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Curso de Farmacologia dos 
Antibióticos, Antifúngicos e 
Antivirais 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÓDULO IV 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Atenção: O material deste módulo está disponível apenas como parâmetro de estudos para 
este Programa de Educação Continuada. É proibida qualquer forma de comercialização do 
mesmo. Os créditos do conteúdo aqui contido são dados aos seus respectivos autores 
descritos nas Referências Bibliográficas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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MÓDULO IV 
 
Vírus e Princípios Gerais da Virologia 
 
 
 Os vírus são pequenos agentes infecciosos que não possuem mecanismo 
metabólico próprio. Consistem basicamente em ácido nucleico (RNA ou DNA) circundado 
por um envoltório proteico ou capsídeo. O revestimento mais o cerne constituem o 
nucleocapsídeo. Alguns vírus possuem um envelope de lipoproteína, que pode conter 
lipoproteínas virais antigênicas, bem como fosfolipídios do hospedeiro adquiridos quando 
o nucleocapsídeo viral brota através da membrana nuclear ou da membrana plasmática 
da célula hospedeira. Outros vírus contêm enzimas que dão início à replicação na célula 
do hospedeiro. Toda partícula infecciosa é denominada vírion. 
 
Figura 50 – Diagrama esquemático dos componentes de uma partícula viral ou vírion. 
 
 
 Um vírus sempre precisa de uma célula (animal, vegetal ou bacteriana) para 
poder replicar seu material genético, produzindo cópias da matriz. Portanto, ele possui 
uma grande capacidade de destruir uma célula, pois utiliza toda a estrutura da mesma 
para seu processo de reprodução. A transmissão viral pode se dar pelo contato direto 
pessoa-pessoa, via fecal-oral, pelo contato sexual, pelo contato mão-boca, boca-olhos e 
 
 
 
 
 
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boca-boca, contato com sangue contaminado, transmissão animal para animal, sendo o 
homem um hospedeiro acidental e transmissão por um vetor artrópode. 
 
 O ciclo de vida de um vírus consiste basicamente na: 
 
1) Entrada do vírus na célula: ocorre a absorção e fixação do vírus na superfície celular e 
logo em seguida a penetração através da membrana celular; 
2) Eclipse: após a penetração o vírus fica adormecido e não mostra sinais de sua 
presença ou atividade; 
3) Multiplicação: ocorre a replicação do ácido nucleico viral através do mecanismo da 
célula hospedeira de sintetizar ácido nucleico e proteínas, resultando em rápida produção 
de novas partículas virais; 
4) Liberação: as novas partículas de vírus saem para infectar novas células sadias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 51 – Esquema de replicação viral. 
 
 
 
 
 
 
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 Para sua replicação os vírus dependem da célula viva do hospedeiro, que 
apresentam componentes normais da membrana (ex. receptores de citocinas, 
neurotransmissores ou hormônios, canais iônicos, glicoproteínas integrantes da 
membrana) que interagem com os polipeptídeos do envelope ou capsídeo viral. A tabela 
abaixo fornece alguns exemplos de alvos da célula do hospedeiro utilizados por 
determinados vírus. 
 Estrutura da célula hospedeira Vírus 
Glicoproteína CD4 nos linfócitos T 
auxiliares 
HIV (vírus da AIDS) 
Receptor da acetilcolina no músculo 
esquelético 
Vírus da raiva 
Moléculas MHC 
Adenovírus que causam 
faringite, conjuntivite 
Receptor beta-adrenérgico Vírus da diarreia infantil 
HIV = vírus da imunodeficiência humana; AIDS = síndrome da imunodeficiência adquirida; MHC = complexo 
principal de histocompatibilidade. 
 A classificação dos vírus ocorre de acordo com o tipo de ácido nucleico que 
possuem as características do sistema que os envolvem e os tipos de células que 
infectam. De acordo com este sistema de classificação, existem aproximadamente trinta 
grupos de vírus. 
 
 Exemplos: Ortopoxvírus, Mastadenovírus, Papilomavírus, Simplexvírus, 
Varicelovírus, Citomegalovírus, Hepadnavírus. 
Vírus de DNA 
 A replicação de vírus de DNA consiste na sua penetração na célula hospedeira, 
ocorre transcrição do DNA viral em RNA mensageiro pela RNA polimerase da célula 
hospedeira, seguida de tradução do DNA em proteínas específicas do vírus. Após a 
organização das proteínas do envoltório em torno do DNA viral, os viríons completos são 
liberados por brotamento ou após lise celular. 
 
 
 
 
 
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Figura 52 – Ciclo de replicação dos vírus de DNA. 
 
 
 Exemplos: Enterovírus, Rinovírus, Rubivírus, Coronavírus, Vesiculovírus, 
Hantavírus, Arenavírus, Oncovírus, Lentivírus. 
 As enzimas destes vírus sintetizam seu próprio RNA mensageiro, ou o seu RNA 
atua como seu próprio RNA mensageiro. O RNA mensageiro é traduzido em várias 
enzimas, incluindo a RNA-polimerase, que dirige a síntese de mais RNA viral e proteínas 
estruturais do viríon. A organização e a liberação ocorrem como nos vírus de DNA. 
Geralmente, nestes vírus não ocorre a participação do núcleo da célula hospedeira na sua 
replicação. 
 
 
 
Vírus de RNA 
 
 
 
 
 
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Figura 53 – Ciclo de replicação dos vírus de RNA. 
 
 Exemplo: vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 
 O vírion dos retrovírus contém uma transcriptase reversa (DNA-polimerase RNA-
dependente viral), que efetua uma cópia de DNA a partir do RNA viral. Esta cópia de DNA 
é integrada ao genoma da célula hospedeira, sendo denominada de pró-vírus. O DNA 
pró-viral é transcrito em novo RNA genômico e RNA mensageiro para tradução em 
proteínas virais. Os vírus completos são liberados por brotamento e muitos podem 
replicar-se sem destruir as células do hospedeiro. Alguns retrovírus podem transformar 
uma célula normal em uma célula maligna. 
 
 A reação do hospedeiro à infecção viral envolve os seguintes processos: 
Retrovírus 
 Deflagração da resposta inata e, subsequentemente, da resposta adaptativa 
quando o vírus é detectado nos tecidos; 
 
 A entrada do vírus na célula hospedeira é seguida de ativação dos linfócitos T (CD8+). 
A célula infectada apresenta, em sua superfície, peptídeos virais complexados com 
 
 
 
 
 
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moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) da classe I. Esse 
complexo é reconhecido pelos linfócitos CD8+
 
, que então matam a célula infectada. Os 
mecanismos de morte incluem: liberação de proteínas líticas diretamente na célula 
infectada; deflagração da via apoptótica na célula na célula infectada através da ativação 
de seu receptor Fas (receptor de morte) e liberação de citocinas (ex. fator de necrose 
tumoral) que estimula o receptor Fas; 
 Ativação das células “matadoras” naturais (NK, natural killer). Caso o vírus escape da 
detecção imune peloslinfócitos CD8+
 
 ao modificar a expressão do complexo peptídico 
MHC pela célula infectada, ele ainda pode ser vítima das células NK. 
 
Figura 54 – Os mecanismos pelos quais uma célula T CD8+ mata uma célula hospedeira infectada por vírus. 
MHC-I= complexo principal de histocompatibilidade da classe I. 
 
 
 Os vírus dispõem de uma variedade de estratégias para assegurar a sua infecção 
bem-sucedida, algumas envolvendo o redirecionamento da resposta do hospedeiro para 
proveito do vírus. Para invadir a célula do hospedeiro os vírus recorrem a uma manobra 
sub-reptícia: a expressão de proteínas de superfície que se fixam aos receptores de 
superfície da célula hospedeira, permitindo a sua entrada no interior da célula. 
 
 
 
 
 
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 Esses seres ainda podem inibir a ação das citocinas que coordenam as respostas 
imunológicas inatas e adaptativas, como a interleucina-1, o fator de necrose tumoral-alfa e 
os interferons antivirais. Alguns poxvírus, após infectarem uma célula, expressam 
proteínas que equivalem aos receptores de citocinas – reduzindo, assim, o trabalho de 
sintetizar as proteínas ao expressar apenas os domínios extracelulares de ligação de 
ligante; esses pseudorreceptores, quando liberados, ligam-se a citocinas, impedindo que 
alcancem seus receptores naturais sobre as células do sistema imune, moderando a 
resposta imunológica normal às células infectadas por vírus. 
 Outros vírus capazes de interferir na sinalização das citocinas incluem o 
citomegalovírus humano, o vírus Epstein-Barr, o herpesvírus e o adenovírus. Dentro da 
célula hospedeira o vírus pode escapar da detecção imune e do ataque exterminador dos 
linfócitos CD8+
 Interferência nas proteínas de superfície presentes nas células infectadas, essenciais 
para o ataque das células killer, como inibição da produção do peptídeo antigênico e/ou 
apresentação de moléculas de MHC-peptídio. Esse processo anula a sinalização de que 
as células estão infectadas, de modo que os vírus não conseguem ser detectados. Os 
vírus que recorrem a essa estratégia incluem os adenovírus, o vírus do herpes simples, 
citomegalovírus humano, vírus Epstein-Barr e vírus da influenza; 
 e das células NK através de mecanismos como: 
 
 
 Interferência da via apoptótica. Alguns vírus subvertem essa via para seu próprio 
benefício (ex. adenovírus, citomegalovírus humano e vírus Epstein-Barr); 
 
 Alguns vírus, como citomegalovírus, esquivam-se do ataque pelas células NK através 
da expressão de moléculas homólogas ao MHC da classe I, que é suficientemente 
semelhante à verdadeira molécula para ludibriar as células NK. 
 
É evidente que muitos vírus patogênicos possuem muitas táticas de escape das 
defesas do hospedeiro; entretanto, na maioria dos casos, as defesas do hospedeiro têm 
domínio da situação e a maioria das infecções virais sofre resolução espontânea – exceto 
em indivíduos imunocomprometidos. 
 
 
 
 
 
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* Fármaco de escolha. 
INTR = inibidor nucleosídico da transcriptase reversa (ex. zidovudina, estavudina) 
IP = inibidor da protease do vírus HIV (ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) 
INNTR = inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa (ex. nevirapina, efavirenz) 
 
 
 
 
 
VÍRUS PATOLOGIA FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
Citomegalovírus Renite em pacientes com AIDS Ganciclovir*, Foscarnet, Cidofovir 
Vírus da Hepatite B Hepatite crônica Interferon-α, lamivudina 
Vírus da Hepatite C Hepatite crônica 
Interferon-α + ribavirina*, 
interferon-α 
Herpesvírus simples (HSV) 
Doença genital Aciclovir 
Ceratoconjuntivite Trifluridina*, Aciclovir, Idoxuridina 
Encefalite Aciclovir 
HSV neonatal Aciclovir 
HSV mucocutâneo em hospedeiro 
imunocomprometido 
Aciclovir*, Foscarnet 
Vírus da Imunodeficiência 
Humana 
AIDS 
INTR + IP*; INTR + INNTR; INTR + 
INNTR + IP 
Vírus do Papiloma Humano Papiloma genital Interferon-α 
Influenza A Influenza 
Rimantidina*, amantadina, 
zanamivir, oseltamivir 
Vírus Sincicial respiratório 
Pneumonia e bronquiolite do 
lactente 
Ribavirina (aerossol) 
 
Vírus da Varicela-zoster 
 
Herpes-zoster ou varicela no 
hospedeiro imunocomprometido, 
gravidez 
Aciclovir*, Foscarnet 
Varicela ou herpes-zoster no 
hospedeiro normal 
Aciclovir, Fanciclovir, Valaciclovir 
 
 
 
 
 
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Farmacologia dos Agentes Antivirais 
 
A pesquisa na área da quimioterapia antiviral efetivou-se no início da década de 
1950, quando a investigação de agentes antineoplásicos levou ao desenvolvimento de 
vários compostos capazes de inibir a síntese do DNA viral. Dois dos agentes antivirais de 
primeira geração foram a 5-iododesoxiuridina e a trifluorotimidina. A pouca especificidade 
destes agentes, pelo fato de inibirem o DNA celular do hospedeiro, além do DNA viral, 
torna os tóxicos para uso sistêmico. Desde então a pesquisa vem sendo orientada para a 
identificação de agentes com maior seletividade, estabilidade em in vivo e ausência de 
toxicidade. 
A adenina arabinosídio (vidarabina) foi aprovada em meados da década de 1970 
como agente parenteral para tratamento da infecção neonatal por herpes simples e 
encefalite herpética. Posteriormente, devido sua maior eficácia e segurança o aciclovir por 
via intravenosa substituiu a vidarabina como tratamento de escolha para essas indicações. 
Com o aparecimento da epidemia da AIDS, a investigação de fármacos eficazes contra o 
vírus da imunodeficiência humana (HIV) tornou-se uma alta prioridade. Muitas das 
proteínas desse retrovírus já foram purificadas e caracterizadas para facilitar o 
planejamento de fármacos capazes de inibir seletivamente uma enzima-chave, como a 
transcriptase reversa ou a protease necessária para o acondicionamento final da partícula 
viral. 
Os agentes antivirais atualmente disponíveis atuam, em sua maioria, sobre a 
síntese de purinas e pirimidinas. Os inibidores de transcriptase reversa bloqueiam a 
transcrição do genoma do RNA do HIV em DNA, impedindo, assim, a síntese de RNA 
mensageiro e de proteínas virais. Os inibidores da protease atuam sobre a síntese das 
proteínas tardias e do acondicionamento antes da montagem da partícula viral. 
 
I) Agentes Anti-Herpesvírus e Anticitomegalovírus 
 
A infecção pelo herpesvírus simples tipo 1 causa tipicamente doenças na boca, 
na pele, na face, no esôfago ou no cérebro. O herpesvírus simples tipo 2 geralmente 
causa infecções na genitália, no reto, na pele, nas mãos ou meninges. Em ambos os 
 
 
 
 
 
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casos, a infecção pode ser primária ou a doença pode resultar da ativação de uma 
infecção latente. O primeiro agente anti-herpesvírus de administração sistêmica com valor 
comprovado foi a vidarabina. Entretanto, sua toxicidade restringiu o uso do fármaco a 
infecções potencialmente fatais pelo herpesvírus simples (HSV) e vírus varicela-zoster 
(VZV). 
A descoberta e o desenvolvimento do aciclovir, aprovado em 1982, proporcionou 
o primeiro tratamento eficaz contra infecções menos graves por esses vírus. Estudos 
clínicos posteriores constataram que o aciclovir intravenosoapresentava eficácia superior 
à vidarabina com menos toxicidade na encefalite por HSV e nas infecções por VZV em 
pacientes imunocomprometidos. O aciclovir é o protótipo de um grupo de agentes que 
sofrem fosforização intracelular por uma cinase viral, transformando-se em inibidores da 
síntese do DNA viral. Outros agentes que empregam essa estratégia incluem o penciclovir 
e o gangliovir. 
 O citomegalovírus (CMV) pertence à subfamília beta da família Herpesviridae. 
Apresenta pouco tropismo, ou seja, não afeta um órgão específico, mas espalha-se pelo 
corpo através dos leucócitos periféricos após a infecção. Pode ser adquirido em qualquer 
idade. É considerado o agente mais frequente de infecção congênita no homem, sendo 
incluído também entre as causas mais importantes de retardo mental, alterações do 
sistema nervoso central e surdez na infância. É considerado um agente oportunista por 
causar patologia em pacientes imunodeprimidos. A transmissão se dá por secreções, 
incluindo leite materno, secreções genitais, saliva e urina. Os sintomas são pouco 
característicos e consistem em febre e dores articulares. A principal manifestação clínica 
é a hepatite, que geralmente é assintomática. O principal tratamento para a infecção viral 
por citomegalovírus é o ganciclovir; em casos de intolerância ao fármaco opta-se pelo 
tratamento com foscarnet. 
 
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Figura 55 – Fórmula estrutural de alguns agentes anti-herpesvírus e anticitomegalovírus. 
 
 
 Aciclovir 
 O aciclovir (9-[(2-hidroxil-etoxi)metil]-9H-guanina) é um derivado acíclico do 
nucleosídeo guanina, que carece de uma 3’-hidroxila na cadeia lateral. O aciclovir possui 
atividade clínica contra o HSV-1 e o HSV-2 e contra o VZV. Possui atividade in vitro 
contra o vírus Epstein-Barr, o citomegalovírus e o herpesvírus-6 humano. O mecanismo 
de ação depende de três etapas de fosforilação para ativação do aciclovir. Inicialmente, é 
convertido no derivado monofosfato pela timidinocinase vírus-específica e, a seguir, nos 
compostos di- e trifosfato pelas enzimas celulares do hospedeiro. 
Devido à necessidade da cinase viral para a sua fosforilação inicial, o aciclovir é 
seletivamente ativado e o trifosfato só se acumula nas células infectadas. O trifosfato de 
aciclovir inibe a síntese de DNA viral através de dois mecanismos: inibição competitiva do 
desoxiGTP para a DNA polimerase viral, com ligação ao molde de DNA na forma de 
complexo irreversível e interrupção da cadeia após a incorporação no DNA viral. 
 
 
 
 
 
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Figura 56 - Conversão do aciclovir em trifosfato de aciclovir, resultando na interrupção da cadeia de DNA. 
 
 
 
 
 
 
 
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A resistência ao aciclovir no HSV tem sido associada a um dos 3 mecanismos: 
ausência ou produção parcial de timidinocinase viral, alteração da especificidade de 
substrato da timidinocinase (ex. fosforilação da timidina, mas não do aciclovir) ou 
alteração da DNA polimerase viral. As alterações das enzimas virais são causadas por 
mutações puntiformes ou por inserções ou deleções de bases nos genes 
correspondentes. Já a resistência ao aciclovir em isolados de VZV é causada por 
mutações na timidinocinase do vírus. 
 O aciclovir está disponível em formulações oral, intravenosa e tópica. A 
biodisponibilidade da formulação oral é de 15-20% e diminui com o aumento da dose. O 
aciclovir distribui-se amplamente pelos líquidos corporais, incluindo líquido vesiculoso, 
humor aquoso e líquido cefalorraquidiano. O tempo de meia-vida é de 3 horas. A ligação 
às proteínas plasmáticas é variável, cerca de 9-33%. É depurado primariamente por 
filtração glomerular e secreção tubular. O fármaco é bem tolerado; a aplicação tópica 
numa base polietilenoglicol pode causar irritação das mucosas e queimação transitória 
quando aplicado a lesões genitais. 
 O aciclovir oral é utilizado no tratamento do herpes genital primária e recorrente. 
O aciclovir a 200 mg/ 5 x/ dia, diminui os sintomas, o tempo de disseminação viral e o 
tempo necessário para a regressão das lesões por HSV. Em casos de herpes labial a 
dose de 400 mg/ 5x/ dia diminui a duração média da dor, mas não o tempo necessário 
para a cicatrização. O aciclovir intravenoso (10 mg/kg a cada 8 horas) constitui o 
tratamento de escolha para a encefalite por herpes simples e infecção neonatal por HSV. 
A aplicação tópica é menos eficaz do que a terapia oral para a infecção primária por HSV. 
 Como o VZV é menos sensível ao aciclovir, doses maiores são necessárias. O 
tratamento com aciclovir reduz o número total de lesões e duração da varicela (800 mg/ 
4x/ dia para adultos e 20 mg/kg a cada 6 horas para crianças) ou zoster (800 mg/ 5x/ dia, 
durante 7 dias). O aciclovir oral, numa dose de 400 mg a cada 12 horas ou 200 mg a cada 
8 horas, mostra-se eficaz para a supressão crônica dos herpes genital recorrente em 
pacientes com episódios frequentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Valaciclovir 
 O Valaciclovir é um pró-fármaco éster L-valil do aciclovir. É rapidamente 
convertido em aciclovir após administração oral, atinge níveis plasmáticos três a cinco 
vezes maiores do que os obtidos com o aciclovir oral. A atividade, o mecanismo de ação, 
a resistência e a farmacocinética são semelhantes aos do aciclovir. Geralmente é bem 
tolerado quando utilizado nas doses recomendadas para herpes genital (1 g/ 2x ao dia, 
durante 10 dias) ou zoster (1 g/ 3x ao dia, durante 7 dias). Algumas vezes foi relatada a 
ocorrência de náusea, diarreia e cefaleia. Os pacientes com AIDS em uso crônico de 
Valaciclovir em altas dose (8 g/ dia) apresentam intolerância gastrointestinal, 
microangiopatias trombóticas e síndrome hemolítico-urêmica. 
 
 Ganciclovir 
 O ganciclovir (9-[1,3-di-idroxi-2-propoximetilguanina) é um análogo acíclico do 
nucleosídeo guanina, de estrutura semelhante à do aciclovir, exceto pela presença de um 
grupo hidroximetil adicional na cadeia lateral acíclica. O agente possui atividade inibitória 
contra todos os herpesvírus, porém é especialmente ativo contra CMV. O fármaco exige 
trifosforilação para a sua ativação antes de inibir a DNA polimerase viral. A fosforilação 
inicial é catalisada pela proteína cinase vírus-específica, fosfotransferase UL97 nas 
células infectadas por CMV, e pela timidinocinase viral nas células infectadas por HSV. 
 O composto ativado inibe competitivamente a DNA polimerase viral e provoca 
término do alongamento do DNA viral. Os CMV resistentes ao ganciclovir que aparecem 
no início da terapia apresentam tipicamente mutações no gene UL97; as mutações 
associadas à terapia mais prolongada podem incluir mutações do gene da DNA 
polimerase ou mutações duplas no gene da DNA polimerase e UL97. 
 Encontra-se disponível em formulações intravenosa e oral. A biodisponibilidade 
oral é pequena e varia de 6-9%. As concentrações no líquido cefalorraquidiano 
correspondem a 50% dos níveis encontrados no plasma. A meia-vida do gancicloviré de 
2-4 horas. Mais de 90% do ganciclovir são eliminados de modo inalterado por excreção 
renal, que ocorre por filtração glomerular e secreção tubular. 
 A mielossupressão constitui a principal toxicidade do ganciclovir que limita a sua 
dose. Ocorrem neutropenia e trombocitopenia, mais comumente observada durante a 
 
 
 
 
 
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segunda semana de tratamento, em geral, é reversível após a interrupção da terapia. Os 
efeitos colaterais no sistema nervoso central são observados em 5-15% dos pacientes, 
variando quanto à sua gravidade desde cefaleia até alterações comportamentais, 
convulsões e coma. A infusão de ganciclovir está relacionada com flebite, anemia, febre, 
anorexia, vômito e anormalidades da função hepática. 
 
 Foscarnet 
 O foscarnet (ácido fosfonofórmico) é um composto de pirofosfato inorgânico, que 
inibe diretamente a DNA polimerase viral, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do 
HIV, sem exigir a ativação através de fosforilação. Possui atividade in vitro contra HSV, 
VZV, CMV, vírus Epstein-Barr e HIV. A resistência ao foscarnet no HSV e CMV isolados é 
decorrente de mutações puntiformes no gene da DNA polimerase, e tipicamente está 
associada a uma exposição prolongada ou repetida do fármaco. 
 A biodisponibilidade do foscarnet é baixa e a ocorrência de intolerância 
gastrointestinal impede seu uso oral. A meia-vida é de 5-6 horas, até 30% do fármaco 
podem depositar-se no osso com meia-vida de vários meses. Mais de 80% do foscarnet 
são excretados de modo inalterado na urina por filtração glomerular e provavelmente por 
secreção tubular. Encontra-se disponível apenas numa formulação intravenosa. 
 O foscarnet é utilizado para tratamento de pacientes com renite causada por CMV 
(60 mg/kg a cada 8 horas ou 90 mg/kg a cada 12 horas). Também tem sido usado na cura 
da colite e da esofagite causadas por CMV, bem como na infecção por VZV resistente ao 
aciclovir. Os efeitos adversos potenciais consistem em insuficiência renal, hipocalcemia 
ou hipercalcemia e hipofosfatemia e hiperfosfatemia. Podem ocorrer ulcerações no pênis 
associadas à terapia com foscarnet produzidas pelos altos níveis do fármaco ionizado na 
urina. No sistema nervoso central os efeitos colaterais consistem em cefaleia, alucinações 
e convulsões. 
 
 Trifluridina 
 A Trifluridina ou trifluorotimidina (5-trifluorometil-2’-desoxiuridina) é um 
nucleosídeo de pirimidina fluorado com atividade inibitória in vitro contra HSV-1, HSV-2, 
CMV e em menor grau adenovírus. Sofre fosforilação intracelular à sua forma ativa por 
 
 
 
 
 
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enzimas celulares; a seguir, compete com o trifosfato de timidina para incorporação pela 
DNA polimerase viral. A incorporação do trifosfato de Trifluridina no DNA tanto viral 
quanto celular impede o seu uso sistêmico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 57 – Fórmula estrutural da Trifluridina. 
 
 
 É utilizada para tratamento da ceratoconjuntivite primária e da ceratite epitelial 
recorrente por HSV-1 e HSV-2. A aplicação tópica de solução de trifluridina, isoladamente 
ou em combinação com interferon-α, tem sido utilizada, com sucesso, no tratamento de 
infecções por HSV resistentes ao aciclovir. 
 
II) Agentes Anti-influenza 
 
 Amantadina e Rimantadina 
 A amantadina (cloridrato de 1-adamantanamina) e seu derivado α-metil 
rimantadina (cloridrato de α-metil-1-adamantanometilamina) são aminas tricíclicas de 
configuração singular. Ambos estes agentes inibem especificamente a replicação dos 
vírus da influenza A em baixas concentrações. Em geral, a rimantadina é 4-10 vezes mais 
ativa do que a amantadina. 
 
 
 
 
 
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Figura 58 – Estruturas dos agentes anti-influenza. 
 
 
A amantadina e a rimantadina compartilham dois mecanismos de ação antiviral. 
Inibem uma etapa inicial da replicação viral, provavelmente o desnudamento do vírus; 
para algumas cepas exercem um efeito sobre uma etapa posterior da montagem viral, 
provavelmente mediada por uma alteração no processamento da hemaglutinina. O local 
primário de ação é a proteína M2 do vírus da influenza A, uma proteína de membrana 
integral que atua como um canal iônico. Ao interferir nesta proteína, os fármacos inibem a 
dissociação mediada por ácido do complexo ribonucleoproteico no início da replicação e 
potencializam alterações pelo pH ácido na configuração da hemaglutinina durante seu 
transporte intracelular numa fase posterior da replicação. O vírus da influenza B contém 
uma proteína de membrana diferente; desta forma tais fármacos não apresentam 
atividade. 
 O desenvolvimento de resistência decorre de mutações no sítio de ação da 
amantadina e rimantadina, substituição de aminoácidos na região transmembrana da 
proteína M2. Ocorre desenvolvimento de resistência em 50% dos pacientes tratados. Os 
fármacos compartilham sensibilidade e resistência cruzada. 
 A amantadina e a rimantadina são bem absorvidas após administração por via 
oral. A biodisponibilidade da amantadina e da rimantadina é de 50-90% e maior que 90%, 
respectivamente. O tempo de meia-vida da amantadina é de 12-18 horas, enquanto que o 
da rimantadina é de 24-36 horas. A amantadina liga-se às proteínas plasmáticas em 67%, 
e a rimantadina em 40%. Ambos possuem volumes muito grande de distribuição. Os 
níveis salivares e da secreção nasal de amantadina aproximam-se daqueles observados 
 
 
 
 
 
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no soro. A amantadina é excretada no leite materno. As concentrações de rimantadina no 
muco nasal são em média 50% maiores do que as plasmáticas. 
 A amantadina é excretada em grande parte na forma não-metabolizada na urina 
por filtração glomerular e provavelmente secreção tubular. Em contrapartida, a 
rimantadina é extensamente metabolizada por hidroxilação, conjugação e glicuronidação 
antes de sua excreção renal. Após administração oral, 60-90% excretados na urina sob a 
forma de metabólitos. Os efeitos colaterais mais comuns consistem em queixas de 
desconforto gastrointestinais e do sistema nervoso central pouco significativos 
relacionados à dose dos fármacos. Inclui tontura, nervosismo, dificuldade de 
concentração, insônia, perda de apetite ou náuseas. Cerca de 20-40% dos idosos 
tratados apresentam efeitos colaterais mesmo em pequenas doses, devido à diminuição 
da função renal. 
 A amantadina e a rimantadina mostram-se eficazes na prevenção e no tratamento 
das infecções pelo vírus da influenza A. A profilaxia sazonal com doses de 100 mg/dia em 
adultos proporciona uma proteção de 70-90% contra a doença causada pelo vírus da 
influenza A. A eficácia desses fármacos foi mostrada durante a pandemia de influenza, na 
prevenção da influenza hospitalar e no combate de surtos hospitalares. Ambos os 
fármacos podem ser iniciados em associação com imunização e mantidos por 2 semanas 
até o desenvolvimento de uma resposta imune protetora. O tratamento no geral reduz a 
duração da febre e as queixas sistêmicas em 1-2 dias, acelera a recuperação funcional e, 
algumas vezes, diminui a duração de eliminação do vírus. A dose diária destes fármacos 
deve ser ajustadaem pacientes com mais de 65 anos de idade, bem como naqueles com 
insuficiência renal. 
 
 Oseltamivir 
 O carboxilato de oseltamivir [ácido (3R,4R,5S)-4-acetilamino-5-amino-3(1-
etilpropoxil)-1-ciclo-hexeno-1-carboxílico] é um análogo de estado de transição do ácido 
siálico, que atua como potente inibidor seletivo das neuraminidase dos vírus da influenza 
A e B. Possui espectro antiviral e potência semelhante a outro agente anti-influenza, o 
zanamivir. Inibe os vírus da influenza A resistentes à amantadina e rimantadina. 
 
 
 
 
 
 
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Figura 59 – Fórmula estrutural do carboxilato de oseltamivir. 
 
 
 A neuraminidase é uma glicoproteína viral essencial para replicação e liberação 
dos vírus. Atua clivando os resíduos de ácido siálico terminais e destrói os receptores 
reconhecidos pela hemaglutinina viral, que estão presentes na superfície celular, e em 
viríons da progênie e em secreções respiratórias. A interação do carboxilato de 
oseltamivir com a neuraminidase provoca uma alteração de configuração no local ativo da 
enzima e inibição de sua atividade. A inibição da atividade enzimática resulta em 
agregação viral na superfície celular e redução da disseminação dos vírus no trato 
respiratório. 
 As variantes do vírus da influenza resistentes ao carboxilato de oseltamivir 
apresentam mutações da hemaglutinina e/ou neuraminidase. Até o momento não foi 
identificada resistência no vírus da influenza B. O carboxilato de oseltamivir está 
disponível em formulações orais. A biodisponibilidade após administração oral é estimada 
em 80%. O tempo necessário para atingir concentrações plasmáticas máximas é de cerca 
de 2,5 - 5 horas. Possui tempo de meia-vida de 6 - 10 horas. A ligação às proteínas 
plasmáticas é baixa (3%). É eliminado primariamente na sua forma inalterada pelos rins. 
 O oseltamivir oral é eficaz no tratamento e prevenção da influenza. O tratamento 
de adultos sadios (75 mg/2x dia durante 5 dias) ou de crianças entre 1 e 12 anos de idade 
(2 mg/kg/2x dia durante 5 dias) com influenza aguda diminui a duração da doença em 
cerca de 1-2 dias, acelera a recuperação funcional e reduz o risco de complicações que 
levam ao uso de antibióticos em 40-50%. Quando utilizado para profilaxia durante a 
 
 
 
 
 
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estação da influenza, o oseltamivir (75mg/1x dia) mostra-se eficaz para reduzir a 
probabilidade de influenza tanto em adultos não-imunizados quanto em pacientes 
internados em casas de repouso e seu uso em curto prazo (7 dias) protege os contatos 
domiciliares contra a influenza. 
 Os efeitos colaterais relacionados à terapia com oseltamivir incluem náuseas, 
desconforto abdominal e, com menos frequência, vômitos, talvez em decorrência da 
irritação local. Em geral, as queixas gastrointestinais são de intensidade leve à moderada, 
desaparecem tipicamente apesar da manutenção do fármaco em 1-2 dias e podem ser 
evitadas ao se administrar o fármaco com alimento. 
 
 Interferons 
 Os interferons são citocinas potentes com ações antivirais, imunomodulatoras e 
antiproliferativas. Essas proteínas são sintetizadas por células em resposta a diversos 
indutores; por sua vez provocam alterações bioquímicas que levam a um estado antiviral 
nas células da mesma espécie. Atualmente, são reconhecidas três classes de interferons 
humanos com atividade antiviral significativa: α, β e γ. Os interferons α e β podem ser 
produzidos por quase todas as células em resposta à infecção viral e a uma variedade de 
estímulos, incluindo RNA de filamento duplo e determinas citocinas. 
 A produção de interferon γ limita-se aos linfócitos T e as células NK que 
respondem a estímulos antigênicos, mitógenos e citocinas específicas; exibe menor 
atividade antiviral do que os interferons α e β. A maioria dos vírus de animais é inibida 
pelas ações antivirais dos interferons, embora muitos vírus de DNA sejam relativamente 
insensíveis. 
 Após a ligação a receptores celulares específicos, os interferons ativam a via de 
transdução JAK-STAT e levam à translocação nuclear de um proteico celular que se liga a 
genes contendo um elemento de resposta específico de interferons. Essa etapa contribui 
para a síntese de proteínas que participam da resistência viral. Os efeitos antivirais do 
interferon são mediados por inibição da penetração ou do desnudamento do vírus, síntese 
de RNA mensageiro, transdução de proteínas virais e/ou montagem e liberação do vírus. 
Dessa forma, um vírus específico pode ser inibido em várias etapas. A síntese de proteína 
constitui o principal efeito inibitório sobre os vírus. 
 
 
 
 
 
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 Os interferons induzem três enzimas conhecidas: uma proteína cinase que leva à 
fosforilação do fator de alongamento 2, resultando em inibição da iniciação da cadeia 
peptídica; oligoisoadenilato sintetase, que leva à ativação de uma ribonuclease e 
degradação do RNA mensageiro viral; e uma fosfodiesterase capaz de degradar os 
nucleotídeos terminais do RNA transportador, inibindo o alongamento do peptídeo. 
Determinados vírus podem neutralizar os efeitos do interferon ao bloquear a produção ou 
a atividade de proteínas induzíveis pelo interferon. 
 
 
Figura 60 – Atividade antiviral dos interferons ocorre por múltiplos mecanismos. A figura mostra vários 
estágios de replicação inibidos por diversas proteínas antivirais induzidas por interferon (IFN). 
 
 
 
 
 
 
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 Os interferons foram estudados para inúmeras indicações clínicas. O interferon α-
2a é atualmente aprovado para o tratamento da hepatite C crônica, sarcoma de Kaposi 
associado à AIDS, leucemia de células pilosas e leucemia mielógena crônica. O interferon 
α-2b, administrado por via intramuscular ou subcutânea, é indicado para a leucemia de 
células pilosas, o melanoma maligno, o linfoma não-Hodgkin folicular, o sarcoma de 
Kaposi relacionado à AIDS e hepatite C crônica. Pode-se utilizar a injeção intralesional de 
interferon α-2b ou α-n3 para o tratamento do condiloma acuminado (verrugas genitais por 
papilomavírus). O interferon α intranasal pode ser usado na profilaxia e tratamento de 
resfriado comum. 
 Os efeitos tóxicos dos interferons incluem neutropenia, trombocitopenia, níveis 
elevados de aminotransferases, sintomas do tipo gripal (febre, calafrios, cefaleia, mialgias, 
fadiga), náuseas e diarreia. As citopenias tendem a melhorar com a redução da dose ou 
interrupção do interferon. Os efeitos adversos menos comuns consistem em 
hiperglicemia, infarto do miocárdio, hemorragias retinianas, reações de hipersensibilidade 
aguda e distúrbios autoimunes da tireoide. 
 
 
 
 
 
 
 
------------------FIM DO MÓDULO IV----------------- 
 
	Curso de Farmacologia dos Antibióticos, Antifúngicos e Antivirais
	MÓDULO IV
	MÓDULO IV
	Vírus e Princípios Gerais da Virologia
	Figura 50 – Diagrama esquemático dos componentes de uma partícula viral ou vírion.
	UVírus de DNA
	UVírus de RNA
	URetrovírus
	Farmacologia dos Agentes Antivirais