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* *Josimar S. Medeiros * Avaliação laboratorial em Endocrinologia Prof. Josimar S. Medeiros DF/CCBS/UEPB Conselho Regional de Farmácia da Paraíba – CRF/PB Programa de Educação Continuada Resistência à insulina e Diabetes Mellitus * *Josimar S. Medeiros * A insulina é o mais potente hormônio anabólico conhecido (SALTIEL; POSSIN, 2002). Este hormônio promove a síntese e estoque de carboidratos, lipídeos e proteínas, além de inibir sua degradação (CARVALHEIRA et al., 2002). Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são específicos e estritamente regulados (CARVALHEIRA et al., 2002). * *Josimar S. Medeiros * Pâncreas endócrino cerca de 1 milhão de ilhotas ( 1 a 2% do total da massa do pâncreas ) cada ilhota: 2000 células no centro da ilhota células B (beta) e D (delta ) , rodeadas por células alfa (A), D e células F ou PP * *Josimar S. Medeiros * Células A secretam : glucagon, proglucagon, peptídios similares ao glucacon (GLP-1 e GLP-2) Células Beta secretam: insulina, peptídio C, proinsulina, amilina, GABA Células Delta : secretam somatostatina Células F ou PP : secretam polipeptídeo pancreático Insulina : primeira proteína a ter seqüência de aa. estabelecida (Sanger em 1955) 2 cadeias peptídicas ligadas entre si por 2 pontes dissulfeto Cadeia A = 21 aa. Cadeia B = 30 aa. Liberada por exocitose em quantidade equimolar ao peptídeo C (sem atividade biológica) pâncreas humano : secreta 40-50U de insulina por dia * *Josimar S. Medeiros * * *Josimar S. Medeiros * “Mecanismo” da Secreção de Insulina Glicose mais potente estímulo para secreção de insulina, principalmente a ingerida, por ser mediada por estímulos hormonais e neurais do TGI (GLP-1 GIP, gastrina, secretina, CK ) Secreção da insulina tem resposta bifásica : fases precoce e tardia GLUT-2 e Glucoquinase “sensores” que captam a elevação da glicose extracelular GLUT-2 = transportador de glicose-2 proteína específica de membrana que facilita a difusão passiva da glicose para dentro da célula beta Glucoquinase faz com que os canais de K+ sensíveis ao ATP sejam fechados, despolarizando a membrana e abrindo os canais de Ca++. O Ca++ penetra na célula ativando a maquinária da exocitose da insulina * *Josimar S. Medeiros * O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividade tirosina quinase intrínseca (CARVALHEIRA et al., 2002). Após ativado, o receptor de insulina sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina, ativando a quinase do receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de uma família de substratos do receptor de insulina (IRS). As proteínas Ser/Thr fosfatases e tirosina fosfatases modulam a sinalização intracelular da insulina. * *Josimar S. Medeiros * Figura 1 – Transdução de sinal da insulina. * *Josimar S. Medeiros * Mecanismo de Ação de Insulina Receptor da insulina : (classe dos tirosinoquinase ligados à membrana) Heterotetrâmero : 2 sub - unidades e 2 . A ligação da insulina ao domínio extracelular causa modificações no domínio intracelular levando a auto-fosforilação do receptor que adquire atividade quinase em direção a outros substratos proteicos * *Josimar S. Medeiros * Mecanismo de Ação de Insulina Substratos do receptor da insulina ( IRS-1 IRS-2) : - moléculas sinalizadoras intracelulares que iniciam uma cascata complexa de fosforilação e desfosforilação que por fim irão gerar os efeitos metabólicos e mitogênicos disseminados da insulina Ativação da via do fosfaditilinositol-3’- cinase (PI 3-cinase) : estimula a translocação de GLUT-4 (transportador da glicose) para a superfície da membrana celular, evento fundamental para a captação de glicose pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo * *Josimar S. Medeiros * Mecanismo de Ação de Insulina A ação do GLUT e a síntese de glicogênio * *Josimar S. Medeiros * A família dos carregadores facilitadores de glicose (transportadores de glicose) GLUT 1 : expresso em todos os tecidos e linhagens celulares respondendo pela maior parte da captação basal (insulino - independente) de glicose GLUT 2 : expresso principalmente no fígado e células GLUT 3 :expresso ubiquamente , abundante no SNC onde as concentrações de glicose são menores que na corrente sangüínea, tem alta afinidade pela glicose (compensatória) GLUT 4 : insulino dependente, portanto sendo encontrado nos tecidos responsivos à insulina (musc. esquelético, cel adiposas) GLUT 5 : transportador de frutose ( intestino e rim) GLUT 6 : pseudogene não- funcional GLUT 7 : transportador microssômico de glicose GLUT 8 : mais um transportador responsivo à insulina ? * *Josimar S. Medeiros * Estimula o turnover da glicose favorecendo seu transporte através da membrana plasm. (músculo esquelético, células adiposas e coração) Promove a síntese do glicogênio (fígado e músculo) No tecido adiposo promove armazenamento de triglicérides - a produção da lipase lipoprotêica (hidrolisa o triglic. das lipoproteínas circulantes - aumenta a disponiblidade do alfa glicerol fosfato (esterifica- ção de ácidos graxos livres a triglic. Inibindo ação da lipase sensível a hormônio (fígado e rim) previne a lipólise Ações da Insulina * *Josimar S. Medeiros * Tecido adiposo: além de armazenador de energia (triglicérides) secreta mensageiros químicos como a leptina, fator de necrose tumoral- alfa, angiotensina, adiponectina , resistina Promove a síntese protêica em quase todos os tecidos através de efeito combinado entre transcrição gênica , síntese de RNAm e captação de aminoácidos. Estimula transporte de íons através da membrana plasmática de vários tecidos Efeito mitogênico e de prevenção da morte celular programada (apoptose) Ações da Insulina * *Josimar S. Medeiros * A insulina estimula a síntese e a liberação de ácidos graxos livres (FFA), através dos fatores de transcrição SREBPs (Sterol regulatory element-binding proteins) (SAKAKURA et al., 2001). Níveis elevados de SREBP-1c aumentam a expressão de genes lipogênicos, a síntese dos ácidos graxos e o acúmulo de triglicerídeos (SHIMOMURA et al., 1999). Muitos indivíduos com obesidade e resistência à insulina apresentam esteatose hepática, pelo acúmulo de SREBP-1c (CARVALHEIRA et al., 2002). O excesso prolongado de FFA cria bloqueios na cascata de sinalização da insulina e contribui para a insulino-resistência (RANDLE, 1994). * *Josimar S. Medeiros * A resistência à insulina (RI) surge como conseqüência da diminuição da atuação eficiente deste hormônio. A RI é a principal causa da patogênese e evolução do Diabetes mellitus (DM) tipo 2. O DM é uma doença sistêmica, metabólica, crônica, causada por deficiência absoluta ou relativa (ação inadequada) da insulina. Classifica-se em DM tipo 1 e DM tipo 2 (HEDGE et al., 1999). * *Josimar S. Medeiros * Desta forma, a compreensão dos mecanismos subjacentes a esta resistência devem ser inteiramente compreendidos de forma a identificar alvos terapêuticos na prevenção do DM. Praticamente todos aqueles acometidos pelo DM revelam RI uma a duas décadas antes do aparecimento da doença (SALTIEL, 2001). O DM é um grave problema de saúde pública no Brasil, onde atinge 7,6% da população entre 30 e 69 anos (cerca de 5 milhões de pessoas) (CARDOSO, 1999). A RI está associada com outras desordens de saúde, tais como obesidade, hipertensão, infecções crônicas e doenças cardiovasculares (TAYLOR, 1999). * *Josimar S. Medeiros * Resistência à insulina Hiperinsulinemia Tolerância à glicose normal Níveis diminuídos de insulina Tolerância à glicose diminuída Diabetes mellitus tipo 2 HOMA Homeostasis Model Assessment HOMA RI = Resistência à insulina Insulina (µU/mL) x Glicose (mmol/L) ------------------------------------------------------ 22,5 HOMA = Função das células Insulina (µU/mL) x 20 ------------------------------------- Glicose (mmol/L) – 3,5 * *Josimar S. Medeiros * Resistência à insulina Hiperinsulinemia Tolerância à glicose normal Níveis diminuídos de insulina Tolerância à glicose diminuída Diabetes mellitus tipo 2 Glicemia: 85 mg/dL Insulinemia: 20 µUI/mL HOMA RI: 4,2 Glicemia: 85 mg/dL Insulinemia: 52 µUI/mL HOMA RI: 10,9 Glicemia: 148 mg/dL Insulinemia: 36 µUI/mL HOMA RI: 4,4 Glicemia: 212 mg/dL Insulinemia: 8 µUI/mL HOMA RI: 4,2 HOMA : 19 * *Josimar S. Medeiros * Resistência à insulina e Exercício O aumento da atividade da AMPK em resposta a uma necessidade de gerar ATP, durante o exercício, promove a translocação das vesículas contendo Glut-4, facilitando assim o transporte de glicose para o músculo de maneira semelhante à da insulina, embora por cascatas de sinalização diferentes e independentes. * *Josimar S. Medeiros * PFK-2 = phosphofructokinase-2; ACC = acetyl-CoA carboxylase HSL = hormone-sensitive lipase; HMGR = HMG-CoA reductase, GPAT = glycerophosphate acyltransferase, * *Josimar S. Medeiros * “A melhor prevenção contra o diabetes é a prática regular de exercícios físicos” Fetal Toxi Josimar
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