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Curso de Farmacologia de antibióticos, antifúngicos e antivirais MÓDULO II - A Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores descritos nas Referências Bibliográficas. 26 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores MÓDULO II-A Farmacologia dos Antibióticos Os antibióticos podem ser definidos como substâncias produzidas por diversas espécies de micro-organismos (bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o crescimento de outros micro-organismos. O termo antibiótico inclui os agentes antimicrobianos sintéticos. Esses fármacos diferem acentuadamente nas suas propriedades físicas, químicas e farmacológicas, no espectro antibacteriano e nos mecanismos de ação. Os agentes antibacterianos podem atuar sobre os micro- organismos da seguinte maneira: inibindo a síntese da parede celular bacteriana; atuando diretamente sobre a membrana celular bacteriana; afetando a síntese de proteínas e o metabolismo de ácidos nucleicos e como antimetabólitos. Neste curso, a fim de facilitar a compreensão do conteúdo, iremos agrupar os diferentes fármacos desta classe de acordo com sua ação. I) Agentes que Interferem na Síntese ou na Ação do Folato Sulfonamidas As sulfonamidas foram os primeiros agentes antimicrobianos eficazes a serem utilizados por via sistêmica na prevenção e na cura de infecções bacterianas em seres humanos. Surgiram a partir da década de 30, quando o pesquisador Domagk demonstrou que um agente quimioterápico era capaz de influenciar a evolução de uma infecção bacteriana. A substância utilizada era o prontosil, um corante que demonstrou ser um pró- fármaco inativo in vitro, exigindo o seu metabolismo in vivo para produzir o produto ativo – a sulfanilamida. Desde então foram desenvolvidas numerosas sulfonamidas, que continuam sendo úteis. O termo sulfonamida refere-se ao grupo de substâncias derivadas da para-aminobenzenossulfonamida. A figura a seguir mostra as fórmulas estruturais de algumas substâncias dessa classe. 27 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 7 – Fórmulas estruturais de sulfonamidas selecionadas e do ácido para-aminobenzoico. As sulfonamidas possuem ampla faixa de atividade antimicrobiana contra bactérias gram-positivas e gram-negativas. Entretanto, nos últimos anos, tornou-se comum o desenvolvimento de cepas resistentes, de modo que a utilidade desses fármacos declinou correspondentemente. Em geral, as sulfonamidas só exercem efeito bacteriostático. Os micro-organismos que podem ser sensíveis in vitro às sulfonamidas incluem Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Haemophylus ducreyi e Chlamydia trachomatis. Embora as sulfonamidas tenham sido utlizadas com sucesso no tratamento de infecções meningocócicas durante muitos anos, a maioria das cepas isoladas de Neisseria meningitidis existentes atualmente tornaram-se resistentes. Esses antibióticos foram por muito tempo fármacos de primeira escolha para a terapia das infecções no trato urinário, principalmente por Escherichia coli. As sulfonamidas são análogos estruturais e antagonistas competitivos do ácido para-aminobenzoico (PABA), impedindo assim a formação do ácido di-idrofólico necessário para posterior síntese de purinas e ácidos nucleicos pelos micro-organismos. Mais especificamente, as sulfonamidas competem com o PABA pela enzima bacteriana, di-idropteroato-sintase – responsável pela incorporação do PABA no ácido di-idropteroico, 28 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores precursor imediato do ácido fólico. Dessa forma, as sulfonamidas apenas inibem o crescimento bacteriano, e não as mata, tratando-se de um efeito bacteriostático, que pode ser anulado competitivamente pela adição de PABA em excesso. Esses fármacos não afetam as células dos mamíferos por esse mecanismo, visto que obtêm o ácido fólico em sua dieta, enquanto que as bactérias precisam sintetizá-lo. A ação bacteriostática das sulfonamidas pode ser cancelada pela presença de pus e produtos de degradação tecidual, por conter timidina e purinas, que são utilizadas pelas bactérias para escapar da necessidade de ácido fólico. Figura 8 – Ação das sulfonamidas e da trimetoprima sobre a síntese bacteriana de folato. As sulfonamidas são bem absorvidas, cerca de 70-100% de uma dose oral. O intestino delgado constitui o principal local de absorção. Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2-6 h após administração oral, dependendo do fármaco. Todas as sulfonamidas ligam-se em graus variáveis às proteínas plasmáticas, sobretudo à 29 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores albumina. Distribuem-se por todos os tecidos do corpo. As sulfonamidas penetram facilmente nos líquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular e outros líquidos corporais semelhantes. Atravessam rapidamente a placenta e alcançam a circulação fetal. As concentrações obtidas nos tecidos fetais são suficientes para causar efeitos antibacterianos e tóxicos. As alterações metabólicas in vivo das sulfonamidas ocorrem no fígado. O principal metabólito formado pela acetilação é a sulfonamida-N4-acetilada. A biotransformação não é vantajosa, tendo em vista que os metabólitos da sulfonamida carecem de atividade antimicrobiana, mas retém as potencialidades tóxicas da substância original. A eliminação das sulfonamidas do organismo se dá parte na sua forma inalterada e em parte como produtos do metabolismo. A maior fração é excretada na urina, de forma que a meia-vida do fármaco depende da função renal. Pequenas quantidades são eliminadas nas fezes e na bile, bem como no leite e em outras secreções. Na urina ácida, algumas sulfonamidas são insolúveis e podem precipitar, produzindo depósitos cristalinos passíveis de causar obstrução urinária. A seguir são descritas as principais propriedades farmacocinéticas e uso clínico de alguns fármacos desta classe: Sulfissoxazol: rápida absorção e excreção; tempo de meia-vida de 5-6 h; excelente atividade antibacteriana, menor toxicidade renal devido à sua alta solubilidade; cerca de 95% de uma dose única são excretados pelos rins em 24 h. Sulfissoxazol diolamina está disponível para uso ocular tópico; sulfissoxazol + fenazopiridina combinação utilizada como antisséptico e analgésico das vias urinárias. Sulfametoxazol: absorção entérica e excreção urinária mais lenta; tempo de meia-vida de 11 h; administração oral para o tratamento de infecções sistêmicas e do trato urinário; alto risco de provocar cristalúria. Encontra-se disponível em combinações com fenazopiridina, como antisséptico e analgésico e trimetropima (ver adiante). Sulfadiazina: rápida absorção pelo trato gastrintestinal por via oral; tempo de meia-vida de 10 h; facilmente excretada pelos rins. 30 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Sulfassalazina: baixa absorção pelo trato gastrintestinal, sendo utilizada para tratamento da colite ulcerativa e da enterite regional; o fármaco é degradado pelas bactérias intestinais em sulfapiridina, uma sulfonamida ativa absorvida e posteriormente excretada na urina, e 5-aminossalicilato, que atinge altas concentrações nas fezes. Este último é responsável pela ação anti-inflamatória, sendo a sulfapiridina o componente tóxico. As reações tóxicas incluem anemia, náuseas, febre, artralgia e erupções cutâneas. A sulfassalazina ainda pode causar infertilidade aos homens, por alterar a morfologia e o número de espermatozoides. Sulfacetamida: derivado acetilado da sulfanilamida; uso tópico na forma de soluções de sais de sódio em infecções oftálmicas. Penetra nos líquidos e tecidos oculares em altas concentrações. Sulfadiazina de prata: utilizada topicamente para reduzir a colonização microbiana e a incidência de infecções de feridas decorrentes de queimaduras. Inibe o crescimento in vitro de quase todas as bactérias e fungos patogênicos, incluindo algumas espécies resistentes à sulfonamidas. A prata é liberada da preparação lentamente, em concentrações que se mostram seletivamente tóxicas para os micro-organismos. As reações adversas são raras e incluem queimadura, erupção cutânea e prurido. A sulfadiazina de prata é considerada um fármaco de escolha na prevenção de infecções decorrentes de queimaduras. Mafenida: comercializada na forma de acetato de mafenida é utilizada topicamente para a prevenção da colonização de queimaduras por uma variedade de bactérias Gram- negativas e Gram-positivas. É rapidamente absorvida pela circulação sistêmica sendo convertida em para-carboxibenzenossulfonamida. Os efeitos adversos consistem em dor intensa nos locais de aplicação, reações alérgicas e perda de líquido por evaporação da superfície queimada. 31 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Sulfadoxina: apresenta longa ação; tempo de meia-vida de 7-9 dias; disponível comercialmente em combinação com pirimetamina para profilaxia e tratamento da malária causada por cepas de Plasmodium falciparum resistentes à mefloquina. Devido à ocorrência de reações graves e até fatais, o fármaco só deve ser utilizado para a profilaxia quando o risco de malária resistente for elevado. Os efeitos adversos leves a moderados das sulfonamidas são decorrentes da toxicidade do fármaco ativo e seus metabólitos. Consistem em anorexia, náuseas e vômitos, cefaleia e depressão mental. Pode ocorrer raramente cianose em decorrência da metehemoglobinemia. Além de outros distúrbios hematopoéticos, como anemia hemolítica, granulocitopenia e trombocitopenia. Os efeitos graves que exigem a interrupção do tratamento incluem hepatite, reações de hipersensibilidade (exantemas, febre, reações anafiláticas), depressão da medula óssea e cristalúria. As interações medicamentosas mais importantes das sulfonamidas incluem as observadas com o uso concomitante com os anticoagulantes orais, hipoglicemiantes da sulfonilureia e os anticonvulsivantes do tipo hidantoína. Em cada caso, as sulfonamidas podem potencializar os efeitos dos outros fármacos por mecanismos que parecem envolver primariamente a inibição do metabolismo, e possivelmente, o deslocamento do fármaco da albumina. Pode ser necessário rever a posologia quando se administra concomitantemente uma sulfonamida. A resistência às sulfonamidas representa, provavelmente, a consequência de uma constituição enzimática alterada da célula bacteriana. A alteração pode ser caracterizar-se por (a) menor afinidade da enzima que utiliza PABA, a di-idropteroato sintase, pelas sulfonamidas; (b) diminuição da permeabilidade bacteriana ou do efluxo ativo do fármaco; (c) via metabólica alternativa para a síntese de um metabólito essencial; ou (d) produção aumentada de um metabólito essencial ou de um antagonista do fármaco. Presume-se que tal resistência tenha se originado por mutação ou por transferência da resistência através de plasmídio. 32 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Sulfametoxazol-Trimetoprima A introdução da trimetoprima em combinação com o sulfametoxazol constitui um importante avanço no desenvolvimento de antimicrobianos eficazes clinicamente e representa a aplicação prática de um princípio teórico, quando dois fármacos atuam sobre etapas sequenciais na via de determinada reação enzimática obrigatória nas bactérias, o resultado de sua combinação é sinérgico. Essa combinação bactericida é conhecida como co-trimoxazol. A trimetoprima também está disponível na forma de preparação isolada. A trimetoprima, uma diaminopirimidina, assemelha-se, na sua estrutura, ao componente pteridina do folato. A semelhança é estreita o bastante para confundir a enzima bacteriana – di-idrofolato redutase. Figura 9 – Efeito da combinação cotrimoxazol versus fármacos isolados sobre o crescimento bacteriano. A trimetoprima, administrada por via oral, sofre absorção completa pelo trato gastrintestinal e distribui-se amplamente em todos os tecidos e líquidos corporais. Alcança altas concentrações nos pulmões e nos rins e concentrações bastante elevadas no líquido cefalorraquidiano. Os perfis farmacocinéticos do sulfametoxazol e trimetoprima diferem em alguns pontos. Após uma dose única oral desta combinação, a trimetoprima é absorvida mais rapidamente que o sulfametoxazol. A administração concomitante parece retardar a absorção do sulfametoxazol. Em geral, são obtidas concentrações sanguíneas 33 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores máximas de trimetoprima em 2 h na maioria dos pacientes, enquanto as concentrações máximas de sulfametoxazol são alcançadas 4 h após uma dose única por via oral. As meias-vidas do trimetoprima e sulfametoxazol são de cerca de 11 e 10 h, respectivamente. Geralmente são administrados na relação convencional de 5:1 (800: 160 mg ou 400: 80 mg de sulfametoxazol:trimetoprima). Essa combinação é utilizada terapeuticamente na infecção do trato urinário por bactérias da família Enterobacteriaceae; na prostatite bacteriana, pelo fato da trimetoprima também ser encontrada na secreção prostática em concentrações terapêuticas; nas infecções bacterianas do trato respiratório (otite, sinusite) acometidas por H. influenzae e S. pneumoniae; nas infecções gastrintestinais por Shigella, E. coli enteropatogênicas e Samonella typhi e infecções por Pneumocystis carinii em pacientes com AIDS e profilaticamente em pacientes neutropênicos. A tabela abaixo mostra resumidamente o uso clínico desta combinação: 34 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Não há evidências de que o sulfametoxazol-trimetoprima, quando administrado nas doses terapêuticas, possa induzir o desenvolvimento de deficiência de folato em indivíduos normais. Entretanto, pacientes com deficiência de folato podem apresentar megaloblastose, leucopenia ou trombocitopenia. Na rotina clínica, a combinação parece exercer pouca toxicidade. A maior parte dos efeitos adversos afeta a pele. Efeitos típicos das sulfonamidas, como dermatite esfoliativa e erupções cutâneas. Náuseas e vômitos constituem as principais reações gastrintestinais. Os distúrbios hematopoéticos incluem anemias, problemas de coagulação, granulocitopenia e agranulocitose. A resistência bacteriana à combinação sulfametoxazol-trimetoprima representa um problema cada vez maior, embora seja menor do que a observada com cada um desses agentes isoladamente. Com frequência, a resistência se deve à aquisição de um plasmídio que codifica uma di-idrofolato redutase alterada. O desenvolvimento de resistência constitui um problema para o tratamento de muitas infecções bacterianas diferentes. II) Agentes que Interferem na Síntese de Peptidoglicano Penicilinas As penicilinas constituem um dos grupos mais importantes entre os antibióticos. Apesar da produção de numerosos outros agentes antimicrobianos desde a introdução da primeira penicilina, elas continuam sendo antibióticos importantes e amplamente utilizados, e novos derivados ainda estão sendo produzidos. Em 1928, Alexandre Fleming em sua pesquisa com variantes de Staphylococcus observou que um bolor que contaminara uma de suas culturas havia causado lise das bactérias presentes na vizinhança. O caldo no qual o fungo havia crescido inibia acentuadamente muitos micro- organismos. Como o bolor pertencia ao gênero Penicillium, Fleming deu o nome de penicilina à substância bacteriana. Uma década depois, a penicilina foi desenvolvida como agente terapêutico sistêmico em decorrência de uma grande pesquisa coordenada. Em 1940, constatou-se que a substância extraída provocava efeitos terapêuticos impressionantes quando 35 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores administrados por via parenteral a camundongos com infecções estreptocócicas induzidas experimentalmente. Durante o ano de 1942, um amplo programa de pesquisa coordenado por Florey e Chain foi iniciado nos EUA onde foram produzidos 122 milhões de unidades de penicilina, e os primeiros estudos clínicos foram conduzidos com resultados notáveis. O procedimento de fermentação profunda para a biossíntese da penicilina representou um avanço decisivo na produção do antibiótico em larga escala. De uma produção total inicial de algumas centenas de milhões de unidades por mês, a quantidade fabricada atingiu mais de 200 trilhões de unidades em 1950. Em 1945, Fleming, Florey e Chain receberam o Prêmio Nobel de Medicina por este trabalho. A penicilina salvou milhares de vidas de soldados na Segunda Guerra Mundial. A estrutura básica da penicilina consiste em um anel de tiazolidina (A) ligado a um anel β-lactâmico (B) ao qual se fixa uma cadeia lateral (R). O próprio núcleo da penicilina constitui um requisito para a atividade biológica; a transformação metabólica ou a ocorrência de uma alteração química nessa porção da molécula levam à perda de toda a atividade bacteriana significativa. A cadeia lateral determina as características antibacterianas e farmacológicas de um tipo particular de penicilina. Podem ser produzidas várias penicilinas naturais, dependendo da composição química do meio de fermentação utilizado na cultura do Penicillium. A penicilina G (benzilpenicilina) é, entre essas penicilinas, a que tem maior atividade antimicrobiana, sendo a única penicilina natural utilizada clinicamente. Figura 10 – Estrutura das penicilinas e produtos de sua hidrólise enzimática. 36 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores A descoberta de que era possível obter o ácido 6-aminopenicilânico a partir de culturas de Penicillium chrysogenum com depleção dos precursores das cadeias laterais levou ao desenvolvimento das penicilinas semissintéticas. Podem-se acrescentar cadeias laterais que alteram a sensibilidade dos compostos resultantes às enzimas de inativação (β-lactamases) e que modificam tanto a atividade bacteriana quanto as propriedades farmacológicas do fármaco. Atualmente, o ácido 6-aminopenicilânico é produzido em grandes quantidades com o auxílio de uma amidase do fungo P. chrysogenum. Essa enzima cliva a ligação peptídica através da qual a cadeia lateral da penicilina está ligada ao ácido penicilânico. As penicilinas e as cefalosporinas compartilham uma estrutura química (presença do anel β-lactâmico) e um mecanismo de ação comum (inibição da síntese do peptidoglicano da parede celular), sendo denominados antibióticos β-lactâmicos. Esses agentes possuem a capacidade de matar as bactérias sensíveis. Esse efeito se dá pela inibição da etapa de transpeptidação. Além da transpeptidase, os antibióticos β- lactâmicos apresentam um alvo adicional, as proteínas de ligação da penicilina (PBP). Todas as bactérias têm várias entidades desse tipo; as afinidades com os diferentes antibióticos β-lactâmicos variam. A inibição das transpeptidases leva à rápida ocorrência de lise. Entretanto, a inibição das atividades das outras PBP pode causar lise tardia ou a produção de longas formas filamentosas de bactéria. A ação letal da penicilina sobre as bactérias parece implicar mecanismos líticos e não-líticos. 37 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 11 – Diagrama esquemático de uma camada única de peptidoglicano de uma célula bacteriana, mostrando o local de ação dos antibióticos β-lactâmicos. As primeiras penicilinas foram as benzilpenicilinas de ocorrência natural e seus congêneres. A benzilpenicilina mostra-se ativa contra uma variedade de micro- organismos e constitui o fármaco de escolha para muitas infecções. Devido à sua baixa absorção pelo trato gastintestinal, implicando na necessidade por administração por injeção, e na sua suscetibilidade às β-lactamases bacterianas foram preparadas diversas penicilinas semissintéticas a partir da adição de diferentes cadeias laterais ao núcleo β- lactâmico. Dessa maneira foram produzidas as penicilinas resistentes à β-lactamases e as penicilinas de amplo espectro. Foram ainda desenvolvidas penicilinas de espectro ampliado com atividade antipseudomonas, que propiciaram algum avanço no tratamento das infecções causadas por P. aeruginosa. A seguir veremos as principais penicilinas utilizadas na prática clínica e suas características farmacocinéticas e farmacológicas. 38 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores a) Penicilina G (Benzilpenicilina): derivado benzílico do ácido 6-aminopenicilânico apresentado na forma de sal alcalino sódico ou potássico. Os sais apresentam-se como um pó cristalino, branco e inodoro, sendo também conhecida como penicilina cristalina. Em solução aquosa é instável devido o anel β-lactâmico e em meio acentuadamente ácido ou alcalino sofre rápida inativação. Entretanto, é estável e aumenta sua atividade em meios ligeiramente ácidos, como os encontrados nos processos inflamatórios. Cerca de 1/3 da dose administrada por via oral é absorvida ao nível do duodeno, os 2/3 restantes sendo inativados pelas bactérias intestinais e secreções digestivas. A absorção é rápida e são obtidas concentrações máximas no sangue dentro de 30-60 minutos. Tendo em vista a pequena e irregular absorção por via oral, a penicilina G praticamente não é utilizada por esta via, sendo administrada por via parenteral. Por via intramuscular, a penicilina G cristalina é rapidamente absorvida, atingindo níveis sanguíneos máximos em cerca de meia hora. Esse valor declina rapidamente, visto que o tempo de meia-vida da penicilina G é de 30 minutos. O fármaco é amplamente distribuído por todo o corpo, mas as concentrações observadas em vários líquidos e tecidos diferem bastante. Cerca de 60% da penicilina G ligam-se reversivelmente à albumina. Aparecem quantidades significativas do antibiótico no fígado, na bile, nos rins, no sêmen, no líquido articular, na linfa e no intestino. A penicilina não penetra facilmente no líquido cefalorraquidiano quando as meninges estão normais. Entretanto, quando ocorre inflamação aguda das meninges, a penicilina G penetra com mais facilidade. Penicilinas naturais Em condições normais é rapidamente eliminada do corpo, pelos rins. Cerca de 60-90% de penicilina G de uma dose intramuscular são extintas pela urina. Muitos meios de prolongar a permanência do antibiótico no corpo foram explorados, com maior frequência são utilizadas preparações de depósito de penicilina G. Os dois compostos atualmente preferíveis são a penicilina G procaína e a penicilina G benzatina. Esses 39 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores agentes liberam lentamente a penicilina G da área na qual foram injetados e produzem concentrações sanguíneas do antibiótico relativamente baixo, porém persistentes. Ao se administrar grandes doses de penicilina G procaína deve-se ter cuidado em não alcançar níveis tóxicos de procaína. A ação anestésica da procaína é responsável pelo fato das injeções serem praticamente indolores. A suspensão de penicilina G benzatina apresenta persistência prolongada no sangue após administração IM reduzindo assim o custo, a necessidade de injeções repetidas e o traumatismo local. A sua duração média da atividade antimicrobiana é de 26 dias. A penicilina G benzatina e procaína podem ser encontradas comercialmente em suspensão para uso injetável nas concentrações de 150.000- 1.200.000 Ul/frasco. Figura 12 – Comparação das propriedades farmacocinéticas das diferentes apresentações de penicilina G. Penicilina V (Fenoximetilpenicilina): é o derivado biossintético do ácido 6- amino-penicilânico, resultante da adição de fenoxiacetamida aos meios de cultura de P. chrysogenum. Apresenta maior estabilidade em meio ácido do que a penicilina G e, por tanto, é mais bem absorvida pelo trato gastrintestinal. É utilizada somente por via oral. O nível sérico mais elevado é alcançado em 3-60 minutos. Em doses orais equivalentes, a 40 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores penicilina V provoca concentrações plasmáticas 2-5 vezes maiores que as obtidas com a penicilina G. Uma vez absorvida, a penicilina V distribui-se pelo organismo e é excretada pelos rins de modo semelhante à penicilina G. Pode ser encontrada comercialmente nas apresentações farmacêuticas: oral 500.000 UI/comprimido e suspensão 400.000 UI/5 mL. b) Isoxazolilpenicilinas (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Flucloxacilina): constituem o grupo de penicilinas resistentes à ação das β-lactamases produzidas por estafilococos e outros agentes microbianos. Caracterizam-se pela presença de uma cadeia lateral isoxazolil no núcleo 6-aminopenicilânico, com um radical fenil preso à estrutura isoxazolil. A presença do radical fenilisoxazolil é responsável pela resistência destas penicilinas à ação das β-lactamases, provavelmente através do bloqueio no ponto de ligação destas enzimas com a penicilina. Embora não tenham ação contra os micro-organismos gram-negativos, mostram- se resistentes à inativação por β-lactamases produzidas por alguns destes. A oxacilina foi a primeira isoxazolilpenicilina a ser sintetizada, pela ligação do ácido metilfenilisoxazolilcarboxílico. Em seguida surgiu o derivado clorado da oxacilina, a cloxacilina. A dicloxacilina é o derivado da oxacilina contendo dois átomos de cloro. Enquanto que a flucloxacilina consiste no derivado contendo um átomo de cloro e um de flúor. A oxacilina e seus derivados apresentam propriedades físicas e químicas semelhantes, da mesma maneira que a atividade antimicrobiana, variando apenas em aspectos farmacocinéticos. São apresentadas em formulações para uso oral e parenteral sob a forma de sal sódico. As apresentações injetáveis devem ser utilizadas até 12 horas após a reconstituição das soluções. Esses agentes por via oral sofrem absorção variável, sendo a dicloxicilina com absorção mais regular com. A dicloxicilina é a que produz níveis sanguíneos mais elevados, atingindo concentração duas vezes maior que a cloxacilina e quatro vezes maiores que a oxacilina, com a mesma dose por via oral. Este fármaco é a penicilina isoxazólica que mantêm níveis séricos mais prolongados tanto por via oral quanto parenteral. Penicilinas resistentes à β-lactamases 41 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores A meia-vida da oxacilina e da cloxacilina é de 30 minutos, enquanto que a da dicloxicilina é de cerca de 45 minutos. Esses agentes ligam-se em alto percentual às proteínas plasmáticas, o que é uma desvantagem. A oxacilina e seus derivados distribuem-se amplamente pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas nos pulmões, rins, fígado, intestinos, ossos, líquidos pleural, pericárdio, ascítico e articular. As isoxazolilpenicilinas são excretadas rapidamente pelos rins. Normalmente ocorre excreção da metade da dose de qualquer um destes fármacos na urina durante as primeiras horas após a dose oral convencional. Esses fármacos não sofrem acúmulo em pacientes com insuficiência renal devido os mecanismos extrarrenais de eliminação e metabolização. A oxacilina é metabolizada em maior grau que os seus derivados; a flucloxacilina é a menos metabolizada do grupo. A oxacilina está disponível comercialmente em frasco contendo 500 mg para reconstituição em água estéril ou cloreto de sódio 0,9% para administração parenteral. Nafcilina: é o antibiótico mais ativo dentre as penicilinas resistentes às β- lactamases, porém não mais potente do que a penicilina G. Apresenta-se inativada em meio ácido, sendo sua absorção após administração oral irregular. A concentração plasmática máxima é atingida 60 minutos após administração intramuscular. Cerca de 90% da nafcilina ligam-se às proteínas plasmáticas. As concentrações máximas do fármaco na bile são bem superiores às encontradas no plasma. c) Ampicilina: primeira penicilina semissintética que mostrou atividade sobre micro- organismos gram-negativos, abrindo o campo para as penicilinas de amplo espectro. Após sua introdução, surgiram vários análogos que se comportam como pró-fármaco, isto é, sofrem biotransformação no organismo liberando a ampicilina, que é o princípio ativo. A ampicilina é o isômero dextrógiro da α-aminobenzilpenicilina, estável em meio ácido por longo tempo. É encontrada sob a forma ampicilina-benzatina (combinação de duas moléculas de ampicilina com uma de diacetato de N-N-dibenzildiacetildiamina), tri- hidratada e sódica. Penicilinas de amplo espectro 42 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores As diferentes formas não apresentam vantagens terapêuticas significativas de uma forma para outra. A absorção por via oral é semelhante nas três apresentações. Para uso parenteral utiliza-se apenas a ampicilina sódica. As formas tri-hidratada e ampicilina- benzatina são usadas somente por via intramuscular. A concentração plasmática máxima é atingida 2 horas após administração oral. Uma vez absorvida, a ampicilina é amplamente distribuída pelos tecidos e líquidos orgânico. Apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas, entre 10-30%. Atravessa a barreira hematoencefálica em pacientes com meningoencefalite, dando concentrações terapêuticas contra bactérias Gram-positivas e cocos Gram-negativos. A eliminação se dá por via urinária e biliar. A via urinária é a principal, eliminando o fármaco por secreção tubular; cerca de 70% da dose administrada por via parenteral é eliminada em 6 horas e, em 12 horas, cerca de 30% da dose administrada por via oral. Indivíduos com comprometimento renal apresentam prolongamento da permanência de ampicilina no plasma. Encontra-se disponível comercialmente nas apresentações de 500- 1000 mg/ cápsulas, 250 mg/5 ml suspensão oral e 250-1000 mg/ ampola. Amoxicilina: obtida pela hidroxilação da cadeia fenólica lateral da ampicilina, formando a amino-hidroxibenzilpenicilina. Está estreitamente relacionada com a ampicilina do ponto de vista químico e farmacológico, diferindo apenas pela sua melhor e mais rápida absorção por via oral. É utilizada sob a forma anidro e tri-hidratada por via oral e sob a forma de sal sódico por via parenteral. Apresentam-se na forma de pós- cristalinos brancos ou ligeiramente amarelados, estáveis à temperatura ambiente. As concentrações plasmáticas máximas de amoxicilina são 2-2,5 vezes maiores que as da ampicilina após administração oral de uma dose idêntica. As concentrações máximas são atingidas dentro de 2 horas. Cerca de 20% da amoxicilina ligam-se às proteínas plasmáticas. Por via intramuscular, a amoxicilina atinge os níveis plasmáticos mais elevados em 30 minutos. A maior parte de uma dose deste antibiótico é excretada por secreção tubular sob a forma ativa na urina. A amoxicilina é encontrada em nosso país nas doses de 250 e 500 mg/cápsulas e de 125, 250 mg/5 mL suspensão oral, isolada ou associada ao ácido clavulânico. 43 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores d) Carbenicilina: resultante de uma intensa investigação a agentes capazes de agir contra Pseudomonas aeruginosa, que se mostrava resistente à ampicilinas e análogos. A carbenicilina (1-α-carboxibenzilpenicilina) resultante da reação do ácido carboxílico com o ácido 6-aminopenicilânico sensível à penicilinase. Foi o primeiro antibiótico penicilínico ativo contra Pseudomonas e certas espécies de Proteus indol-positivas. É apresentada sob a forma de sal dissódico. Devido à sua instabilidade em meio ácido, não é absorvida por via oral. A carbenicilina só é bem absorvida por via parenteral. Após a injeção de 1 g via intravenosa são atingidos níveis sanguíneos máximos em 15 minutos. O fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 50%. Atinge elevadas concentrações no líquido pleural, bile e rins. A eliminação se faz principalmente pela via renal, por filtração glomerular e secreção tubular, eliminando-se em 95% e 85%, respectivamente, como fármaco ativo. Os congêneres disponíveis para a administração oral consistem na indanil carbenicilina e carfecilina. Ambos os ésteres são estáveis em meio ácido e são pró-fármaco da carbenicilina, liberando o ativo após absorção por via oral através da hidrólise da ligação éster. Ticarcilina: derivado da carbenicilina constitui quimicamente a carboxitienilmetilpenicilina. Apresenta propriedades antimicrobianas e farmacocinéticas semelhantes à carbenicilina, diferindo-se desta por sua potência antimicrobiana contra Pseudomonas aeruginosa, duas vezes maior. É também apresentada sob a forma de sal dissódico. Penicilinas de espectro ampliado Piperacilina: pertence à classe de ureidopenicilinas, antibióticos semissintéticos originados da ampicilina pela ligação à cadeia lateral de radicais acila derivados de uma molécula de ureia. São conhecidas como “penicilinas da quarta geração”. Apresenta espectro de ação amplo, mostrando potência antimicrobiana 4 a 16 vezes maior que a carbenicilina sobre as enterobactérias e 16 a 32 vezes maior contra Pseudomonas aeruginosa. É inativada por β-lactamases produzidas por micro-organismos Gram- 44 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores negativos. Disponível na forma de sal monossódico. São absorvíveis apenas por via parenteral. Após a injeção intramuscular de 1 g destes antibióticos são obtidos níveis séricos máximos em 30-60 minutos. Difundem-se pelo organismo de maneira semelhante à penicilina G. Possui baixa ligação a proteínas plasmáticas, em torno de 20 a 40%. A eliminação ocorre principalmente por via renal, através de secreção tubular e filtração glomerular, em sua maior parte como produto ativo. Apresenta elevada concentração na bile, devido à parte da eliminação ocorrer por via biliar. A respeito do uso clínico as penicilinas na maior parte dos casos são utilizadas empiricamente quando se acredita ser possível o micro-organismo causador ser sensível ao fármaco. Nas infecções graves são administradas por via intravenosa, frequentemente combinada com outros antibióticos. Os principais usos clínicos são: - Meningite bacteriana (por exemplo, causada por Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae): benzilpenicilina; - Infecções ósseas e articulares (por exempplo, por Staphylococcus aureus): flucloxacilina; - infecções cutâneas e dos tecidos moles (por exemplo, causadas por Streptococcus pyogenes ou S. aureus): benzilpenicilina, flucloxacilina; - faringite (por S. pyogenes): fenoximetilpenicilina; - otite média (por exemplo, causadas por Streptococcus pyogenes, Haemophylus influenzae): amoxicilina; - bronquite (infecções mistas comuns): amoxicilina; - pneumonia: amoxicilina; - infecções do trato urinário (por exemplo, por E. coli): amoxicilina; - gonorreia: amoxicilina (mais probenecida); - sífilis: benzilpenicilina procaína. As reações de hipersensibilidades são os efeitos adversos mais comuns observados com as penicilinas, e é provável que esses agentes constituam a causa mais comum de alergia a fármacos. As manifestações da alergia a penicilina incluem erupções na pele, urticária, febre, broncospasmo, vasculite, dermatite esfoliativa, síndrome de 45 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Stevens-Johnson e anafilaxia. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer com qualquer forma posológica da penicilina. O determinante da alergia à penicilina é o componente peniciloil, produto gerado pela abertura do anel β-lactâmico. Os determinantes secundários peniciloato e a própria penicilina são formados in vivo e também podem ser encontrados nas soluções das preparações de penicilina. As reações anafiláticas às penicilinas costumam ser mediadas por anticorpos IgE dirigidos contra os determinantes secundários. A alergia a uma determinada penicilina expõe o paciente a maior risco de reação em caso da administração de outra penicilina. Em alguns casos é necessário proibir o uso futuro de penicilina, devido ao risco de morte e o paciente deve ser alertado quanto a este fato. Embora a eliminação do fármaco geralmente resulte no rápido desaparecimento das manifestações alérgicas, elas podem persistir por 1-2 semanas ou mais após a interrupção da terapia. Outros efeitos não relacionados à hipersensibilidade incluem depressão da medula óssea e granulocitopenia. A hepatite, um efeito raro, é mais comumente observada após a administração de oxacilina e nafcilina. A administração da penicilina G, carbenicilina, piperacilina ou ticarcilina está associada a um defeito na hemostasia, disfunção causada pela interferência na ligação de agentes agregadores aos receptores plaquetários. As respostas irritativas à penicilina consistem em dor e reações inflamatórias no local da aplicação intramuscular, onde há grande concentração do fármaco. Em indivíduos tratados com penicilina por via intravenosa nota-se o desenvolvimento de flebite ou tromboflebite. Muitas pessoas que fazem uso de penicilinas por via oral apresentam náuseas, vômitos, e algumas têm diarreia leve à intensa. A administração parenteral de grandes doses de penicilina G, principalmente em indivíduos com insuficiência renal, pode levar à letargia, confusão, contrações espasmódicas, crises convulsivas localizadas ou generalizadas. A injeção de penicilina G procaína pode resultar em uma reação imediata, caracterizada por tontura, zumbido, cefaleia, alucinações e convulsões. Isso se deve à rápida liberação de concentrações tóxicas de procaína. Embora a maioria das bactérias contenha PBP, os antibióticos β-lactâmicos são incapazes de inibir todas as bactérias, devido vários mecanismos atuantes de resistência bacteriana a esses agentes. As diferenças estruturais nas PBP que constituem os alvos desses fármacos representam um destes mecanismos. A recombinação entre genes de 46 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores PBP de diferentes espécies bacterianas leva as alterações nas estruturas PBP resultando em proteínas com maior alto peso molecular e afinidade reduzida pelo antibiótico. Outro caso de resistência bacteriana aos antibióticos β-lactâmicos decorre da incapacidade do agente de penetrar no local de ação. Nos microrganismos Gram-positivos, como o polímero de peptidoglicano localiza-se próximo à superfície as moléculas de antibióticos β-lactâmicos podem penetrar mais facilmente na camada externa da membrana plasmática e alcançar as PBP. As bactérias Gram-negativas que apresenta uma superfície mais complexa, na qual a membrana interna é recoberta pela membrana externa, por lipopolissacarídeos e por uma cápsula, constitui uma barreira impenetrável para alguns antibióticos. O sistema de efluxo presente em algumas bactérias como as P. aeruginosa, E. coli e Neisseria gonorrhoeae representa um importante mecanismo de resistência capaz de bombear o antibiótico e expulsá-lo da bactéria antes que ele possa atuar. As bactérias são capazes de destruir os antibióticos β-lactâmicos enzimaticamente, através das β-lactamases. Diferentes micro-organismos elaboram diversas β-lactamases distintas. As especificidades de substrato de algumas dessas enzimas são estreitas, e, com frequência, são descritas como penicilinases ou cefalosporinases. A densidade da população bacteriana e a duração da infecção influenciam a atividade dos antibióticos β-lactâmicos. Muitos fatores estão envolvidos, e, entre eles, destacam-se o maior número de micro-organismos relativamente resistentes em uma grande população, a quantidade de β-lactamase produzida e a fase de crescimento da cultura. Esses antibióticos mostram-se mais ativos contra bactérias na fase logarítmica de crescimento e exercem pouco efeito sobre os micro-organismos que se encontram na fase estacionária, quando não há necessidade de sintetizar componentes da parede celular. Inibidores da β-lactamase Algumas moléculas são capazes de ligar-se às β-lactamases e de inativá-las, impedindo, assim, a destruição dos antibióticos β-lactâmicos que são substratos destas enzimas. Utilizado clinicamente a fim de preservar a atividade de antibióticos β-lactâmicos da ação destrutiva da enzima produzida por micro-organismos resistentes. Os inibidores 47 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores de β-lactamases podem agir de maneira competitiva e não-competitiva e sua ação pode causar uma inibição reversível ou irreversível à enzima. A inibição é competitiva quando o inibidor fixa-se no mesmo à enzima no ponto onde esta se liga ao antibiótico β-lactâmico. A inibição não-competitiva ocorre quando o inibidor liga-se à enzima em local diferente do antibiótico. Na inibição reversível, após haver a ligação do inibidor com a enzima, o complexo formado desfaz-se, havendo regeneração da enzima. As substâncias que agem desta forma não possuem valor prático. Na inibição irreversível não há regeneração da enzima após ocorrer a interação com o inibidor após ocorrer a formação do complexo; algumas destas substâncias destroem a β-lactamase e ao mesmo tempo são destruídas. Estas substâncias são denominadas inibidores suicidas de β-lactamases. Na década de 70, pesquisas específicas levaram ao descobrimento dos primeiros inibidores naturais de β-lactamases, isolados de espécies de Streptomyces. Tais substâncias não tiveram desenvolvimento para uso terapêutico apesar da capacidade de inibir as β-lactamases, por serem imunologicamente ativas. O desenvolvimento das pesquisas sobre agentes inibidores de β-lactamases conduziu, em seguida, à descoberta do ácido clavulânico e seus análogos, do sulbactam, do tazobactam, de derivados halogenados do ácido penicilânico, das azetidinonas e de outros inibidores. Destas substâncias, o ácido clavulâncio, o sulbactam e o tazobactam revelam-se úteis para o emprego na clínica e serão discutidos em maiores detalhe. Ácido Clavulânico: antibiótico descoberto em culturas do Streptomyces clavuligerus, constituído por um anel β-lactâmico, sem cadeias laterais, ligado a um anel oxazolidina. Figura 13 – Fórmula estrutural do ácido clavulânico (B = anel β-lactâmico). 48 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores O ácido clavulânico exibe pouca atividade antimicrobiana intrínseca, mas atua como inibidor suicida das β-lactamases produzidas por uma ampla variedade de micro- organismos Gram-positivos e Gram-negativos. O fármaco só exerce ação antimicrobiana significativa em altas concentrações. Embora seja um potente inibidor de β-lactamases, o grau de inibição conseguido pelo ácido clavulânico pode variar entre as cepas de micro- organismos, na dependência da quantidade de β-lactamase produzida. O ácido clavulânico penetra facilmente através da parede celular das bactérias, atingindo alta concentração no espaço citoplasmático, onde interage com as β- lactamases. A ação inibitória resulta da ligação da β-lactamase sobre o anel β-lactâmico do ácido clavulânico, causando sua hidrólise. Ao mesmo tempo em que o ácido clavulânico é destruído, a enzima permanece ligada aos produtos resultantes da hidrólise, sendo desta maneira inativada. É utilizado sob a forma de sal sódico ou potássico. Na prática clínica utiliza-se o clavulanato de potássio. O antibiótico e seus sais são administrados por via oral e intravenosa, mas não por via intramuscular. Após administração oral, o ácido clavulânico aparece na circulação sanguínea em 15-30 minutos. Apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas, cerca de 22%. O tempo de meia-vida é de aproximadamente 2,5 horas. Atinge concentrações elevadas nas vias respiratórias e urinárias, na pele e tecido subcutâneo, no líquido pleural e secreção brônquica, na bile e urina. Sofre intensa metabolização nos tecidos, eliminando-se por via urinária somente 30% como forma ativa. Na prática clínica, o ácido clavulânico encontra-se associado com a amoxicilina, que pode ser administrada por via oral e por via intravenosa (caso de infecções graves); com a ticarcilina e com a cefpiroma, administrados por via intravenosa. Em geral, o ácido clavulâncio é bem tolerado. Os efeitos adversos das associações com amoxicilina ou ticarcilina incluem reações de hipersensibilidade, náuseas, vômitos, diarreia, flebite, neutropenia, plaquetopenia e elevação discreta de transaminases. Atenção especial deve ser dada à administração da ticarcilina associada ao ácido clavulânico a pacientes cirróticos, cardíacos e renais em relação ao aporte de sódio e potássio. 49 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Sulbactam: antibiótico inibidor de β-lactamase com estrutura semelhante à do ácido clavulânico. Também é um inibidor do tipo suicida, ligando-se irreversivelmente às enzimas, sendo destruído à medida que inativa a β-lactamase. Entretanto, é menos potente que o ácido clavulânico, o que exige maior quantidade do fármaco para exercer a ação inibitória. O sulbactam não é absorvido por via oral de maneira adequada. Por isso, por via oral é utilizado sob a forma de seu pró-fármaco, o pivaloiloximetil-sulbactam, que após absorção no intestino é hidrolisado e produz níveis séricos satisfatórios do sulbactam. Por via intravenosa ou intramuscular o sulbactam é absorvido com boa tolerância local. Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, sendo capaz de atravessar a barreira hematoencefálica de pacientes com meningoencefalites. O fármaco é pouco metabolizado, eliminando-se por via renal, através de secreção tubular. A utilidade clínica do sulbactam reside em sua ação sinérgica com antibióticos β-lactâmicos, restaurando a eficácia destes fármacos contra micro-organismos produtores de β-lactamases. Este agente é encontrado em preparações farmacêuticas em associação a ampicilina e amoxicilina. Tazobactam: derivado sulfônico do ácido penicilânico da β-lactamase. É um inibidor competitivo, suicida, de β-lactamases, tendo maior atividade inibitória que o sulbactam e apresenta potência semelhante à do ácido clavulânico. Sua ação antibacteriana intrínseca é desprezível. Foi desenvolvido em associação com a piperacilina como preparação parenteral, sendo utilizada para tratamento de infecções causadas por micro-organismos Gram-negativos e anaeróbicos produtores de β-lactamases. Esta associação possui excelente atividade contra hemófilos, moraxela, estreptocococs, estafilococos, listéria, pseudomonas e grande número de enterobactérias. O tempo de meia-vida do tazobactam e da piperacilina é de 1 hora. O tazobactam sofre metabolização parcial a um produto inativo, enquanto que a piperacilina é metabolizada a um derivado que mantém a atividade antibacteriana. Os fármacos e seus metabólitos são eliminados por via urinária, por secreção tubular, eliminando-se 60% da dose administrada na urina. Uma pequena quantidade é eliminada na bile. 50 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Cefalosporinas As cefalosporinas constituem uma classe de antibióticos de amplo espectro de ação, pertencente ao grupo dos β-lactâmicos. A descoberta das cefalosporinas tem início durante a Segunda Guerra Mundial, quando o professor Brotzu, do Instituto de Higiene da Universidade de Cagliari, na Itália, desenvolvia uma pesquisa à procura de fungos que, à semelhança do Penicillium, fossem dotados da capacidade de produzir substâncias antibacterianas. Em 1945, após experimentar centenas de micro-organismos, Brotzu isolou das águas marítimas da costa da Sardenha, próximo a um cano de esgoto, um fungo identificado como Cephalosporium acremonium. Os extratos de culturas deste fungo apresentaram propriedades antimicrobianas e foram até utilizados no tratamento de infecções estafilocócicas e da febre tifoide. Posteriormente foram identificados na cultura do fungo três substâncias antimicrobianas distintas, que foram denominadas cefalosporina P, N e C. As cefalosporinas são aparentadas quimicamente com as penicilinas, contendo como núcleo central o ácido 7-aminocefalosporânico, constituído de dois anéis, um dos quais é β-lactâmico e o outro é a di-hidrotiazina. A estrutura bicíclica central das cefalosporinas constitui o grupo cefém ou cefema, formada pelo anel β-lactâmico ao qual se liga a um anel hexacíclico não saturado. Na família das cefalosporinas este hexaciclo contém um átomo de enxofre na posição 1. Ademais, o núcleo central das cefalosporinas possui uma função ácido na posição 4 e um radical amino na posição 7. Com o isolamento do núcleo ativo da cefalosporina C, o ácido 7- aminocefalosporânico, e com o acréscimo de cadeias laterais, tornou-se possível produzir compostos semissintéticos com atividade antibacteriana maior que a substância original. Em geral, as modificações na cadeia lateral ligada ao carbono 3 do ácido 7- aminocefalosporânico afetam as características farmacológicas do antibiótico, ao passo que substituições no anel β-lactâmico, ou próximas a ele, levam a uma maior ou menor resistência à β-lactamases bacterianas. As cefamicinas são semelhantes à cefalosporinas, mas contém um grupo metoxi na posição 7 do anel β-lactâmico do núcleo 7-aminocefalosporânico. O mecanismo de ação das cefalosporinas e das cefamicinas é semelhante ao da penicilina, ou seja, inibem a síntese de parede celular bacteriana. 51 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 14 – Estrutura dos componentes das cefalosporinas e penicilinas. A primeira cefalosporina de uso clínico foi a cefalotina, introduzida em 1962. Logo se seguiram a cefaloridina, cefaloglicina, cefaloxina, cefacetrila e cefadrina, apresentando características antimicrobianas comuns e com algumas diferenças farmacocinéticas entre si. Com o crescimento explosivo das cefalosporinas durante a última década estabeleceu- se um sistema de classificação da cefalosporinas por gerações baseado nas características gerais da atividade antimicrobiana. Cefalosporinas de primeira geração As cefalosporinas deste grupo são todas derivadas da cefalosporina C. A cefalotina é o antibiótico representativo da atividade antimicrobiana deste grupo e, para efeitos práticos, a sensibilidade dos germes a ela, determinada por testes in vitro, corresponde à dos demais componentes do grupo com pequenas diferenças de espectro em relação a alguns deles. Os componentes deste grupo são divididos em dois grandes subgrupos, de acordo com sua propriedade de serem ou não absorvidos por via oral. As cefalosporinas absorvidas somente por via parenteral são a cefalotina, cefazolina, cefaloridina, cefapirina, cefacetrila, cefazaflur, cefanona, ceftezol e cefazedona, das quais as duas primeiras estão disponíveis atualmente no Brasil. As cefalosporinas deste grupo absorvidas por via oral são cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaloglicina, cefatrizina e cefroxadina. As três primeiras são comercializadas no Brasil. 52 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 15 – Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de primeira geração. O = suspensão oral; I= injeção. Cefalotina: primeira cefalosporina semissintética utilizada para o tratamento de infecções bacterianas. Não absorvida por via oral e só é disponível para administração parenteral. Por via intramuscular provoca dor no local da injeção, sendo necessário dissolver o fármaco em uma solução de anestésico local (lidocaína). Por esse motivo a via intravenosa é preferencial. Possui um amplo espectro de ação, mostrando-se ativa contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos, inclusive a maioria de cepas de estafilococos produtores de β-lactamases. A cefalotina está disponível sob a forma de cefalotina sódica. Após administração intramuscular alcança níveis séricos em 30 minutos. A cefalotina liga-se às proteínas plasmáticas em 65%. Seu tempo de meia-vida é de 30-60 minutos. Difunde-se rapidamente pelo organismo, atingindo concentrações ativas no fígado, baço, rins, intestino, pulmões, pele, miocárdio, pericárdio, útero, líquido ascítico, sinovial e pericárdio e secreção brônquica. Cerca de 20% a 40% da cefalotina administrada é metabolizada no fígado, sofrendo desacetilação e passando a desacetilcefalotina, a qual apresenta potência 25% do antibiótico original. O antibiótico e 53 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores seus metabólitos são eliminados em maior parte pelos rins, principalmente por secreção tubular. Cefazolina: seu espectro antimicrobiano assemelha-se ao da cefalotina. A cefazolina também não é absorvida por via oral e sua injeção intramuscular é dolorosa, preferindo-se utilizá-la por via intravenosa. É apresentada sob a forma de sal sódico. Só é empregada por via parenteral e diferencia-se farmacologicamente da cefalotina pela manutenção elevada e prolongada da concentração sérica. Após injeção intramuscular ou intravenosa são atingidos níveis sanguíneos cerca de 4 vezes maiores que os otidos com cefalotina empregada na mesma dose. A cefazolina liga-se em alto percentual (86%) às proteínas plamáticas, fato que diminui em parte o valor de sua elevada concentração sérica. Distribui-se pelo fígado, rins, pulmões e é eliminada sob a forma ativa pelos rins e em parte pela bile, sem sofrer metabolização. Sua meia-vida média é de 2 horas. Em geral, a cefazolina é preferida entre as cefalosporinas de primeira geração, visto que pode ser administrada com menos frequência em virtude da sua meia-vida mais longa. Cefalexina: antibiótico introduzido em 1967, disponível para uso oral sob a forma de ácido livre. Pode ser utilizada sob a forma de sal sódico ou potássico para administração via parenteral. O espectro de ação é semelhante ao da cefalotina. Inibem os micro-organismos Gram-positivos, inclusive o estafilococo produtor de penicilinase, e micro-organismos Gram-negativos, incluindo E. coli, Salmonella, Klebsiella, Proteus mirabilis e alguns Enterobacter. Apresenta a vantagem de agir sobre várias cepas de E. coli, Proteus e Klebsiella produtores de β-lactamases capazes de inativar as cefalosporinas referidas acima. A cefalexina caracteriza-se pela excelente absorção por via oral, que constitui sua principal via de administração. As concentrações máximas no sangue são alcançadas em 1 hora. Apresenta boa difusão pelo organismo, atingindo concentrações no intestino, fígado, pulmão, pele, bile, músculos, rins e humor aquoso. O antibiótico liga-se pouco às proteínas plasmáticas (cerca de 15%) e é eliminada por via renal, tanto por filtração 54 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores glomerular como por secreção tubular. Seu tempo de meia-vida é de 0,9 hora. O fármaco não é metabolizado e cerca de 70-100% são excretados na urina. Cefadroxil: é o análogo para-hidroxi da cefalexina introduzida a partir de 1977. Seu espectro e potência de ação são similares ao da cefalexina, assim como sua farmacodinâmica. É absorvido por via oral, apresentando nível sérico semelhante à cefalexina. Tem como vantagem a manutenção dos níveis sanguíneos por tempo mais prolongado que a cefalexina, o que permite sua administração fracionada de 8/8 ou 12/12 horas. O cefadroxil é completamente absorvido por via oral, apresentando meia-vida de 1,6 hora. Após administração oral de uma dose de 500 mg o nível sérico é alcançado em torno de 1,5 hora. A presença de níveis significativos do cefadroxil no sangue por tempo mais prolongado resulta de sua absorção intestinal mais demorada e de sua eliminação por via renal mais lenta. Distribui-se pelos tecidos e líquidos orgânicos de maneira semelhante à da cefalexina, eliminando-se por via urinária por secreção tubular. Sua ligação às proteínas plasmáticas é de 10%. Cefalosporinas de segunda geração A atividade antibacteriana das cefalosporinas de primeira geração apresenta como principal deficiência a incapacidade de combater os micro-organismos produtores de β-lactamases, que as inativam. Até mesmo algumas espécies de Escherichia coli e Klebsiella podem mostrar-se resistentes às cefalosporinas de primeira geração. As cefalosporinas da segunda geração constituem o resultado de pesquisas destinadas à busca de novos compostos com espectro de ação mais amplo que as anteriores e que se mostrem resistentes à hidrólise enzimática pelas cefalosporinases. As cefalosporinas deste grupo têm ação contra bactérias gram-positivas, cocos Gram-negativos, hemófilos e enterobactérias, mas não são ativas contra Pseudomonas aeruginosa. Alguns representantes do grupo mostram-se ativos contra o Bacteroides fragilis. As cefalosporinas da segunda geração são compostas por cefamicinas (cefoxitina e cefmetazol), cefamandol, cefuroxima, axetil cefuroxima, cefonicida, cefaclor, cefotiano, hexetil cefotiano, ceforanida e cefprozila. A seguir discutiremos alguns representantes desta geração. 55 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 16 – Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de segunda geração. C= comprimido; O = suspensão oral; I= injeção. Cefoxitina: pertence ao grupo das cefamicinas, antibiótico extraído de culturas de amostras de Streptomyces (S. clavuligerus, S. griseus, S. lactamdurans), conhecendo-se as cefamicinas A, B e C. A cefoxitina é um derivado da cefamicina C. Sua característica principal é amplo espectro de ação, devido à resistência à inativação por b-lactamases produzidas por micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos. Sua atividade antimicrobiana engloba as bactérias do gênero Serratia e o Bacteroides fragilis. A 56 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores cefoxitina tem a capacidade de induzir a produção de β-lacatamases por determinados bacilos Gram-negativos, especialmente Enterobacter, Serratia e Pseudomonas aeruginosa. Apresenta estabilidade no organismo, não sofrendo metabolização por esterases teciduais. É apresentada sob a forma de sal sódico. Não é absorvida por via oral e por via intramuscular causa dor no local da injeção, sendo preferencialmente utilizada por via intravenosa. Difunde-se pelos tecidos e líquidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas no fígado, pulmões, rins, bile, líquidos sinovial e pericárdico e secreção brônquica. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 65%. A meia-vida da cefoxitina é de aproximadamente 40 minutos. Por não sofrer metabolização, o fármaco é eliminado pela urina sob a forma ativa em 6 a 12 horas. Esta cefalosporina desempenha um papel importante nas infecções anaeróbicas e aeróbicas-anaeróbicas mistas, como doença inflamatória pélvica e o abscesso pulmonar. Cefamandol: apresenta atividade antimicrobiana abrangente contra micro- organismos Gram-negativos e Gram-positivos, resistindo à inativação por β-lactamases elaboradas por bacilos Gram-negativos e capazes de hidrolisar as cefalosporinas de primeira geração. Possui excelente atividade contra Haemophylus e enterobactérias. Possui o grupo metil-tetrazol-tiometil na posição 3 do anel 7-aminocefalosporânico. É preparado sob a forma de sal sódico e de um éster naftato. Este éster é estável, sendo utilizado na clínica. O éster transforma-se rapidamente no cefamandol sódico por hidrólise nos tecidos. O cefamandol não é absorvido por via oral. Quando administrado por via intramuscular provoca dor no local da injeção, devendo ser utilizado associado com lidocaína. Difunde-se por todo o organismo, atingindo concentrações terapêuticas no fígado, rins, pele, pulmão, vias aéreas e líquido sinovial, pleural, pericárdico e peritoneal. O fármaco liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 70%. O tempo de meia-vida é de 45 minutos. É excretado pelos rins, principalmente por secreção tubular, eliminando-se 90% da dose administrada em 6 horas. Mostra-se eficaz na pneumonia, nas infecções urinárias e do tecido subcutâneo, nas peritonites e septicemias causadas por bactérias gram-negativas. 57 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Cefuroxima: é uma cefalosporina de amplo espectro de ação, com elevada estabilidade frente às β-lactamases produzidas por micro-organismos Gram-negativos. Sua resistência à inativação pelas β-lactamases deve-se à presença de um radical metoximina na cadeia lateral. É mais estável que cefamandol frente às β-lactamases e mostra-se ativa contra diversas cepas de Enterobacter. É apresentada sob a forma de sal sódico, solúvel em água, para a administração por via parenteral. Apresenta tempo de meia-vida mais longo que o cefamandol, de 1,7 horas, podendo ser administrado em doses de 8 em 8 horas. Difunde-se por todo o organismo, atingindo concentrações terapêuticas no fígado, rins, pulmão, baço, osso, bile, secreção brônquica, líquidos peritoneal e pleural. Administrada em pacientes com meningite atinge níveis liquóricos que podem ser ativos contra meningococo, peneumococo e hemófilo, inclusive as cepas ampicilina-resistentes. O fármaco apresenta baixa ligação às proteínas plasmáticas (33%). É estável nos tecidos, não sofrendo metabolização. É eliminada nos rins, sob a forma ativa, recuperando-se na urina em 8 horas 90% da dose administrada por via intravenosa. Axetil cefuroxima: cefalosporina desenvolvida devido ao fato da cefuroxima sódica só ser absorvida por via parenteral; funciona como pró-fármaco, o 1-acetiloxietil éster da cefuroxima, que é absorvido por via oral, liberando a cefuroxima na corrente sanguínea. A esterificação da molécula de cefuroxima torna o fármaco lipofílico, capaz de ser absorvido por via oral. A axetil cefuroxima não possui atividade antimicrobiana, porém ao sofrer ação das esterases presentes na parede intestinal e no fígado, libera o fármaco ativo. Esta cefalosporina é utilizada nas infecções das vias aéreas superiores, da pele e das vias urinárias em adultos na dose de 250 mg de 12 em 12 horas. Cefonicida: assemelha-se ao cefamandol na sua estrutura e na atividade antimicrobiana; entretanto, é menos ativa contra cepas de Haemophylus influenzae. Caracteriza-se por apresentar alta ligação às proteínas plasmáticas (90-98%) e meia-vida prolongada de 3 a 5 horas. Isto permite sua administração por via intravenosa ou intramuscular em intervalos de 12 ou 24 horas. Tem sido utilizada em infecções causadas 58 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores por micro-organismos Gram-negativos, especialmente infecções urinárias, dermatológicas e respiratórias em pacientes ambulatoriais, devido à facilidade de administração em doses a cada 12 ou 24 horas. Cefaclor: uma cefalosporina clorada semissintética derivada da cefalexina, com potência antimicrobiana similar a esta contra Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, estreptococos do grupo viridans, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus e gonococos. É mais ativo contra Haemophylus influenzae e Moraxella catarrhalis que as cefalosporinas orais da primeira geração, embora algumas cepas produtoras de β- lactamases desses micro-organismos possam ser resistentes. O cefaclor é bem absorvido por via oral, atingindo concentração plasmática máxima 1 hora após administração por esta via. Distribui-se pelo organismo, atingindo níveis terapêuticos nas vias aéreas superiores e inferiores, tecido subcutâneo e vias urinárias. Liga-se às proteínas plasmáticas em cerca de 25%. Possui tempo de meia-vida curto, de 40 minutos, eliminando-se por via urinária após 6 a 8 horas. É uma ferramenta terapêutica útil nas pneumonias e otite média e sinusite bacteriana em crianças e nas bronquites agudas e crônicas. Ceforanida: apresenta atividade antimicrobiana semelhante ao cefamandol, porém com capacidade inibitória sobre o Haemophylus influenzae menor. Também é menos ativa contra estafilococos. A principal vantagem clínica é a sua meia-vida prolongada, de 3 horas, que permite um maior espaçamento entre as doses. Liga-se às proteínas plasmáticas em 80%. É administrada por via intramuscular e intravenosa com excelente tolerância, não provocando dor importante no local da injeção. O fármaco é administrado por via parenteral a cada 12 horas. Cefprozila: é a mais recente cefalosporina de segunda geração de uso oral. Apresenta estabilidade frente às β-lactamases e tem propriedades antimicrobianas semelhantes às do cefaclor, porém com potência 2 a 4 vezes maior contra micro- organismos Gram-positivos. Assim, mostra-se ativa contra estreptococos, Staphylococos aureus, S. epidermidis e clostrídios. O fármaco é bastante ativo contra os Haemophylus 59 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores influenzae, Neisseria gonorrohoeae e Moraxella catarrhalis, inclusive cepas produtoras de β-lactamases. Por outro lado, sua atividade contra enterobactérias é menos expressiva. A cefprozila é bem absorvida por via oral, com biodisponibilidade superior de 80%. A concentração plasmática máxima é atingida em 2 horas após administração oral. Sua meia-vida é de 1,4 horas e a ligação às proteínas plasmáticas é de 42%. É eliminado por via renal sem sofrer metabolização. Está indicada no tratamento de infecções respiratórias, urinárias e dermatológicas. A cefprozila tem mostrado eficácia similar ou superior ao cefaclor e à associação amoxicilina/ácido clavulânico no tratamento de faringoamigdalites purulentas, otite média, sinusite aguda, bronquite aguda, pneumonia, piodermites e infecções urinárias. Pode ser administrada em adultos na dose de 500 mg a cada 12 horas. Cefalosporinas de terceira geração As substâncias pertencentes a este grupo caracterizam-se por apresentar elevada atividade contra bactérias gram-negativas, inclusive as resistentes às cefalosporinas de primeira e segunda geração. Apresentam grande estabilidade frente às β-lactamases, não sendo inativadas pela maioria destas enzimas produzidas por micro-organismos Gram- negativos. Diversas destas novas cefalosporinas constituem o grupo das aminotiazolil- cefalosporinas, caracterizando-se pela existência de um radical aminotiazolilacetil ligado à cadeia lateral do carbono 7 do ácido 7-aminocefalosporânico. A presença deste radical confere ao antibiótico marcado aumento de sua atividade antibacteriana, traduzido pela ação em baixas concentrações contra bacilos Gram-negativos. Além da estabilidade aumentada frente às β-lactamases. As aminotiazolil- cefalosporinas contendo o radical metoximino são as cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefodizima e cefmenoxima. A ceftazidima é também uma aminotiazolil-cefalosporina, mas contém outro grupamento oximino. Posteriormente, foram sintetizadas novas moléculas com radicais aminotiazolil e oximino com a propriedade de serem absorvidas por via oral, dentre as quais se destacam a cefixima e o cefdinir. Além deste grupo de moléculas, outras cefalosporinas contendo novos radicais realçam-se por sua atividade e estabilidade às β-lactamases. Assim, a cefoperazona e a cefsulodina são também cefalosporinas de terceira geração. 60 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores Figura 17 - Fórmula estrutural de algumas cefalosporinas de terceira geração. I= injeção. Cefotaxima: é uma aminotiazolil-cefalosporina semissintética que apresenta amplo espectro de ação, com atividade inibitória sobre micro-organismos Gram-positivos e Gram-negativos, mas não possui ação contra Pseudomonas aeruginosa. Caracteriza-se pela elevada potência antimicrobiana contra as enterobactérias, sendo 1.000 a 1.600 vezes mais ativa do que a cefazolina contra Serratia, Morganella, Enterobacter e Proteus indol-positivos. A cefotaxima tem sido utilizada com eficácia na meningite causada por H. influenzae, S. pneumoniae sensível à penicilina e N. meningitidis. É apresentada na forma de sal sódico para administração parenteral. Sua meia-vida é de 1,5 horas. Atinge elevada concentração nos pulmões, secreção brônquica, líquido ascítico, bile, ouvido médio, osso, líquido pericárdico e na sinóvia. A cefotaxima sofre metabolização por esterases do tecido hepático, eliminando- 61 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores se em 49% sob a forma de seu metabólito, a desacetilcefotaxima, que mantém a atividade antimicrobiana, porém é oito vezes menos ativo. Liga-se às proteínas plasmáticas em 50%. A cefotaxima e seu metabólito são suprimidos por via renal, principalmente por secreção tubular, atingindo altas concentrações no trato urinário. Ceftizoxima: aminotiazolil-cefalosporina semissintética de espectro de ação similar ao da cefotaxima. É resistente à hidrólise por β-lactamases produzidas por micro- organismos Gram-negativos e Gram-positivos, mas tem menor potência contra as bactérias gram-positivas. É pouco ativa contra pseudomonas; o enterococo é resistência à sua ação. Entretanto, é mais ativa do grupo contra o Bacteroides fragilis, o que permite sua utilização como fármaco de escolha para infecções abdominais e pélvicas. É administrada por via parenteral, apresentando tempo de meia-vida de 1,8 horas, o que permite a administração a cada 8-12 horas no caso de infecções graves. A ceftizoxima não é metabolozada, e 90% do fármaco são recuperados na urina. Ceftriaxona: apresenta-se sob a forma de sal dissódico. Possui atividade antimicrobiana muito semelhante à da ceftizoxima e à da cefotaxima. A característica notável está na sua meia-vida de cerca de 8 horas. A ceftriaxona é administrada por via intramuscular e intravenosa, não sendo absorvida por via oral. Difunde-se pelos líquidos e tecidos orgânicos. Sofre metabolização nos tecidos, sendo eliminada como fármaco ativo na urina pelos rins (2/3 da dose) e pela bile (1/3 da dose). Liga-se às proteínas plasmáticas em 95%. A administração de ceftriaxona 1-2 vezes/dia tem sido eficaz para pacientes com meningites. Uma dose única de ceftriaxona (125-250 mg) é eficaz no tratamento da gonorreia uretral, cervical, retal ou faríngea, incluindo a doença causada por micro-organismos produtores de penicilinase. Ceftazidima: trata-se de uma cefalosporina semissintética com elevada potência antimicrobiana contra bactérias Gram-negativas, inclusive Pseudomonas aeruginosa. É também ativa contra estreptococos e hemófilos, mas sua ação contra estafilococos é pequena. A ceftazidima é uma aminotiazolil-cefalosporina que apresenta um grupamento carboxilpropil-oximino em lugar do grupamento metoximino. Além disso, apresenta um 62 Este material deve ser utilizado apenas como parâmetro de estudo deste Programa. Os créditos deste conteúdo são dados aos seus respectivos autores radical piridino na posição 3. Esta estrutura química provoca alguma perda de atividade contra micro-organismos Gram-positivos e anaeróbicos, mas aumenta a atividade contra os micro-organismos Gram-negativos, em particular contra a P. aeruginosa. É apresentada sob a forma de ceftazidima penta-hidratada associada ao carbonato de sódio para facilitar sua dissolução. É absorvida apenas por via parenteral; a meia-vida é de 1,8 horas e sua ligação às proteínas plasmáticas é pequena, de 17%. Este antibiótico difunde-se pelos líquidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas nos músculos, coração, útero, ossos, vias respiratórias, pele e tecido subcutâneo, fígado, vias urinárias, peritôneo, bile e humor aquoso. Não sofre metabolização, eliminando-se por via renal, por filtração glomerular, 80-90% do fármaco. Tem sido empregada com bons resultados no tratamento de infecções causadas por micro-organismos gram-negtivos, especialmente as infecções hospitalares determinadas por estes agentes. Cefixima: constitui a primeira cefalosporina de terceira geração absorvida por via oral em uso clínico. Trata-se de uma aminotiazolil-oximino-cefalosporina, com características antimicrobianas semelhantes às da cefotaxima, mostrando-se ativa contra micro-organismos Gram-negativos e estreptococos, mas sem ação contra estafilococos, enterococos, pseudomonas e bacteroides. É bastante resistente à ação de β-lactamases produzidas por bacilos Gram-negativos. A absorção da cefixima se dá por via oral, tendo a biodisponibilidade de 40 a 50%. Após a administração de 400 mg por via oral, em adultos, a concentraçãoplasmática máxima é alcançada em 4 horas. A meia-vida é de 3 a 4 horas e sua ligação às proteínas plasmáticas de 70%. O fármaco não sofre metabolização, eliminando-se principalmente pela urina. Cerca de 10% da dose absorvida são suprimidas pela bile. A cefixima distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos. É um antibiótico disponível em diversos países para o tratamento de infecções urinárias por enterobactérias e de infecções respiratórias
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