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Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da Infecção VIH/sida Coordenação Nacional para a Infecção VIH/sida ‘08 Coordenação Nacional para a Infecção VIH/sida Palácio Bensaúde, Estrada da Luz, nº153 1600-153 Lisboa Telefone: 21 721 03 60 • Fax: 21 722 08 22 Rua da Constituição, nº195 4000-198 Porto Telefone: 22 519 21 09 • Fax: 22 519 21 09 A publicação encontra-se também disponível no sítio oficial da Coordenação Nacional para a Infecção VIH/sida: http://www.sida.pt Coordenação: Coordenação Nacional para a Infecção VIH/sida Autores: Ana Rita Lopes Carminda Martins João Paulo Garcia Lopes da Cruz Luís Mendão Maria Ângela Cardoso Ventura Helena Farinha Maria Manuel Proença de Campos Patrocínia Maria Pinto de Castro e Rocha Rita Lucas Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da Infecção VIH/sida 3 Introdução 1. 7 Enquadramento da Farmácia Hospitalar 1.1. Boas Práticas da Dispensa de Medicamentos ao Doente em Regime de Ambulatório 1.2. Enquadramento Legal 2. 19 Terapêutica Farmacológica 2.1. História da Terapêutica Anti-Retrovírica 2.2. Fármacos Anti-retrovíricos 2.3. Boas Práticas para a Monitorização Sérica (TDM) da Terapêutica Anti-retrovírica 3. 149 Aconselhamento ao Doente 3.1. Falência Terapêutica 3.2. Adesão à Terapêutica 3.3. Seguimento Farmacoterapêutico em Doentes VIH+ 3.4. Suporte Nutricional 4. 223 Ensaios Clínicos 5. 237 Aspectos Farmacoeconómicos 6. 247 Qualidade Assistencial 253 Conclusão Introdução 4 Introdução Vinte e cinco anos depois de se terem identificado os primeiros casos de infecção por VIH/sida, ainda se desconhece a cura para a infecção. Embora nos primeiros anos a epidemia tenha sido considerada uma doença aguda, com implicações significativas na esperança de vida, a introdução da terapêutica anti-retrovírica de alta eficácia no tratamento de doentes infectados deu a esta doença um curso crónico, diminuindo a morbilidade e mortalidade e aumentando a qualidade de vida, possibilitando a muitos doentes a recuperação da autonomia e a integração no mundo produtivo. Em Portugal, ao contrário dos restantes países desenvolvidos, a mortalidade associada à infecção VIH/sida permanece estável e, apesar do acesso generalizado aos esquemas terapêuticos de alta eficácia, não se detectou qualquer descida óbvia depois de 1996, nem na incidência de Sida nem nas mortes por infecção. Os indicadores epidemiológicos portugueses exigem respostas integradas e mais eficazes. Em 1996, a introdução da terapêutica anti-retrovírica de alta eficácia, mais recentemente designada por terapêutica anti-retrovírica combinada, conduziu à mudança do paradigma na utilização dos recursos de saúde, assistindo-se à passagem de cuidados de saúde centrados no internamento para cuidados de saúde centrados no ambulatório. A intervenção farmacêutica, no que diz respeito à infecção VIH/sida, tem sido uma das áreas primordiais dos Serviços Farmacêuticos Hospitalares, dada a grande repercussão da doença, não só pelo número de doentes infectados, mas, também, pela complexidade que o tratamento requere. São vários os desafios que vêm sendo colocados a esta área de actividade, nomeadamente o contacto directo com o doente, o que representa uma oportunidade para a prestação de cuidados farmacêuticos com o objectivo de contribuir para a melhoria do seu tratamento, a integração do farmacêutico na equipa assistencial, fundamental face à necessidade de intervenção multidisciplinar, sendo, portanto, recomendável a colaboração farmacêutica para a optimização da terapêutica, e o grande custo associado à terapêutica anti-retrovírica, que requer controlo e seguimento para se alcançar a efectividade e a eficiência dos tratamentos. A complexidade dos esquemas de tratamento sublinham a necessidade inequívoca de formação contínua e actualização de todos os profissionais envolvidos nesta área, com vista à obtenção do máximo benefício terapêutico – individual e social. O farmacêutico hospitalar desempenha um papel preponderante na monitorização da qualidade e segurança na dispensa e utilização dos medicamentos anti-retrovíricos, quer 5 aconselhando os doentes sobre a sua correcta utilização quer através de uma gestão racional e eficiente. A determinação dos custos financeiros associados ao tratamento da infecção VIH/sida é um instrumento importante na decisão sobre a aplicação dos recursos adequados, quer a curto quer a longo prazo, sendo o farmacêutico hospitalar responsável pela monitorização contínua dos custos associados à terapêutica anti-retrovírica. O Manual de Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da Infecção VIH/sida constitui uma ferramenta que permite homogeneizar e normalizar procedimentos que, para além de garantirem a qualidade do serviço assistencial prestado, devem também permitir a uniformização de protocolos de actuação e a padronização de processos. Este manual, de consulta útil e fácil, pretende ser um instrumento de apoio aos farmacêuticos na sua actividade diária, procurando responder mais facilmente às questões colocadas pelo doente e pelos outros profissionais de saúde, com os quais colabora, e simultaneamente levar ao empenho das instituições no estabelecimento de condições para a prestação do atendimento personalizado ao doente infectado por VIH. O Manual de Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da Infecção VIH/sida tem como principais objectivos: estabelecer a adopção e a uniformização de normas e procedimentos de boas práticas, com indicadores de execução/actividade e de qualidade, considerados uma mais valia na prática hospitalar, relativamente à dispensa de medicamentos anti-retrovíricos, maximizando a sua qualidade e segurança, relativamente à monitorização sérica da terapêutica anti- -retrovírica, à qualidade assistencial, e ao suporte nutricional; facultar informação sistematizada de consulta rápida de medicamentos anti-retrovíricos, com recurso a tabelas sobre formulações, posologias, farmacocinética, mecanismos de acção, efeitos adversos, interacções, contra-indicações e condições de utilização durante a gravidez e a amamentação; proporcionar estratégias de promoção à adesão à terapêutica combinada, hoje considerada como um dos maiores problemas na gestão dos casos de infecção VIH, e metodologias para a sua avaliação; estabelecer um modelo integrado de seguimento farmacoterapêutico nos serviços farmacêuticos hospitalares com vista à detecção, prevenção e resolução de problemas relacionados com os medicamentos, com o objectivo de se alcançarem resultados concretos que melhorem a qualidade de vida do doente. > > > > Introdução 6 Fluxograma Geral das Boas Práticas de Farmácia Hospitalar no âmbito da Infecção VIH/sida Legenda Dmin = dose mínima; Dmáx = dose máxima; HAART = Highly active antiretroviral theraphy. TDM = Therapeutic drug monitoring. 1 Enquadramento da Farmácia Hospitalar 8 Enquadramento da Farmácia Hospitalar 1.1. Boas Práticas da Dispensa de Medicamentos ao Doente em Regime de Ambulatório 1. Recursos Humanos A farmácia de ambulatório deve estar sob a responsabilidade de um farmacêutico especialista em Farmácia Hospitalar 2, 3. Para o atendimento em regime ambulatório do doente com infecção VIH/sida, devem estar destacados farmacêuticos especializados, com formação específica e experiência adequadas, ou nos casos em que não se verifique estepressuposto, o atendimento em regime ambulatório deverá ser tutelado por farmacêuticos com estas características. Todos os farmacêuticos que trabalhem nesta área devem receber formação contínua e específica. O ratio de farmacêuticos dedicado a esta função a tempo inteiro deve ser de 1 farmacêutico/50 doentes/dia 4. Deve existir apoio logístico adequado (técnico, administrativo e auxiliar). 2. Recursos Materiais 2.1. Instalações Área independente das restantes áreas dos Serviços Farmacêuticos (SF) e dedicada exclusivamente à dispensa de medicamentos a doentes em regime de ambulatório. A área útil de atendimento deve ser a adequada ao número de doentes atendidos (mínimo de 30 m2) 1. Deve existir diferenciação física entre a zona de espera e a zona de atendimento, bem como uma zona mais reservada para atendimento personalizado. As instalações devem facilitar a comunicação com o doente e respeitar a sua confidencialidade. > > > > > > > > > 1. 9 A farmácia de ambulatório deve estar devidamente sinalizada, ser de fácil acesso e desprovida de barreiras arquitectónicas. Deve, preferencialmente, localizar-se perto da zona da consulta, para facilitar o contacto com o médico e minimizar as deslocações do doente. 2.2. Equipamentos 2.2.1. Mobiliário Adequado e suficiente para as actividades desenvolvidas. 2.2.2. Equipamento informático: O programa informático existente deve facilitar o acompanhamento dos doentes atendidos e a implementação de cuidados farmacêuticos. Deve permitir o registo dos seguintes parâmetros: Dados demográficos do doente e contacto; Medicamentos anti-retrovíricos prescritos; Outra informação relevante para o perfil farmacoterapêutico. O programa deve dispor de sistemas facilitadores para prevenir erros de medicação, avaliar a adesão à terapêutica, registar interacções medicamentosas e outros aspectos de aconselhamento ao doente. Deve estar ligado ao programa de gestão de medicamentos e com o programa de gestão de doentes. Deve estar disponível o acesso à Internet e ao telefone, incluindo linha directa para o exterior. O equipamento informático e o mobiliário disponíveis devem prever um posto de atendimento por farmacêutico. > > > − − − > > > > Enquadramento da Farmácia Hospitalar 10 3. Normas de Funcionamento e Procedimentos Fluxograma do Acto Farmacêutico no âmbito da Dispensa de Medicamentos ao Doente VIH Legenda RNM – resultados negativos do medicamento. 11 3.1. Normas gerais: Os profissionais devem estar identificados, ostentando o nome e função, de forma a possibilitar e facilitar o acesso ao profissional indicado. O farmacêutico deve apresentar-se e identificar-se como um profissional disponível e acessível para todos os aspectos relacionados com o tratamento. Deve procurar averiguar o grau de conhecimento do doente sobre a doença e o tratamento, assim como aspectos relacionados com o estilo de vida que considere relevantes para planificar a utilização de medicamentos. O doente deve ser informado das normas de dispensa, horários e documentação requerida, devendo ser-lhe facultado um contacto, para recorrer sempre que tiver duvidas acerca de aspectos relacionados com a medicação. O horário da farmácia de ambulatório deve ser o mais alargado possível, cobrindo, em todos os casos, o horário da consulta externa e do hospital de dia. 3.2. Normas de prescrição A prescrição médica deve indicar para além da identificação do doente, os medicamentos prescritos por DCI, a posologia e o período de tratamento. A prescrição deve contemplar ainda o período entre consultas. 3.3. Normas de dispensa A dispensa de medicamentos deve ser efectuada mediante prescrição médica individualizada, datada e assinada. Devem ser evitadas transcrições da prescrição original ou comunicações verbais. Os medicamentos dispensados devem estar na sua embalagem original, ou correctamente reembalados, de modo a garantir a sua correcta identificação, dosagem, lote e prazo de validade. O período de dispensa de medicamentos deve estar adaptado às necessidades de cada doente. Salvo prescrição específica do médico não deve ser dispensada medicação para períodos inferiores a dois meses 4. > > > > > > > > > Enquadramento da Farmácia Hospitalar 12 3.4. Aconselhamento ao doente A todo o doente que inicie tratamento, assim como quando são efectuadas alterações ou modificações no mesmo, deve ser fornecida informação detalhada. Deve ser assegurado que o doente compreende o tratamento prescrito e a importância do seu cumprimento rigoroso. A informação de cada medicamento deve focar, no mínimo, os seguintes aspectos: identificação, dosagem, posologia, conselhos para a correcta administração, efeitos adversos, contra-indicações a ter em consideração, pela sua importância ou frequência e eventuais restrições alimentares ou de outra natureza. Deve ser disponibilizada ao doente informação oral e escrita sobre os medicamentos que toma e regime posológico instituído. Deve ser proporcionada informação acerca das estratégias a utilizar para evitar que o doente se esqueça de tomar os medicamentos. O farmacêutico deve detectar e corrigir erros ou lacunas de informação. Devem ser também considerados outros aspectos, incluindo a automedicação e o uso de medicinas alternativas, ou substâncias ilícitas, para detectar possíveis problemas relacionados com a medicação. 3.5. Comunicação com a equipa multidisciplinar Aos restantes profissionais de saúde deve ser facultada informação sobre aspectos relacionados com medicamentos (novas apresentações, alertas, efeitos adversos descritos, descontinuação ocasional de medicamentos, etc). O farmacêutico deve participar em sessões clínicas multidisciplinares locais para discussão de aspectos relacionados com o tratamento, sobretudo no que diz respeito à informação acerca dos doentes com indícios de problemas de adesão à terapêutica mas, também, para analisar problemas associados ao uso de medicamentos e actualização dos protocolos. Devem realizar-se reuniões periódicas. Deve estabelecer-se um modelo de informação e comunicação com os serviços clínicos, preferencialmente com o envio periódico de informação: nº de doentes, utilização de anti-retrovíricos, consumo/custo, detecção de doentes com problemas de adesão à terapêutica, etc. Deve estabelecer-se um circuito de comunicação com a equipa multidisciplinar para relatar as ocorrências diárias detectadas nos doentes. > > > > > > > > > > 13 4. Estabelecimento de Funções 4.1. Competências do farmacêutico Garantir a adequação do tratamento prescrito no que diz respeito ao medicamento, à dosagem e à posologia. Assegurar a compreensão da terapêutica por parte do doente. Prevenir, detectar e corrigir problemas relacionados com o medicamento. Realizar protocolos de informação a fornecer sobre determinado medicamento e cada regime terapêutico. Fomentar a adesão ao tratamento e estabelecer um sistema de monitorização e vigilância do mesmo. Estabelecer um circuito de comunicação com a equipa multidisciplinar. Estabelecer um programa de cuidados farmacêuticos, particularmente aos doentes em início de tratamento, aos sujeitos a alterações da medicação ou com problemas relacionados com a terapêutica, ou sempre que solicitado. Garantir a confidencialidade e o anonimato dos doentes no processamento dos dados. Elaborar procedimentos escritos com actualização contínua. Exercer actividades de farmacovigilância. (Notificar reacções adversas a medicamentos (RAMs)). > > > > > > > > > > Enquadramento da FarmáciaHospitalar 14 Referências Bibliográficas 1 Despacho n.º 18/90, de 1 de Fevereiro de 1991. 2 Conselho do Colégio da Especialidade da Farmácia Hospitalar da Ordem dos Farmacêuticos. Boas Práticas da Farmácia Hospitalar. 3 Manual da Farmácia Hospitalar. Conselho Executivo da Farmácia Hospitalar do Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento. Março de 2005. 4 Recomendaciones GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamento antirretroviral. “http://www.gesidaseimc.com/documentos/pdf/GESIDA-2004.pdf” \t “OffSite”. Grupo de Estudio de Sida, Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el Sida del Ministerio de Sanidad y Consumo. Outubro de 2004. 15 1.2. Enquadramento Legal A publicação da primeira disposição legal de âmbito nacional, na área da terapêutica anti-retrovírica, data de 1987 e determinava o regime de utilização do zidovudina (AZT), o primeiro fármaco disponível à época (Despacho 3/87, de 21 de Maio). Em 1991, são definidas as regras de fornecimento dos medicamentos anti-retrovíricos e os encargos financeiros decorrentes do tratamento da infecção VIH/sida (Despacho 14/91, de 19 de Julho). É recomendada a sua notificação ao Centro de Vigilância e Epidemiologia das Doenças Transmissíveis (CVEDT), sendo que, em 2005, passa a integrar a lista das doenças de declaração obrigatória (Portaria 103/05, de 25 de Janeiro). Com o objectivo de esclarecer os procedimentos relativos à prescrição e cedência da terapêutica anti-retrovírica, foram publicadas outras disposições legais, mais abrangentes, e que assentam basicamente em três pilares: 1. O Prescritor A responsabilidade da prescrição de medicamentos anti-retrovíricos cabe apenas a médicos especialistas dos respectivos serviços especializados dos hospitais, nomeadamente, serviços de Infecciologia e/ou Medicina Interna (Despacho 280/96, de 12 de Outubro). A prescrição deve fazer referência expressa ao Despacho 5.772/05, de 17 de Março. 2. A Dispensa de Medicamentos Anti-Retrovíricos A cedência dos medicamentos anti-retrovíricos, em regime ambulatório, a doentes com a infecção VIH/sida é gratuita e da exclusiva responsabilidade dos Serviços Farmacêuticos Hospitalares, desde que verificados os itens do parágrafo anterior (Despacho 5.772/05, de 17 de Março). De acordo com o Despacho 280/96, de 12 de Outubro, que define as condições de fornecimento e utilização dos inibidores da transcriptase reversa e inibidores da protease, assim como pelas recomendações da Comissão Nacional da Luta Contra SIDA, e pelas alterações introduzidas no Despacho 5.772/05, de 17 de Março, os doentes têm acesso a terapêuticas mais inovadoras, com novos mecanismos de acção. Desta forma, está assegurada a acessibilidade aos novos medicamentos que regularmente vão sendo licenciados e comercializados em Portugal. Enquadramento da Farmácia Hospitalar 16 3. Os Encargos Financeiros Os encargos financeiros com medicamentos anti-retrovíricos, cedidos aos doentes em regime ambulatório, são da responsabilidade dos hospitais ou dos sub-sistemas de saúde, empresas seguradoras ou outras entidades públicas ou privadas a que os doentes pertençam (Despacho 6.778/97, de 29 de Agosto). Os encargos decorrentes da prescrição de medicamentos anti-retrovíricos, a cidadãos estrangeiros, nas situações a seguir mencionadas são imputados nos mesmos termos dos cidadãos nacionais (Despacho 25.360/01, de 12 de Dezembro). Situações Particulares / Excepcionais Sendo a saúde um direito social consagrado na própria Constituição, e corporizando os princípios da igualdade, da não discriminação e da equiparação de direitos e deveres entre nacionais e estrangeiros, é lícito que todo o cidadão estrangeiro, que se encontre ou resida em Portugal, tenha acesso aos cuidados de saúde e ao gozo dos direitos permitidos ao cidadão português na exacta medida das suas necessidades, independentemente das suas condições económicas, sociais e culturais. O fenómeno migratório, que assume novos contornos para a sociedade actual, conduziu à elaboração, por parte do Conselho de Ministros, do Plano para a Integração dos Imigrantes, que simplifica e desburocratiza as políticas de imigração. Assim: Ao cidadão estrangeiro com residência legal em Portugal o acesso aos medicamentos é feito em igualdade de circunstância ao dos beneficiários do SNS, desde que portadores do respectivo cartão de utente (Despacho 25.360/01, de 12 de Dezembro). Ao cidadão estrangeiro em situação irregular no território nacional e com residência há mais de 90 dias o acesso aos cuidados de saúde é garantido, desde que estes apresentem documento comprovativo de residência, emitido pela Junta de Freguesia (Despacho 25.360/01, de 12 de Dezembro), ou credencial emitida pelo Alto Comissariado para a Imigração e Diálogo Intercultural (ACIDI) (Resolução do Conselho de Ministros 63-A/07, de 3 de Maio). O médico prescritor deverá fazer referência expressa na prescrição que se trata de doente abrangido pelo Despacho 25.360/01, de 12 de Dezembro. Relativamente aos menores não legalizados com idade inferior à mínima permitida por lei para celebração autónoma de contrato de trabalho, limitados à capacidade de exercício por força da menoridade, cabe ao ACIDI, elaborar um registo nacional, oficioso, de menores estrangeiros em situação irregular no país, de forma a garantir que estes tenham acesso aos cuidados de saúde (Decreto-Lei nº 67/04, de 25 de Março). > > > 17 Aos beneficiários de um sistema de segurança social de um dos Estados- -membros da União Europeia, Espaço Económico Europeu ou Suíça, que se desloquem temporariamente e não com o objectivo de receber tratamento médico, é assegurada a prestação de cuidados de saúde, desde que apresentem o Cartão Europeu de Seguro de Doença. Aos restantes cidadãos, deverão ser aplicados os princípios estabelecidos nos Acordos Bilaterais. Deverá também ser assegurada a terapêutica anti-retrovírica necessária ao tratamento de todos os indivíduos, em situações pós-exposição, ocupacional e não ocupacional, que tenham critérios para profilaxia. Os encargos serão da responsabilidade das instituições ou empresas seguradoras ou outras entidades públicas ou privadas a que estes pertençam. > > Enquadramento da Farmácia Hospitalar 18 Referências Bibliográficas 1 Despacho n.º 3/87, publicado no Diário da República, série II, nº 116, de 21 de Maio de 1987. 2 Despacho n.º 14/91, publicado no Diário da República, série II, nº 164, de 19 de Julho de 1991. 3 Portaria n.º 103/05, publicado no Diário da República, série I-B, nº 17, de 25 de Janeiro de 2005. 4 Despacho n.º 280/96, publicado no Diário da República, série II, nº 237, de 12 de Outubro de 1996. 5 Despacho n.º 5772/05, publicado no Diário da República, série II, nº 54, de 17 de Março de 2005. 6 Despacho n.º 6778/97, publicado no Diário da República, série II, nº 199, de 29 de Agosto de 1997. 7 Despacho n.º 25630/01, publicado no Diário da República, série II, nº 286 de 12 de Dezembro de 2001. 8 Resolução do Conselho de Ministros 63-A/07, publicada no Diário da República, série I, n.º 85 – Suplemento, de 3 de Maio de 2007. 9 Decreto-lei n.º 67/04, publicado no Diário da República, série I-A, n.º 72, de 25 de Março de 2004. 2 Terapêutica Farmacológica 20 Terapêutica Farmacológica 2.1. História da Terapêutica Anti-Retrovírica Durante anos de obscurantismo e desconhecimento da doença, quase todos os doentes infectados pelo VIH apresentavam um mau prognóstico. Após os primeiros casos referenciados sobrea infecção VIH/sida, em 1981, foi desenvolvida intensa investigação nesta área, que culminou com a descoberta do retrovírus VIH, do seu ciclo de replicação e dos potenciais alvos terapêuticos (1984). Com o objectivo de concentrar esforços no desenvolvimento de fármacos capazes de combater a infecção VIH/sida, foi criado, em 1986, o ACTG (AIDS Clinical Trials Group) pelo NIH (National Institutes of Health) nos EUA, que conduziu à aprovação do primeiro fármaco anti-retrovírico (1987), um análogo nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa, denominado, inicialmente, por azidotimidina e, posteriormente, zidovudina ou AZT. Após uma fase de euforia, passou-se à constatação de que o AZT não era uma «cura milagrosa», mas, pelo contrário, tinha uma toxicidade considerável associada. Enquanto isso, a transmissão do VIH aumentava à escala global. A década de 80 foi pautada por progressos lentos em termos de terapêutica anti- -retrovírica, no entanto, paralelamente, surgiram vários avanços na área da profilaxia e tratamento das infecções oportunistas (Pneumocystis jirovecii e Mycobacterium avium). Tensões entre a comunidade técnico-científica e os próprios doentes, quanto ao acesso a novos fármacos em investigação, conduziram a que as entidades reguladoras, nomeadamente a FDA, assumissem o compromisso de agilizar os procedimentos de introdução de novas moléculas no mercado. Assim, no início dos anos 90, a urgência de novos fármacos justificou a aprovação de algumas novas moléculas, desde que comprovada a evidência clínica da sua eficácia, ainda antes da conclusão dos ensaios clínicos. Em 1991, foi autorizada pela FDA a didanosina (ddI) e, em 1992, surge a aprovação da zalcitabina (ddC), para ser utilizada em associação com a zidovudina. Em 1994, é aprovada a estavudina (d4T) e paralelamente surgem recomendações sobre a utilização da zidovudina na prevenção da transmissão vertical. Em meados dos anos 90, assistiu-se então à rápida aprovação de novos fármacos pertencentes a novas classes terapêuticas. Um grande contributo, em termos de 2. 21 arsenal terapêutico, surgiu em 1995, com o aparecimento do primeiro inibidor da protease (saquinavir) e em 1996 com a descoberta do primeiro inibidor não nucleósido da transcriptase reversa (nevirapina), que à semelhança do AZT e dos outros INTR interfere com a transcriptase reversa. Simultaneamente, e face aos avanços clínicos apresentados no Congresso de Vancouver de 1996, passa a ser preconizada a associação de, pelo menos, três fármacos com diferentes mecanismos de acção, designada por terapêutica tripla (HAART – Highly active antiretroviral therapy). Estas associações terapêuticas vieram demonstrar uma redução significativa na morbilidade e mortalidade associada à infecção VIH/sida, por supressão da replicação vírica durante longos períodos de tempo, acompanhada de uma recuperação lenta do sistema imunológico. Assim, surgiu uma nova era acompanhada de um optimismo latente até à data. De acordo com este conceito terapêutico, os ensaios clínicos em curso preconizaram a utilização de regimes terapêuticos mais eficazes, mais potentes e simplificados, com menos efeitos secundários, o que contribuiu para o aumento da adesão dos doentes à terapêutica e para a diminuição das suas resistências. Neste contexto, surgiram as associações de fármacos, como por exemplo: zidovudina/lamivudina; lopinavir/ritonavir; abacavir/zidovudina/lamivudina; emtricitabina/tenofovir. Face ao aparecimento de resistências em doentes com terapêuticas em curso, tornou-se imperioso o desenvolvimento de novos fármacos com novos mecanismos de acção. Assim, em 2003, surge o primeiro inibidor da fusão (enfurvitida – T-20) e nos finais de 2007 surge o primeiro inibidor da integrase (ratelgravir) e o primeiro antagonista dos co-receptores CCR5 (maraviroc). Encontram-se ainda em estudo outros inibidores da integrase, antagonistas dos co-receptores CCR5 e CXCR4 e os inibidores endógenos (β-quimocinas). Quase simultaneamente, surgem no mercado os primeiros medicamentos genéricos anti-retrovíricos, como, por exemplo, a zidovudina. Este facto vem contribuir para uma tentativa de controlo da doença a nível mundial, que passa necessariamente pelo maior acesso dos doentes aos tratamentos. Nos últimos vinte anos, assistiu-se ao desenvolvimento acelerado de novas terapêuticas para o tratamento da infecção VIH/sida, mas lamentavelmente, ainda não foi descoberto nenhum fármaco curativo, o que faz com que, hoje em dia, se considere esta infecção de curso crónico, tendo, por isso, um reflexo no aumento da esperança e qualidade de vida das pessoas infectadas. O futuro poderá passar pelo desenvolvimento de uma vacina, com grande impacto em termos de saúde pública; os esforços na sua identificação remontam à época da descoberta do VIH, sem sucesso até à data. Terapêutica Farmacológica 22 Figura 1 - História da Terapêutica Anti-Retrovírica 23 2.2 Fármacos Anti-Retrovíricos Tabela 1 Tabela 2 Tabela 3 Tabela 4 Tabela 5 Tabela 6 Tabela 7 Tabela 8 Tabela 9 Tabela 10 Tabela 11 Tabela 12 Tabela 13 Tabela 14 Tabela 15 Tabela 16 Tabela 17 Tabela 18 Tabela 19 Notas Importantes Nas tabelas de interacções farmacológicas foram consideradas as classes de medicamentos de maior utilização em doentes com infecção por VIH/sida, não sendo por isso, exaustiva para todos os medicamentos existentes. Adicionalmente a consulta das tabelas não dispensa a consulta dos RCM e a um profissional com experiência na área. Classes e sub-classes de ARV ARV: formulações a usar em situações especiais (pediatria, administração por sonda nasogástrica, ou outras que necessitem de ajuste de dose) Posologias: habitual e ajustada nas insuficiências renal e hepática Mecanismos de acção dos ARV Adme dos ARV Efeitos adversos dos ARV Contra-indicações dos ARV (fármaco-não fármaco) ARV e gravidez; ARV e amamentação ARV: indutores, substratos e inibidores enzimáticos Interacções e contra-indicações de ARV com outros fármacos, produtos naturais, substâncias ilícitas e outras Interacções ARV e substâncias ilícitas, estupefacientes, psicotrópicos, benzodiazepinas e outros fármacos de abuso Interacções INTR e fármacos - precauções e atitude terapêutica Interacções INNTR vs IP e INNTR - precauções e atitude terapêutica Interacções INNTR e fármacos - precauções e atitude terapêutica Interacções IP vs IP - precauções e atitude terapêutica Interacções IP e fármacos - precauções e atitude terapêutica Interacções antagonistas CCR5 (MVC) e fármacos - doses utilizadas em estudos Interacções inibidores da integrase (RGV) e fármacos Interacções etravirina (TMC-125) e fármacos Terapêutica Farmacológica 24 Legenda das Principais Abreviaturas utilizadas nas Tabelas ARV AUC BID Caps. CrCL Cmin Cmáx CMV Comp. rev. DP EAM IF IH II INNTR INTR INtTR IP IR IRA LSN MAI OD PK PO SC s/d SNC Sol. inj. Sol. oral Susp. oral TGI TID TVP Anti-retrovírico Área sobre a curva Duas vezes ao dia Cápsulas Depuração da creatinina Concentração plasmática minima Concentração plasmática máxima Citomegalovírus Comprimidos revestidos Diálise peritoneal Enfarte agudo do miocárdio Inibidores de fusão Insuficiência hepática Inibidor da integrase Inibidor não nucleósido da transcriptase reversa Inibidor nucleósido da transcriptase reversa Inibidor nucleótido da transcriptase reversa Inibidor da protease Insuficiência renal Insuficiência renal aguda Limite superior normal Mycobacterium avium-intracellulare Uma vez ao dia Farmacocinéticas Per os Subcutânea Sem dados Sistema nervoso central Solução injectávelSolução oral Suspensão oral Tracto gastrointestinal Três vezes ao dia Trombose venosa profunda 25 Tabela 1 - Classes e Sub-Classes de ARV DCI/ Nome genérico Abre- viatura Marca comercial titular de AIM Imagem Apresentação Comercialização confirmada pelo titular de AIM INTR Abacavir, Sulfato ABC Ziagen® Glaxo Smithkline Comp. rev. 300 mg, emb. 60. Sol. oral 20 mg/ml, frs. 240 ml. Sim Didanosina ddI Videx® Videx Ec® Bristol- Myers Squibb Cap. EC. 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg, emb. 30. Pó para sol. oral 2 g, 4 g – sol. final com concentração 10 mg/ml. Comp. dispersíveis/ mastigáveis 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Sim, excepto sol. oral e comp. dispersíveis/ mastigáveis de 150 mg e 200 mg e cap. EC. 200 mg. Emtricitabina FTC Emtriva® Gilead Sciences Comp. 200 mg, emb. 30. Sol. oral 10 mg/ml, frs. 170 ml. Sim Estavudina D4T Zerit® Bristol- Myers Squibb Cáps. 15 mg , 20 mg, 30 mg e 40 mg, emb. 56. Pó para sol. oral 1mg/ml frs. 200 ml. Sim Lamivudina 3TC Epivir® Glaxo Smithkline Comp. 150 mg, emb. 60. Comp. 300 mg, emb. 30. Sol. oral 10mg/ml, frs. 240 ml. Sim Tabela 1 26 DCI/ Nome genérico Abre- viatura Marca comercial titular de AIM Imagem Apresentação Comercialização confirmada pelo titular de AIM Zidovudina ZDV Retrovir® Glaxo SmithKline Zidovudina Generis® Generis Cáps. 100 mg, emb. 100. Cáps. 250 mg, emb. 40. Comp. 300 mg, emb. 60. Sol. inj. IV 10 mg/ml, frs. 20 ml, emb. 5. Sol. oral 10 mg/ml, frs. 200 ml. Cáps. 100 mg, emb. 100. Cáps. 250 mg, emb. 40. Comp. 300 mg, emb. 60. Sim INtTR Tenofovir Disoproxil, Fumarato TDF Viread® Gilead Sciences Comp. rev. por película 300 mg (245 mg de tenofovir diso- proxil), emb. 30. Sim INTR - Associações Lamivudina + Zidovudina 3TC + ZDV Combivir® Glaxo SmithKline Comp. 150 mg + 300 mg, emb. 60. Sim Abacavir + Lamivudina ABC + 3TC Kivexa® Glaxo SmithKline Comp. 600 mg + 300 mg, emb. 30. Sim Abacavir + Lamivudina + Zidovudina ABC + 3TC + ZDV Trizivir® Glaxo SmithKline Comp. 300 mg + 150 mg + 300 mg, emb. 60. Sim Emtricitabina + Tenofovir Disoproxil FTC + TDF Truvada® Gilead Sciences Comp. revestidos por película 200 mg + 300 mg, emb. 30. Sim 27 DCI/ Nome genérico Abre- viatura Marca comercial titular de AIM Imagem Apresentação Comercialização confirmada pelo titular de AIM INNTR Efavirenz EFV Stocrin® Merck, Sharp & Dohme Cáps. 50 mg, emb. 30. Cáps. 200 mg, emb. 90. Comp. 600 mg, emb. 30. Susp. oral 30 mg/ ml, frs. 180 ml. Sim Etravirina ( TMC-125) - - Janssen- Cilag Farmacêu- tica - - Não Nevirapina, Anidrato NVP Viramune® Boehringer Ingelheim International GMBH Comp. 200 mg, emb. 60. Susp. oral 10 mg/ ml, frs. 240 ml. Sim INNTR E INTR – Associações Efavirenz + Emtricitabina + Tenofovir EFV + FTC + TDF Atripla® Comp. 600 mg + 200 mg + 300 mg. Não IP Atazanavir, Sulfato ATV Reyataz® Bristol- Myers Squibb Cáps. 100 mg, 150 mg e 200 mg (113.9 mg, 170.8 mg e 227.8 mg de sulfato de ataza- navir) emb. 60. Pó oral a 50 mg/ 1.5 g de pó oral (56.95 mg de sulfato de ataza- navir) frs. 180 g c/ colher-medida de 1.5 g. Apenas cápsulas de 150 mg e 200 mg. Darunavir DRV Prezista® Janssen- Cilag Farmacêu- tica Comp. 300 mg. Com AIM Fosamprenavir fAPV Telzir® Glaxo Smithkline Comp. 700 mg, emb. 60. Sim Tabela 1 28 DCI/ Nome genérico Abre- viatura Marca comercial titular de AIM Imagem Apresentação Comercialização confirmada pelo titular de AIM Indinavir IDV Crixivan® Merck, Sharp & Dohme Cáps. 200 mg, emb. 360. Cáps. 333 mg, emb. 135. Cáps. 400 mg, emb. 180. Sim Lopinavir/ Ritonavir LPV/R Kaletra® Abbott Lab Comp. LVP 200 mg + rtv 50 mg, comp. emb. 120. Sol. oral LVP 80 mg/ml + rtv 20 mg/ml frs. 60 ml, emb. 5. Sim Nelfinavir, mesilato NFV Viracept® Roche Farmacêu- tica Lda Comp. 250 mg, emb. 270. Pó para sol. oral 50 mg/g, frs. 144 g. Sim Ritonavir RTV Norvir® Abbott Lab Cáps. 100 mg, emb. 336 (4 frs. de 84). Sol. oral 80 mg/ml, frs. 90 ml (emb. de 5 fr.). Sim Saquinavir SQV Invirase® Roche Farmacêu- tica Lda Comp. 500 mg, emb. 120. Sim Tipranavir TPV Aptivus® Boehringer Ingelheim International GMBH Cáps. 250 mg, emb. 120. Sim Inibidores de Entrada Inibidor Fusão Enfuvirtida ENF(T-20) Fuzeon® Roche Farmacêu- tica Lda Pó e solvente p/ sol. Inj. 90 mg/ml – frasco com 108 mg para reconstituição com 1,1 ml de água ppi, emb. 60. Sim 29 DCI/ Nome genérico Abre- viatura Marca comercial titular de AIM Imagem Apresentação Comercialização confirmada pelo titular de AIM Antagonista dos Co-Receptores CCR5 Maraviroc (Uk-427,857) MVC Celsentri® Pfizer - Comp. 300 mg, emb. 30, emb. 60, emb. 90 e emb. 180. Com AIM Vicriviroc (Sch-417690) VCV Schering - Plough Farma - - Não Inibidores da Integrase Elvitegravir (Gs-9137) - - Gilead sciences - - Não Raltegravir (MK0518) RGV Isentress® Merck, Sharp & Dohme - - Com AIM Tabela 1 30 Tabela 2 - ARV: Formulações a Usar em Situações Especiais (Pediatria, Administração por Sonda Nasogástrica, ou Outras que Necessitem de Ajuste de Dose) DCI Soluções orais Alternativa, utilizando as formulações orais sólidas Manipular de acordo com as GMP. Sempre que possível dosear os valores plasmáticos. Abacavir Sol. oral 20 mg/ml, frs. 240 ml. Comercializado em Portugal. Não existem dados acerca da trituração do comprimido revestido. Didanosina Pó de 2 g ou 4 g – Sol. final com concentração 10 mg/ml. Reconstituir o pó com água e depois com suspensão MYLANTA TC®. Não comerciali- zado em Portugal. Os comprimidos dispersíveis podem ser dissolvidos/triturados em 30 ml de água, sumo de maçã ou leite achocolatado. Para garantir a quantidade de tampão necessária e evitar a degradação da ddi pela acidez gástrica, administrar: < 1 Ano de idade: 1 comp. dispersível por dose; > 1 Ano de idade e adultos: pelo menos 2 comp. dispersíveis por dose. Emtricitabina Sol. oral 10 mg/ml, frs. 170 ml. Comercializado em Portugal. As cápsulas podem ser abertas e misturadas com água. Estavudina Pó oral 200 mg, frs. 200 ml (1mg/1ml). Comercializado em Portugal. As cápsulas podem ser abertas e misturadas com pequenas porções de alimentos, ou em 5 -10 ml de água à temperatura ambiente. Lamivudina Sol. oral 10 mg/ml, frs. 240 ml. Comercializado em Portugal. Os comprimidos podem ser triturados. Zidovudina Sol. oral 10 mg/ml, frs. 200 ml. Comercializado em Portugal. As cápsulas podem ser abertas e misturadas com pequenas porções de alimentos, ou em 5 -10 ml de água à temperatura ambiente. Lamivudina + Zidovudina Sol. orais de ZDV e 3TC separadas. - Não existem dados acerca da trituração do comprimido revestido, mas provavelmente é possível triturar o medicamento e administrar de imediato. 31 DCI Soluções orais Alternativa, utilizando as formulações orais sólidas Manipular de acordo com as GMP. Sempre que possível dosear os valores plasmáticos. Abacavir + Lamivudina + Zidovudina Sol. orais de ABC, ZDV e 3TC separadas. - Nãoexistem dados acerca da trituração do comprimido revestido. Tenofovir - Em desenvolvi-mento. Os comprimidos triturados dissolvem- -se em 100 ml de água em 20 minutos, administrar de imediato; poderá usar- -se sumo de laranja ou sumo de uva. Sabor desagradável. Efavirenz Susp. oral 30 mg/ml, frs. 180 ml. Comercializado em Portugal. As cápsulas poderão ser abertas e misturadas com sumo de maçã (conduz a uma sensação de calor). Para a administração nasogástrica, as cápsulas poderão ser abertas, pulverizadas e misturadas com 5 ml de solução modular de triglicéridos de cadeia média (MCT oil ®) ou 15 ml de ora-sweet (xarope comum) ®. Insolúvel em água; não dissolver em polietilenoglicol (i biodisponibilidade). Nevirapina Susp. oral 10 mg/ml, frs. 240 ml. Comercializado em Portugal. Os comprimidos poderão ser triturados e misturados com água. Tabela 2 32 DCI Soluções orais Alternativa, utilizando as formulações orais sólidas Manipular de acordo com as GMP. Sempre que possível dosear os valores plasmáticos. Atazanavir 50 mg/1.5 g de pó oral (56.95 mg de sulfato de atazanavir), frs. 180 g c/ colher-medida de 1.5 g. O pó pode ser misturado com pequena quantidade de água, sumo de maçã, leite ou iogurte (administrar nas 3 horas após mistura). Não misturar com sumos ou alimentos com elevado ph. Em investigação. Não existem dados. Fosamprenavir Susp. oral 50 mg/ml frs. 225 ml. Não comerciali- zado em Portugal. Não há informação sobre a trituração ou dissolução dos comprimidos. Indinavir - Sol. oral em desenvolvimento. Não abrir as cápsulas (gosto amargo; estabilidade?). Lopinavir + Ritonavir Sol. oral LPV 80 mg/ml + RTV 20 mg/ml, frs. 60 ml emb. 5. Comercializado em Portugal. Não abrir ou triturar os comprimidos (i biodisponibilidade). 33 DCI Soluções orais Alternativa, utilizando as formulações orais sólidas Manipular de acordo com as GMP. Sempre que possível dosear os valores plasmáticos. Nelfinavir Pó oral 50 mg/g, frs. 144 g. Comercializado em Portugal. Poderão dissolver-se os comprimidos (ex. 1 comprimido em 5 ml de água, para concentração final de 50 mg/ml). Os comprimidos ou o pó poderão ser misturados e administrados com alimentos ou líquidos até 6h após a preparação, desde que conservados a uma temperatura entre 2-8ºC. Poderão ser misturados também com leite ou leite de soja. Não usar sumos/alimentos ácidos devido ao sabor amargo. Ritonavir Sol. oral 80 mg/ml, frs. 90 ml, emb. 5. Comercializado em Portugal. Não existem dados. Saquinavir - - Não existem dados. Se for imprescindível, admininistrar por sonda nasogástrica e monitorizar níveis séricos do fármaco. Tipranavir - Em investigação no Canadá. Não há informação sobre a abertura ou dissolução das cápsulas. Adaptado e traduzido de: M. Foisy, Edmonton and A. Tseng, Northern Alberta Program November 2006, Royal Alexandra Hospital Site, Toronto General Hospital. www.tthhivclinic.com. Tabela 2 34 Ta be la 3 - P os ol og ia s: H ab itu al e A ju st ad as n as In su fic iê nc ia s R en al e H ep át ic a D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH A b ac av ir A d ul to s: 30 0 m g P O B ID o u 60 0 m g P O O D . P ed ia tr ia : 3 M es es - 1 6 an os : 8 m g/ kg P O B ID (m áx . 30 0 m g B ID ). N ão s ão n ec es sá rio s aj us te s. IH li ge iro (c la ss ifi ca çã o C hi ld -P ug h: 5 a 6) : 2 00 m g B ID . IH m od er ad o a gr av e: c on tr a- in d ic ad o. N ão e st ão e st ab el ec id as r ec om en d aç õe s es pe cí fic as e m d oe nt es p ed iá tr ic os c om IH li ge ira . D id an o si na E st ôm ag o va zi o: A d ul to s: > 6 0 K g : 4 00 m g P O O D d d I E C ; < 6 0 K g : 2 50 m g P O O D d d I E C . A ju st e co m T D F: ≥ 60 K g : 2 50 m g P O O D d dI ; < 6 0 K g : 2 00 m g P O O D d d I. P ed ia tr ia : A s p os ol og ia s re fe rid as n o R C M d o p ro d ut o p ar a cr ia nç as r ec om en d am a d os e d iá ria co m b as e na s up er fic ie c or po ra l d e 24 0 m g/ m 2 / d ia (1 80 m g/ m 2 / d ia e m a ss oc ia çã o co m Z id ov ud in a) n um e sq ue m a d e ad m in is tr aç ão d e 1 ou 2 v ez es a o d ia . La ct en te c om m en os d e 3 m es es : A e xp er iê nc ia c lín ic a ex is te nt e é in su fic i- en te p ar a p er m iti r um r eg im e p os ol óg ic o. 2 S em an as - 8 m es es : 1 00 m g/ m 2 P O B ID . > 8 M es es : 1 20 m g/ m 2 P O B ID (9 0- 1 50 m g/ m 2 ) ; d oe nt es c om d oe nç a S N C p od er ão r eq ue re r > d os e. P ar a ga ra nt ir ef ei to t am p ão : < 1 A no : a d m in is tr ar 1 c om p . d is p er sí ve l p or d os e; > 1 A no : a d m in is tr ar p el o m en os 2 co m p . d is p er sí ve is p or d os e. Id os os : Tê m > fr eq uê nc ia d e p an cr ea tit e - m on ito riz ar fu nç ão r en al e a ju st ar d os e. D os e O D : C rC l (m l/ m in ) ≥6 0 kg (m g) < 60 k g (m g ) C om p d is p C ap E C C om p d is p C ap E C 30 -5 9 20 0* 20 0 15 0* 15 0 10 -2 9 15 0 15 0 10 0 10 0 < 1 0 /D P C A /H D 10 0 10 0 75 75 * E st a d os e p od e se r d iv id id a em d ua s d os es r ep ar tid as . A te nç ão : a d m in is tr ar p el o m en os 2 co m p . d is p er sí ve is p or d os e. A d m in is tr ar p ós -d iá lis e (4 0- 60 % d a d os e é re m ov id a p or H D ). A s d os es d e aj us te e m IR n ão fo ra m de fin id as n o ca so d e ad m in is tr aç ão co nc om ita nt e co m T D F. C on si d er ar a ju st e - m on ito riz ar t ox ic id ad e. 35 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH E m tr ic it ab in a A d ul to : C áp s. : 2 00 m g P O O D ; S ol . o ra l: 24 0 m g /24m l P O O D . P ed ia tr ia : < 4 M es es : s em d ad os ; ≥ 4 M es es : 6 m g/ kg P O O D (m áx 2 40 m g /2 4 m l O D ); > 3 3 K g. : 2 00 m g P O O D o u 24 0 m g/ m l O D . C rC l (m l/ m in ) C áp s. S o l. o ra l 30 -4 9 20 0 m g q 48 h 12 0 m g q 24 h 15 -2 9 20 0 m g q 72 h 80 m g q 24 h < 15 o u H D * 20 0 m g q 96 h 60 m g q 24 h N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e in ic ia l. E st av ud in a A d ul to : ≥ 60 K g: 4 0 m g P O B ID ; < 6 0 K g: 3 0 m g P O B ID . P ed ia tr ia : 0- 13 D ia s: 0 ,5 m g/ kg P O B ID ; > 14 D ia s e < 3 0 kg : 1 m g/ kg P O B ID ; ≥ 30 K g: ig ua l a os a du lto s. C rC l (m l/ m in ) ≥6 0 kg < 60 k g 26 -5 0 20 m g q 12 h 15 m g q 12 h 10 -2 5 20 m g q 24 h 15 m g q 24 h N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e in ic ia l. La m iv ud in a A d ul to : 30 0 m g P O O D o u 15 0 m g P O B ID ; S e < 5 0 kg : 2 m g/ kg P O B ID . P ed ia tr ia : 3 M es es -1 6 an os : 4 m g/ kg P O B ID (m ax 1 50 m g B ID ). C rC l (m l/ m in ) D o se (> 16 a no s) 30 -4 9 15 0 m g q 24 h 15 -2 9 1. º d ia 1 50 m g , s eg ui nt es 10 0 m g, q 24 h 5- 14 1. º d ia 1 50 m g, s eg ui nt es 50 m g, q 24 h < 5 ou H D 1. º d ia 5 0 m g, s eg ui nt es 25 m g, q 24 h N ão é d ia lis áv el : n ão é n ec es sá ria d os e su p le m en ta r p ós -d iá lis e. E m p ed ia tr ia : a us ên ci a d e d ad os - co ns id er ar r ed uç ão d e d os e. N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. Tabela 3 36 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH Z id o vu d in a A d ul to : 30 0 m g P O B ID o u 20 0 m g P O T ID . P ed ia tr ia : 3 M es es -1 2 an os : 1 60 m g/ m 2 TI D ; d e 90 -1 80 m g/ m 2 q 6- 8h . P ar âm et ro s he m at ol óg ic os e r es p os ta cl ín ic a p od er ão in d ic ar n ec es si d ad e d e su b se q ue nt e aj us te d e d os e. IR g ra ve (C l C r < 1 0 m l/m in ): 10 0 m g q 6- 8h . H D e D P : 1 00 m g q 6- 8h . D oe nt es c om c irr os e: r ed uz ir em 5 0% a d os e ou d up lic ar o in te rv al o d e ad m in is tr aç õe s. Te no fo vi r A d ul to : 30 0 m g P O O D . P ed ia tr ia : N ão e st á re co m en d ad o p ar a id ad es ≤ 18 a no s (d ad os in su fic ie nt es de s eg ur an ça e e fic ác ia ). C rC l (m l/ m in ) D o se 30 -4 9 24 5 m g q 48 h 10 -2 9 24 5 m g 2x /s em . < 10 s em H D S em d ad os H D * 24 5 m g q 7d o u ap ós um a d iá lis e to ta l d e 12 h N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. E fa vi re nz A d ul to : 6 00 m g P O O D P ed ia tr ia : ( > 3 a no s) K g D o se (m g O D ) 10 - < 1 5 20 0 15 - < 2 0 25 0 20 - < 2 5 30 0 25 - < 3 2, 5 35 0 32 ,5 - < 4 0 40 0 ≥4 0 60 0 N ão s ão n ec es sá rio s aj us te s. IH li ge ira a m od er ad a: n ão é n ec es sá rio aj us te ; m on ito riz ar e fe ito s no S N C . 37 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH N ev ir ap in a A d ul to : 2 00 m g P O O D d ur an te 1 4 d ia s. S e a te ra p êu tic a fo r in te rr om p id a p or um p er ío d o su p er io r d e 7 d ia s re in ic ia r co m e sc al on am en to d e d os e. P ed ia tr ia : N eo na to s: s em d ad os . 2 m es es - < 8 an os : 4 m g/ kg P O O D d ur an te 1 4 d ia s; d ep oi s 7 m g/ kg q 12 h se n ão o co rr er q ua lq ue r re ac çã o ad ve rs a (m áx . 2 00 m g q 12 h) . ≥8 a no s: 4 m g/ kg P O O D d ur an te 14 d ia s; d ep oi s 4 m g/ kg q 12 h se n ão oc or re r q ua lq ue r re ac çã o ad ve rs a (m áx . 2 00 m g q 12 h) . C rC l ≥ 2 0 m l/m in : n ão s ão n ec es sá rio aj us te s d e d os e. H D : a d ic io na r um a d os e su p le m en ta r d e 20 0 m g ad ic io na is p ós -d iá lis e. IH g ra ve a m od er ad a: n ão a d m in is tr ar . D es co nt in ua r se s ur gi re m s in to m as he p át ic os . E tr av ir in a 20 0 m g B ID S /d . S /d . A ta za na vi r A d m in is tr ar c om a lim en to s. A d ul to s: * * 30 0 m g P O O D c om 1 00 m g P O O D d e R TV . N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. C h ild -P u g h S co re D o se 7- 9 30 0 m g q d > 9 nã o re co m en d ad o A co ns el ha r a m on ito riz aç ão d e ní ve is p la sm át ic os . Tabela 3 38 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH D ar un av ir A d m in is tr ar c om a lim en to s. A d ul to : D R V 6 00 m g B ID + R TV , 1 00 m g P O B ID . P ed ia tr ia: N ão h á d ad os d e se gu ra nç a ne m e fic ác ia . N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. H D o u d iá lis e p er ito ne al – n ão a lte ra si gn ifi ca tiv am en te a c le ar an ce d o fá rm ac o. N ão h á re co m en d aç ão d e d os e: p re ca uç ão e m IH (h n ív ei s d e D R V ), ac on se lh ar a m on ito riz aç ão d e ní ve is p la sm át ic os . Fo sa m p re na vi r A d ul to : fA P V 7 00 m g + R TV 1 00 m g P O B ID . * ** P ed ia tr ia : O r eg im e p os ol óg ic o d e fA P V c om p rim id os p ar a ad ul to (7 00 m g fA P V B ID + 1 00 m g R TV B ID ) p od e se r p re sc rit o a cr ia nç as e a d ol es ce nt es s e es ta s p es ar em p el os m en os 3 9 kg e co ns eg ui re m e ng ol ir os c om p rim id os in te iro s. R TV 1 00 m g cá p su la s p od e se r p re sc rit o a cr ia nç as e a d ol es ce nt es q ue e st ej am a t om ar fA P V s us p en sã o or al s e es ta s p es ar em p el os m en os 33 k g e co ns eg ui re m e ng ol ir as cá p su la s in te ira s. fA P V + R TV n ão é r ec om en d ad o em cr ia nç as c om id ad e in fe rio r a 6 an os de vi do à in su fic iê nc ia d e da do s. N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. C h ild -P u g h S co re D o se 5- 8 70 0 m g B ID 9- 12 nã o re co m en d ad o A p ot en ci aç ão c om R TV n ão é re co m en d ad o na IH . A co ns el ha r a m on ito riz aç ão d e ní ve is p la sm át ic os . 39 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH In d in av ir A d ul to : 8 00 m g P O q 8h . P ed ia tr ia : 4 - 1 7 an os : 5 00 m g/ m 2 q 8h (m ax 8 00 m g q .8 h) . Á re a S up er fic ia l C o rp o ra l ( m 2) D o se d e 8 em 8 ho ra s (m g ) 0, 50 30 0 0, 75 40 0 1, 00 50 0 1, 25 60 0 1, 50 80 0 N ão fo i e st ud ad a a se gu ra nç a. IH li ge ira a m od er ad a p or c irr os e: 60 0 m g q 8h . Tabela 3 40 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH Lo p in av ir / R it o na vi r > 1 2 an os e a d ul to s: 4 00 L P V /1 00 m g R TV P O B ID . * ** * P ed ia tr ia : 6 m es es - 1 2 an os b as ea d o no p es o e d os e em m g d e LP V: 7 – < 15 k g: 12 m g/ kg B ID ; 15 -4 0 kg : 1 0 m g/ kg B ID ; > 4 0 kg : i gu al a o ad ul to . (m ax . 4 00 m g LP V / 10 0 m g R TV ). U so em p ed ia tr ia (2 an os d e id ad e ou m ai s) : A so lu çã o or al é a op çã o re co m en d ad a p ar a um d os ea m en to m ai s p re ci so n a cr ia nç a, b as ea d o na ár ea d e su pe rfi ci e co rp or al . P re ca uç ão e m IR g ra ve . IH m od er ad a a lig ei ra (h A U C L P V 30 % ), ac on se lh ar a m on ito riz aç ão d e ní ve is p la sm át ic os . IH g ra ve : n ão d ev er á se r ad m in is tr ad o. N el fin av ir A d m in is tr ar c om a lim en to s. 12 50 m g P O B ID o u 75 0 m g TI D . P ed ia tr ia : C ria nç as 2 -1 3 an os : 45 -5 5 m g/ kg B ID o u 25 -3 5 m g/ kg T ID (m ax . 2 50 0 m g/ d ). N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. N ão h á re co m en d aç ão d e aj us te d e d os e: p re ca uç ão e m IH . 41 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH R it o na vi r A d m in is tr ar c om a lim en to s. 60 0 m g P O B ID . (E sc al on am en to d e d os e p ar a p re ve nç ão d as n áu se as : 1. º d ia : 3 00 m g B ID ; 2 .º e 3 .º d ia s: 40 0 m g B ID ; 4 .º d ia : 5 00 m g B ID ; 5. º d ia , em d ia nt e 60 0 m g B ID ). P ed ia tr ia : C ria nç as ≥ 2 a no s: 2 50 m g/ m 2 P O B ID ; e sc al on am en to d e d os e at é 35 0 m g/ m 2 P O B ID (m ax 6 00 m g P O B ID ). N ão é n ec es sá rio a ju st e d e d os e. IH li ge ira : s em a ju st e d e d os e. IH m od er ad a: m on ito riz ar (n ív ei s d im in uí d os ). IH g ra ve : p re ca uç ão (s em d ad os ). S aq ui na vi r N as 2 h ap ós r ef ei çã o. 10 00 m g P O B ID + R TV 1 00 m g B ID . P ed ia tr ia : C ria nç as e a do le sc en te s ≤ 16 a no s: se gu ra nç a nã o av al ia d a. P re ca uç ão n o id os o. IR li ge ira a m od er ad a: n ão é n ec es sá rio aj us te d e d os e. P re ca uç ão n a IR g ra ve . IH li ge ira : s em a ju st e d e d os e. P re ca uç ão n a IH m od er ad a. C I e m IH g ra ve . Tabela 3 42 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH T ip ra na vi r A d m in is tr ar c om a lim en to s. 50 0 m g TP V + R TV 2 00 m g P O B ID . P ed ia tr ia : N ão h á d ad os d e se gu ra nç a ne m efi cá ci a. N ão é n ec essá rio a ju st e d e d os e. N ão h á re co m en d aç ão d e aj us te d e d os e: p re ca uç ão e m IH . C I n a IH m od er ad a a gr av e (C hi ld -P ug h C la ss B e C ) ( TP V /R TV ). E nf uv ir ti d a 90 m g S C q 12 h. P ed ia tr ia : ≥6 a no s: 2 m g/ K g B ID (m áx . 9 0 m g S C q 12 h) . C lC r > 3 5 m l/m in : n ão é n ec es sá rio aj us te d e d os e. N ão h á d ad os d e aj us te d e d os e p ar a C l i nf er io re s. N ão h á re co m en d aç ão d e aj us te d e d os e (s em d ad os ). M ar av ir o c 15 0 m g, 3 00 m g ou 6 00 m g d ua s ve ze s p or d ia , d ep en d en d o d as in te ra cç õe s co m a t er ap êu tic a co nc om ita nt e an ti- -r et ro ví ric a e co m o ut ro s m ed ic am en to s. P ed ia tr ia : n ão r ec om en d ad o. A ju st e em d oe nt es a fa ze r co nc om ita nt em en te in ib id or es p ot en te s d o C Y P 3A 4 (IP e xc ep to T P V /r ; et oc on az ol , i tr ac on az ol , c la rit ro m ic in a e te lit ro m ic in a) . D ep ur aç ão d a cr ea ti ni na In te rv al o d e d os e re co m en d ad o 50 - 80 m l/ m in . < 50 - 30 m l/ m in . < 30 m l/ m in . C om in ib id or es p ot en te s d o C Y P 3A 4 C ad a 24 h C om S Q V /r C ad a 24 h C ad a 48 h C ad a 72 h S em d ad os . U til iz ar c om p re ca uç ão . 43 D o se d iá ri a re co m en d ad a IR IH R al te g ra vi r A d ul to s: 40 0 m g B ID . S em a ju st e. A d m in is tr ar a nt es d a d iá lis e, d es co nh ec e- se s e é ou n ão d ia lis áv el . IH li ge iro s e m od er ad os s em a ju st e. IH g ra ve s em e st ud os . E lv it eg ra vi r S /d . S /d . S /d . Le ge nd a IN TR – a ss oc ia çõ es d e A R fi xa s IN TR (+ /- IN N TR ) de : E FV /F TC /T D F, A ZT /3 TC , A B C /3 TC /Z D V – nã o re co m en da da s em C rC l < 50 m l/m in . FT C /T D F – nã o re co m en d ad o em C rC l < 30 m l/m in . H D * = a p ós d iá lis e. H D = h em od iá lis e. D P C A = d iá lis e p er ito ne al c on tín ua a m b ul at ór ia . ** D oe nt es n aï ve : 4 00 m g O D (E U A ). ** * D oe nt es n aï ve : f A P V 1 40 0 m g + R TV 2 00 m g P O O D (E U A e E A C S ). ** ** D oe nt es n aï ve : L P V 80 0 + R TV 2 00 m g P O Q D (E U A ). Tabela 3 44 Ta b el a 4 - M ec an is m o s d e A cç ão d o s A R V C la ss e M ec an is m o d e ac çã o A R V O b se rv aç õ es A ct iv o c o nt ra V IH -2 In ib id o re s nu cl eo sí d eo s d a tr an sc ri p ta se r ev er sa (IN T R ) A ná lo go s d os n uc le os íd eo s. N o in te rio r d a cé lu la c on ve rt em -s e no s d er iv ad os t rif os fa ta d os q ue a ct ua m c om o su b st ra to in ib id or d a tr an sc rip ta se r ev er sa d o V IH , b lo q ue an d o a sí nt es e vi ra l d o A D N e im p ed in d o a re p lic aç ão d o V IH . A b ac av ir A ná lo go n uc le os íd eo d a gu an os in a. √ * D id an os in a A ná lo go n uc le os íd eo d a ad en os in a. S em d ad os E m tr ic ita b in a A ná lo go n uc le os íd eo d a ci tid in a. √* ** E st av ud in a A ná lo go n uc le os íd eo d a tim id in a. √* * La m iv ud in a A ná lo go n uc le ós id o d a ci tid in a. √* ** Z id ov ud in a A ná lo go n uc le ós id o d a tim id in a. S em d ad os In ib id o re s nu cl eo tí d eo s d a tr an sc ri p ta se r ev er sa (IN tT R ) O t en of ov ir d is op ro xi l f um ar at o é ra p id am en te a b so rv id o, s en d o hi d ro lis ad o, no p la sm a e na s cé lu la s a te no fo vi r. N ão n ec es si ta d a fo sf or ila çã o in tr ac el ul ar in ic ia l, é ra p id am en te c on ve rt id o no d er iv ad o d ifo sf or ila d o ac tiv o q ue é u m in ib id or p ot en te d a tr an sc rip ta se r ev er sa d o ví ru s. Te no fo vi r A ná lo go n uc le ot íd eo d a ad en os in a. √* ** In ib id o re s nã o nu cl eo sí d eo s d a tr an sc ri p ta se r ev er sa (IN N T R ) In ib id or es c om p et iti vo s d a tr an sc rip ta se re ve rs a d o V IH , d e es tr ut ur a nã o nu cl eo sí d ic a, n ão n ec es si ta nd o d a fo sf or ila çã o in ic ia l. A tr av és d a lig aç ão d ire ct a à tr an sc rip ta se r ev er sa , b lo q ue ia m as a ct iv id ad es A R N -d ep en d en te s e A D N -d ep en d en te s d a A D N p ol im er as e, p ro vo ca nd o um a ru p tu ra d o lo ca l c at al íti co d a en zi m a. E fa vi re nz - N ão ** * N ev ira p in a - N ão ** E tr av iri na - - 45 C la ss e M ec an is m o d e ac çã o A R V O b se rv aç õ es A ct iv oc o nt ra V IH -2 In ib id o re s d a p ro te as e (IP ) In ib em r ev er si ve lm en te a a ct iv id ad e d a p ro te as e d o V IH , e nz im a re sp on sá ve l p el o p ro ce ss am en to p ós -t ra d uç ão d o ví ru s, p or li ga çã o ao s eu s íti o ac tiv o. Im p ed em a c liv ag em d as p ol ip ro te ín as , re su lta nd o na fo rm aç ão d e p ar tíc ul as v ira is im at ur as , n ão in fe cc io sa s. A ta za na vi r C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. √* ** D ar un av ir C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. S em d ad os Fo sa m p re na vi r C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o C on ve rt id o in v iv o a am p re na vi r. N ão ** * In d in av ir C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. S el ec tiv id ad e p ar a a p ro te as e d o V IH -1 a 10 v ez es a se le ct iv id ad e p ar a a p ro te as e d o V IH -2 ** * Lo p in av ir C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. √* ** N el fin av ir C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. A ct iv o co nt ra es tir p e R O D d e V IH -2 * ** R ito na vi r C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. √* ** S aq ui na vi r C om p os to p ép tid ic o m im ét ic o. √* ** Ti p ra na vi r C om p os to n ão p ép tid ic o. √ ** Tabela 4 46 C la ss e M ec an is m o d e ac çã o A R V O b se rv aç õ es A ct iv o c o nt ra V IH -2 In ib id o re s d e en tr ad a In ib id or es d e fu sã o In ib e a fu sã o vi ra l e en tr ad a na s cé lu la s p or li ga çã o a um a es tr ut ur a in te rm éd ia (H R 1) d a su b un id ad e gp 41 d o en ve lo p e vi ra l, im p ed in d o as a lte ra çõ es co nf or m ac io na is ne ce ss ár ia s à fu sã o d as m em b ra na s vi ra l e c el ul ar . E nf uv irt id a N ão ** * A nt ag on is ta s d os c o- -r ec ep to re s C C R 5 Li ga çã o ao c o- re ce p to r C C R 5 d a m em b ra na d a cé lu la T - C D 4, a lte ra nd o a su a co nf or m aç ão , im p ed in d o a lig aç ão d a gp 12 0 d o ví ru s ao co -r ec ep to r. M ar av iro c A nt ag on is ta s el ec tiv o, n ão co m p et iti vo e le nt am en te re ve rs ív el . N ão V ic riv iro c - - In ib id o re s d a in te g ra se B lo q ue io d a ac tiv id ad e d a in te gr as e, p re ve ni nd o a in te gr aç ão d o A D N v ira l n o A D N c el ul ar . E lv ite gr av ir - - R al te gr av ir - - ** * R C M r es p ec tiv os . ** M ic ro m ed ex . * w w w .fa rm ac ol og ia cl in ic ah iv .o rg . 47 Ta b el a 5 - A D M E d o s A R V D C I A b so rç ão B io -d is p o ni - b ili d ad e D is tr ib ui çã o Li g aç ão à s p ro te in as p la sm át ic as Te m p o se m i- vi d a in tr ac el ul ar M et ab o liz aç ão Te m p o se m i- vi d a E lim in aç ão A b ac av ir R áp id a e ex te ns a. 83 % V d = 0 ,8 6 l/k g S N C 3 8% 50 % 12 -2 6h D es id ro - ge na se al co ól ic a/ gl uc or on il- -t ra ns fe ra se g m et ab ol ito s in ac tiv os . 1, 5h E xc re çã o re na l d e m et ab ol ito s (8 2% ). D id an o si na D eg ra d aç ão a p H á ci d o – us ar d d I E C o u d d I ta m p on ad a. i 5 0% c om al im en to s. 30 -4 0% V d = 1. 08 l/k g (a d ul to ) V d = 35 .6 l/ m 2 (p ed ia tr ia ) S N C 2 0% < 5 % > 2 0h N ão a va lia d o. 1, 5h E xc re çã o re na l ( 50 % ). E m tr ic it ab in a R áp id a e ex te ns a. 93 % (c áp s) 75 % (s ol . o ra l) V d = 1 ,4 ± 0, 3 l/k g < 4 % > 2 0h Li m ita d a vi a ox id aç ão e co nj ug aç ão (n ão v ia C Y P ). 10 h E xc re çã o re na l 86 % in al te ra d a; 13 % e m m et ab ol ito s. Fe ze s 14 % . E st av ud in a E xt en sa 86 % V d = 0 ,5 l/ kg S N C 3 0- 40 % < 5 % 7. 5h M et ab ol ito ac tiv o. 1, 0h E xc re çã o re na l 4 0% in al te ra d a. Tabela 5 48 D C I A b so rç ão B io -d is p o ni - b ili d ad e D is tr ib ui çã o Li g aç ão à s p ro te in as p la sm át ic as Te m p o se m i- vi d a in tr ac el ul ar M et ab o liz aç ão Te m p o se m i- vi d a E lim in aç ão La m iv ud in a R áp id a 86 % V d = 1 ,3 l/ kg S N C 1 0% < 3 6% 18 -2 2h 5, 6% a m et ab ol ito tr an ss ul fó xi d o. 5- 7h E xc re çã o re na l in al te ra d a. Z id o vu d in a 66 -7 0% 60 % S ig ni fic at iv a no L C R (6 0% ) e p la ce nt a. 25 -3 8% 7h M et ab ol iz ad o a gl uc or on id o d e Z D V (g az t) - m et ab ol ito in ac tiv o; e fe ito 1. ª p as sa ge m . 1, 1h E xc re çã o re na l d e ga zt (7 2- 74 % d o m et ab ol ito ); ex cr eç ão re na l 1 4- 18 % in al te ra d a. Te no fo vi r, D is o p ro xi l fu m ar at o R
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