese de proteínas, todos os pequenos intermediários moleculares 
contidos no metabolismo e os íons inorgânicos. Ao contrário das células eucariontes, 
as bactérias não possuem núcleo; em vez disso há material genético na forma de 
um único cromossoma que encerra toda a informação genética da célula. Além da 
ausência de núcleo, as bactérias não apresentam mitocôndria e toda a energia 
produzida provém da membrana plasmática. 
 
 
 
 
 
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 Além dessas estruturas essenciais algumas bactérias apresentam outros 
componentes, como uma cápsula e/ou um ou mais flagelos, porém uma estrutura 
adicional importante na terapia com antibióticos consiste na membrana externa, fora 
da parede celular, que é encontrada nas bactérias gram-negativas e que pode 
impedir a penetração de alguns agentes antibióticos. A membrana externa é 
composta por uma dupla camada lipoproteica formada por lipopolissacarídeos, 
lipoproteínas e porinas. 
A porção lipídica do lipopolissacarídeo está inserida na face externa da 
dupla camada e a porção polissacarídica exposta na superfície da célula bacteriana. 
As lipoproteínas contribuem para a fixação da membrana externa ao peptidoglicano 
através de uma ligação covalentemente. As porinas são moléculas de proteínas que 
formam poros de passagem através da membrana externa, envolvidos no transporte 
de moléculas. 
 As reações bioquímicas que ocorrem na célula bacteriana envolvidas na sua 
formação e crescimento constituem alvos potenciais para ataque pelos antibióticos. 
Existem três classes principais de reações: 
 - Classe I = utilização de glicose ou de alguma fonte de carbono alternativa 
para a produção de energia (ATP) e de compostos de carbono simples (como os 
intermediários do ciclo dos ácidos tricarboxílicos), que são utilizados como 
precursores na classe seguintes; 
 - Classe II = a utilização da energia e dos precursores para produzir todas as 
pequenas moléculas necessárias: aminoácidos, nucleotídeos, fosfolipídios, 
aminoaçúcares e fatores de crescimento; 
 - Classe III = organização das pequenas moléculas em macromoléculas: 
proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidoglicano. 
 
 As reações de classe I não representam alvos promissores devido não 
existir diferença significativa entre as bactérias e as células humanas quanto à 
obtenção de energia a partir da glicose, e mesmo que tal via fosse bloqueada, as 
bactérias poderiam utilizar uma grande variedade de outros compostos 
(aminoácidos, lactato, etc) como alternativa. Entretanto, as reações de classe II e III 
 
 
 
 
 
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constituem alvos melhores, visto que algumas vias das reações II não ocorrem nas 
células humanas e das reações III são alvos de toxicidade seletiva, já que cada 
célula deve produzir suas próprias macromoléculas, que não podem ser obtidas no 
meio ambiente e que as vias são exclusivas destes micro-organismos. Ao longo 
deste curso veremos que muitos dos mecanismos de ação dos antibióticos 
consistem nestas reações essenciais à célula bacteriana. 
 
Antibioticoterapia 
 
Seleção do antibiótico 
 
 A seleção ideal e criteriosa dos antimicrobianos 
na terapia das doenças infecciosas exige discernimento 
clínico e um conhecimento detalhado dos fatores 
farmacológicos e microbiológicos. Infelizmente, a 
escolha de um antibiótico é feita de forma sem 
considerar o possível micro-organismo infectante ou as características 
farmacológicas do fármaco. 
 Em geral, os antibióticos são utilizados de três maneiras gerais – como 
terapia empírica, como terapia definitiva e como terapia profilática ou preventiva. 
Quando usado como terapia “empírica” ou inicial, o antibiótico deve oferecer 
“cobertura” contra todos os patógenos prováveis, visto que o micro-organismo ou os 
micro-organismos infectantes ainda não foram identificados. Esse tipo de escolha é 
potencialmente perigoso tendo em vista que o diagnóstico pode ser mascarado se 
não forem obtidas culturas apropriadas antes do início da antibioticoterapia. 
 Várias técnicas laboratoriais simples e rápidas para o exame dos tecidos 
infectados para a identificação imediata de bactérias consistem na análise da 
secreção infectada ou do líquido corporal por coloração pelo método de Gram1. Os 
testes deste tipo auxiliam a reduzir a lista de patógenos potenciais e permitem uma 
seleção mais racional da antibioticoterapia inicial. Uma vez identificado o micro-
organismo infectante deve-se instituir a terapia antimicrobiana definitiva com 
 
 
 
 
 
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esquema de espectro estreito e baixa toxicidade para completar o tratamento. A 
indicação de um antibiótico deve preconizar a seletividade contra o agente infectante 
com menor grau de toxicidade ou reações alérgicas no indivíduo a ser tratado. 
 
1
 Técnica de difusão em disco = efetuado aplicando-se discos de papel de filtro 
comercialmente disponíveis, impregnados com uma quantidade específica do 
fármaco, a uma superfície de ágar sobre a qual foi espalhada uma cultura do micro-
organismo. Após 18-24 h de incubação determina-se o tamanho da zona clara de 
inibição ao redor do disco. O diâmetro da zona depende da zona da atividade do 
fármaco contra a cepa do teste. O teste fornece informações qualitativas ou 
semiquantitativas sobre a sensibilidade de determinado micro-organismo a um 
antibiótico específico. 
 Método de Gram = método de coloração de bactérias desenvolvido pelo médico dinamarquês Hans 
Christian Joachim Gram, em 1884, e que consiste no tratamento sucessivo de um esfregaço 
bacteriano, fixado pelo calor, com os reagentes cristal violeta, iodo, etanol-acetona e fucsina básica. 
Essa técnica permite a separação de amostras bacterianas em gram-positivas e gram-negativas e a 
determinação da morfologia e do tamanho das amostras analisadas. Esse método é baseado na 
capacidade das paredes celulares de bactérias gram-positivas de reterem o corante cristal violeta 
durante um tratamento com etanol-acetona enquanto que as paredes celulares de bactérias gram-
negativas não o fazem. É um dos mais importantes métodos de coloração utilizados em laboratórios 
de microbiologia, sendo quase sempre o primeiro passo para a caracterização de amostras de 
bactérias. 
 
 Para efetuar uma escolha apropriada do fármaco é essencial obter 
informações sobre o padrão de sensibilidade do micro-organismo infectante. Haja 
vista a ocorrência ampla de variações na sensibilidade de diferentes cepas da 
mesma espécie bacteriana aos antibióticos. Os testes mais comumente utilizados 
são os testes de difusão em disco, os testes de diluição em ágar ou caldo e os 
sistemas de testes automatizados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Figura 5 – Teste de difusão em disco utilizando discos de ampicilina e de vancomicina. 
 
 Técnica
de diluição = emprega antibióticos em diluições com concentrações 
seriadas em meios de ágar sólido ou caldo contendo uma cultura do micro-
organismo que está sendo testado. A menor concentração do agente capaz de inibir 
um crescimento visível depois de 18-24 h de incubação é conhecida como 
concentração inibitória mínima (CIM). 
 
 Sistemas automáticos = utilizam método de diluição em caldo. A densidade 
óptica de uma cultura do micro-organismo isolado em caldo, com incubação na 
presença de fármaco, é medida por densitometria de absorbância. A CIM é a 
concentração em que a densidade óptica permanece abaixo do limiar 
predeterminado de crescimento bacteriano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6 – Materiais utilizados nas técnicas de diluição (esquerda) e sistemas automáticos (direita). 
 
Profilaxia da infecção com antibióticos 
 
 
 
 
 
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 A grande maioria dos antibióticos é administrada mais para prevenir a 
ocorrência de infecção que para tratar alguma doença estabelecida. Essa prática é 
responsável por alguns dos erros mais flagrantes no emprego desses fármacos. A 
antibioticoprofilaxia é altamente eficaz em algumas situações clínicas, ao passo que, 
em outras, é totalmente desprovida de valor e pode, na verdade, ser deletéria. 
 A profilaxia pode ser utilizada para proteger indivíduos sadios contra a 
aquisição ou a invasão de micro-organismos específicos aos quais estão expostos. 
Como exemplos têm o uso da rifampicina para evitar a meningite meningocócica em 
pessoas que têm estreito contato com um caso ou a prevenção da gonorreia ou 
sífilis após contato com uma pessoa infectada. Outro exemplo comum é a profilaxia 
utilizada para evitar uma variedade de infecções em pacientes submetidos a 
transplante de órgãos ou a quimioterapia para o câncer. 
 Existem critérios estabelecidos para a seleção de fármacos específicos, bem 
como dos pacientes que devem receber profilaxia com antibióticos para vários 
procedimentos, como inserção de próteses, cirurgias cardíacas e neurocirurgias. O 
uso mais extenso e mais estudado deste tipo de prática consiste em prevenir as 
infecções da ferida após procedimento cirúrgico. As cefalosporinas são comumente 
empregadas nessa forma de profilaxia. 
 
Fatores farmacocinéticos considerados na antibioticoterapia 
 
Para se atingir a eficácia terapêutica com a utilização dos antibióticos é 
necessário avaliar diversos fatores farmacocinéticos e do hospedeiro. A 
antibioticoterapia deve ter por objetivo produzir concentrações antibacterianas do 
fármaco no local da infecção durante o intervalo entre as doses, objetivo alcançado 
com os princípios da farmacocinética2 e farmacodinâmica3
 A localização da infecção pode, em grande parte, determinar a escolha do 
fármaco e a via de administração. A concentração mínima do fármaco atingida no 
local da infectado deve ser aproximadamente igual à CIM para o micro-organismo 
infectante, embora, na maioria dos casos, seja aconselhável atingir múltiplos dessa 
. 
 
 
 
 
 
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concentração, quando possível. O acesso dos antibióticos aos locais de infecção 
depende de múltiplos fatores. Um exemplo é quando a infecção está localizada no 
líquido cefalorraquidiano (LCR), o fármaco deve atravessar a barreira 
hematoencefálica, e muitos antimicrobianos, que são polares em pH fisiológico, o 
fazem precariamente; sendo necessário a escolha de um fármaco capaz de 
atravessar a barreira para que a infecção seja combatida. 
 Tradicionalmente, a dose e a frequência de administração dos antibióticos 
têm sido selecionadas para obter uma atividade antibacteriana no local da infecção 
durante a maior parte do intervalo entre as doses. Essa atividade pode variar entre 
as diferentes classes de antibióticos. Por exemplo, a atividade antibacteriana dos β-
lactâmicos depende primariamente do tempo, enquanto a dos aminoglicosídeos 
depende da concentração. A atividade pode depender também do micro-organismo 
específico e do local da infecção. 
 
2 Farmacocinética = estuda o movimento dos fármacos no organismo. São consideradas as 
vias de administração, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. 
3
 Apesar de a administração oral ser preferida sempre que possível, 
recomenda-se habitualmente a administração parenteral de antibióticos a pacientes 
em estado grave, nos quais é preciso atingir concentrações previsíveis do fármaco. 
Os fatores inatos do hospedeiro podem constituir os principais determinantes não só 
para a escolha do fármaco, como também para a via de administração, posologia, 
 Farmacodinâmica = estuda a ação do fármaco e o mecanismo desta ação no organismo. 
 
O conhecimento do mecanismo de eliminação dos fármacos em cada 
paciente também é essencial. Os agentes antimicrobianos e seus metabólitos são, 
na sua maioria, eliminados principalmente pelos rins. É preciso ter muito cuidado ao 
utilizar aminoglicosídeos em pacientes com função renal comprometida, visto que 
esses antibióticos são eliminados exclusivamente por mecanismos renais e sua 
toxicidade está relacionada com as concentrações elevadas no plasma e no tecido. 
Quanto aos fármacos que são metabolizados ou excretados pelo fígado 
(eritromicina, cloranfenicol, clindamicina), pode ser necessário reduzir as doses em 
pacientes portadores de insuficiência hepática. 
 
 
 
 
 
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risco e natureza dos efeitos adversos e da eficácia terapêutica. O estado funcional 
dos mecanismos de defesa do hospedeiro é de suma importância para a eficácia 
terapêutica dos antimicrobianos. A infecção em um hospedeiro imunocompetente 
pode ser simplesmente curada ao interromper a multiplicação dos micro-organismos 
(efeito bacteriostático). 
 Quando as defesas do hospedeiro estão comprometidas, a atividade 
bacteriostática pode ser inadequada, sendo necessário um agente de efeito 
bactericida para se obter a cura. Os exemplos incluem a meningite bacteriana, em 
que as células fagocíticas são ineficazes e pacientes com síndrome de 
imunodeficiência adquirida (AIDS) apresentam respostas imunes celulares 
diminuídas, e a terapia para várias infecções oportunistas nesses pacientes é 
frequentemente supressiva, mas não curativa. 
 A idade do paciente representa um importante determinante das propriedades 
farmacocinéticas dos antimicrobianos. Os mecanismos de eliminação, 
especialmente a excreção renal e a biotransformação hepática, estão pouco 
desenvolvidos no recém-nascido, sobretudo no prematuro. Os pacientes idosos 
também podem apresentar uma depuração menos adequada dos fármacos 
eliminados por excreção renal, devido à depuração reduzida de creatinina. Além 
disso, metabolizam os fármacos com menos rapidez, predispondo as concentrações 
elevadas e potencialmente tóxicas dos fármacos. Com frequência, os pacientes 
idosos têm mais tendência a sofrer toxicidade com concentrações de fármacos que 
normalmente seriam seguras, como no caso da ototoxicidade dos aminoglicosídeos. 
Os fatores de crescimento podem determinar um tipo de resposta ao 
fármaco. As tetraciclinas ligam-se avidamente por dentes e ossos em crescimento, 
acarretando em atraso do crescimento e pigmentação do esmalte dentário. É 
importante considerar certas anormalidades genéticas
ou metabólicas quando se 
prescreve um antibiótico. Diversos fármacos (sulfonamidas, cloranfenicol) podem 
induzir hemólise aguda em pacientes com deficiência da enzima glicose-6-fosfato 
desidrogenase. 
 A gravidez pode impor um risco maior de reação a determinados antibióticos 
tanto para a mãe quanto para o feto. Assim, a perda da audição na criança tem sido 
 
 
 
 
 
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associada à administração de estreptomicina à gestante. Além disso, a gravidez 
pode comprometer a farmacocinética de vários antibióticos. A mulher em fase de 
lactação pode transferir os antimicroabianos ao lactente. As sulfonamidas, mesmo 
em pequenas quantidades presentes no leite materno, podem predispor o lactente 
ao desenvolvimento de kernicterus4. 
 Os antibióticos, sobretudo os β-lactâmicos, são notórios por provocarem 
reações alérgicas. Pacientes com histórico de alergia tópica parecem ser 
particularmente suscetíveis ao desenvolvimento dessas reações. As sulfonamidas, o 
trimetoprima e a eritromicina estão associadas a reações de hipersensibilidade, 
sobretudo exantema. Uma história de anafilaxia (reação imediata) ou de urticária e 
edema de laringe (reação acelerada) impedem o uso do fármaco, a não ser em 
situações extremas e potencialmente fatais. 
 Pacientes com predisposição a convulsões correm os riscos de apresentar 
convulsões motoras graves ou localizadas enquanto estão recebendo altas doses de 
penicilina G. Casos de neurotoxicidade são relatados com o uso de penicilina e 
outros antibióticos β-lactâmicos em altas concentrações no líquido cefalorraquidiano. 
 
4 kernicterus = termo usado patologicamente para descrever aumento de bilirrubina no 
gânglios da base, tronco cerebral e cerebelo; e clinicamente para descrever uma síndrome 
associada com hiperbilirrubina. Os sinais clínicos incluem: espasticidade muscular, olhar fixo 
na vertical, surdez e deficiência. A bilirrubina não-conjugada entra no cérebro e age como 
uma neurotoxina, geralmente em associação com condições que prejudicam a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
Uso incorreto dos antibióticos 
 
 A introdução de uma terapia com antibiótico deve ter como objetivo a 
utilização destes agentes com eficácia máxima. Entretanto, devido várias razões 
abaixo comentadas leva ao uso incorreto e excessivo desses fármacos: 
 - Prescrições de antibióticos para tratamento de infecções não tratáveis, em 
que o estado patológico não responde à terapia com esses agentes. Exemplo: 
terapia antimicrobiana do sarampo e da caxumba, infecções de origem viral que não 
respondem a qualquer agente antibiótico disponível; 
 
 
 
 
 
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 - Terapia da febre de origem determinada. O estado febril de duração curta 
(alguns dias a uma semana) na ausência de sinais localizados está geralmente 
associado a infecções virais em que a terapia antimicrobiana é desnecessária. A 
febre que persiste por uma a duas semanas, de origem não determinada, tem uma 
variedade de causas, das quais apenas cerca de 25% consistem em infecções. 
Algumas destas infecções, como a tuberculose, podem exigir tratamento com 
antibióticos que não são utilizados comumente na clínica. Como visto, em vez de 
prescrever uma terapia antimicrobiana empírica para a febre de causa desconhecida 
deve-se investigar a sua causa; 
 - Erros de posologia são comuns e podem persistir com a administração 
incorreta ou no uso de uma dose excessiva ou subterapêutica. A administração 
excessiva de antibióticos pode resultar em toxicidade significativa. O uso de uma 
dose muito pequena pode levar em falha do tratamento e na probabilidade de 
ocorrer seleção de micro-organismos resistentes; 
 - Falta de informação bacteriológica adequada. Metade da terapia 
antimicrobiana iniciada a pacientes hospitalizados é realizada sem dados 
microbiológicos, obtidos por meio de culturas bacterianas e coloração do material 
infectado pelo método de Gram. Tais resultados deveriam ser considerados na 
seleção e na aplicação da terapia farmacológica. Muitos dos agentes 
antimicrobianos prescritos são selecionados mais provavelmente por hábito que para 
indicações específicas, e as posologias utilizadas são rotineiras, e não 
individualizadas com base na situação clínica, na informação microbiológica e nas 
considerações farmacológicas como veremos neste curso. 
 
Resistência Bacteriana aos Antibióticos 
 
 O desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros para tratamento de 
infecções bacterianas resultou na redução da morbidade e mortalidade das doenças 
microbianas. Infelizmente, esse avanço dos agentes antimicrobianos tem sido 
acompanhado do aparecimento de micro-organismos resistentes a fármacos. Esse 
fato reflete o princípio evolutivo de que os organismos adaptam-se geneticamente a 
 
 
 
 
 
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mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode 
ser de apenas 20 minutos, podem ser produzidas muitas gerações em apenas 
algumas horas, proporcionando uma ampla oportunidade para a ocorrência de 
adaptação evolutiva. O fenômeno da resistência impõe sérias restrições às opções 
disponíveis para o tratamento de muitas infecções bacterianas. 
 A compreensão dos mecanismos envolvidos na resistência a antibióticos é 
importante tanto para o uso criterioso desses fármacos na prática clínica quanto para 
o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos para vencer a resistência. 
 A resistência a antibióticos nas bactérias dissemina-se em três níveis: 
 - por transferência de bactérias entre pessoas; 
 - transferência de genes de resistência entre bactérias (geralmente em 
plasmídeos); 
 - por transferência de genes de resistência entre elementos genéticos no 
interior das bactérias. 
 
 A mutação ocorre com a transmissão do caráter verticalmente às células-
filhas. Para que a mutação seja bem sucedida na produção de resistência, não pode 
ser letal e não deve alterar significativamente o potencial infeccioso. Para que seja 
propagado, o mutante original ou a sua progênie devem ser transmitidos 
diretamente. Qualquer população grande de bactérias sensíveis a antibióticos 
provavelmente contém alguns mutantes relativamente resistentes ao fármaco. As 
mutações não constituem o resultado da exposição ao fármaco específico; na 
verdade, são eventos aleatórios que conferem uma vantagem seletiva à célula em 
caso de nova exposição ao fármaco. 
 Em alguns casos, a ocorrência de mutação de uma única etapa resulta em 
elevado grau de resistência. Em outros, o desenvolvimento de mutantes resistentes 
pode exigir várias etapas, em que cada uma delas produz alterações apenas ligeiras 
na sensibilidade. Mais comumente, a resistência resulta por transferência horizontal 
determinantes de resistência de outra espécie bacteriana, por transferência de DNA 
através dos fenômenos de transdução, transformação ou conjugação. Essa 
transferência pode ser disseminada de forma rápida e ampla por propagação clonal 
 
 
 
 
 
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da própria cepa resistente ou por transferências genéticas adicionais da cepa 
resistente para outras cepas sensíveis. 
 A transdução refere-se
à aquisição de DNA bacteriano de um bacteriófago 
(um vírus que se propaga em bactérias), que incorporou o DNA de uma bactéria 
hospedeira anterior em seu revestimento proteico externo. Se o DNA bacteriano tiver 
um gene que confere resistência a fármacos, a célula bacteriana recém-infectada 
pode tornar-se resistente ao agente e capaz de transmitir o caráter à sua progênie. 
O método de transferência da informação genético denominado transformação 
envolve a captação e a incorporação do DNA que se encontra livre no ambiente para 
o hospedeiro por meio de recombinação. 
 Os pneumococos resistentes à penicilina produzem proteínas de ligação às 
penicilinas (PLP) alteradas, que exibem baixa afinidade pela penicilina. A análise da 
sequência de nucleotídeos dos genes que codificam essa proteína alterada indica a 
presença de blocos de DNA “estranho” provenientes de uma espécie estreitamente 
relacionada de estreptococo que foram incorporados no gene residente das PLP. A 
passagem de genes de uma célula para outra por contato direto através de um pelo 
ou ponte sexual é denominada conjugação. 
 Trata-se de um mecanismo extremamente importante para a disseminação 
da resistência aos antibióticos, uma vez que o DNA que codifica a resistência a 
múltiplos fármacos pode ser transferido dessa maneira. Esse mecanismo é comum 
entre bacilos gram-negativos e a resistência é conferida a uma célula sensível como 
evento único. Para que um antibiótico seja eficaz, ele deve atingir o alvo, ligar-se a 
ele e interferir na sua função. Entretanto, a instalação de resistência bacteriana 
compromete essa eficácia. A resistência a um antibiótico pode resultar em eventos 
divididos em três categorias gerais: 
 
 O fármaco não atinge seu alvo. A ausência, mutações ou perda dos 
canais proteicos - porinas podem reduzir a taxa de penetração do fármaco na célula 
ou impedir por completo a sua entrada, reduzindo a concentração efetiva do fármaco 
no local-alvo. Se o alvo for intracelular e o fármaco exigir transporte ativo através da 
membrana plasmática, a ocorrência de mutação ou uma condição ambiental capaz 
 
 
 
 
 
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de anular esse mecanismo de transporte podem conferir resistência. A gentamicina 
é ativamente transportada pela membrana plasmática através da energia gerada 
pelas enzimas respiratórias que acoplam o transporte de elétrons e a fosforilação 
oxidativa; a ocorrência de mutações numa enzima dessa via reduz a quantidade do 
fármaco que penetra na célula, resultando em resistência. As bactérias também 
possuem bombas de efluxo que podem transportar fármacos para fora da célula. A 
resistência à tetraciclina e aos antibióticos β-lactâmicos fornece um exemplo do 
mecanismo de bomba de efluxo. 
 
 Inativação do fármaco. Com frequência, a resistência bacteriana aos 
aminoglicosídeos e aos antibióticos β-lactâmicos se deve à produção de enzimas 
modificadoras de aminoglicosídeos e de β-lactamase, respectivamente. Uma 
variedade desse mecanismo consiste na incapacidade da célula bacteriana de 
converter um fármaco inativo em seu metabólito ativo, mecanismo que constitui a 
base do tipo mais comum de resistência do Mycobacterium tuberculosis à isoniazida. 
 
 Alteração do alvo farmacológico pode ser causada por mutação do alvo 
natural (resistência às fluoroquinolonas), modificação do alvo (proteção ribossômica 
na resistência aos macrolídios e às tetraciclinas) ou substituição do alvo nativo por 
um alternativo resistente (resistência à meticilina por estafilococos). Esse 
mecanismo de resistência se deve à ligação reduzida do fármaco ao alvo crítico ou à 
substituição do alvo nativo por um novo alvo que não se liga ao fármaco. 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO I----------------- 
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	Curso de
	Farmacologia de antibióticos, antifúngicos e antivirais
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	Farmacologia de Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais
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