Sistema Complemento

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Imunologia - 27/08
Sistema Complemento
O complemento é inespecífico e se fixa com ligações covalentes.
Os complementos têm vida média muito curta.
Desempenha papel na imunidade inata e adaptativa.
Várias proteínas são zimogênios que são ativadas por clivagem proteolítica
A ativação se dá por cascata enzimática
O C3 é o mais importante, onde há mais deficiência no sistema complemento. Gera mais 
infecções com pus.
Via alternatina e das lectinas são ativadas no início de uma infecção por não precisarem de 
anticorpo para agir.
Todas as vias se convergem para a clivagem de C3. 
Os produtos liberados são opsonizadores (facilitam a fagocitose), recrutam células inflamatórias 
por quimiotaxia e geram citólise.
C3b é o mais responsável pela opsonização
Moléculas reguladoras 
Moléculas reguladoras do sistema complemento: o C’ promove a lise de antígenos. As 
reguladoras impedem que a lise de células próximas saudáveis aconteça.
- Inibidor de C1 (C1-INH): se liga ao C1r/s ativado e promove sua dissociação de C1q, impedindo 
a ativação de C1 no plasma
- Proteína ligadora de C4 (C4BP): desloca C2b da convertase e torna C4b suscetível à 
degradação pelo fator I (protease plasmática)
- Fator H: desliga C3b do Fator B e torna C3b suscetível a inativação pelo fator I
- Fator I: cliva C3b e C4b auxiliado por fator H e C4BP
- Fator acelerador de decaimento (DAF): inibe a lise de células próprias, se liga ao C3b e C4b 
das convertases C3 causando dissociação, compete com o fator B pela ligação com o C3b, 
- Proteína cofator de membrana (MCP): se liga a C3b e C4b e os torna suscetíveis a clivagem e 
inativação pelo fator I
- Protectina (CD59): inibe a lise de células próprias, bloqueia a ligação do C9 ao C8
- Inativação da anafilatoxina: remove resíduos terminais de arginina e inativa C3a, C4a e C5a
- Proteína S (vitronectina): inativa o complexo C5b67
Remoção de complexos imunes da circulação 
Eles tem que ser retirados antes de formar depósito.
Podem ser chamados de imune-complexo ou complexo antígeno-anticorpo.
Imuno-complexo se forma e ativa complemento → o complexo imune é recoberto por C3b 
covalentemente → C3b se liga ao receptor CR1 das hemácias → no baço e no fígado, o 
macrófago desliga/remove o imuno-complexo e o fagocita e destrói → hemácia é liberada
Nomenclatura
Via clássica: C’, seguidas por C1, C2…
Os produtos da clivagem são designados por letras minúsculas (C2a, C2b)
O fragmento “a” é o menor e fica livre no plasma, o fragmento “b” é o maior e se liga 
covalentemente nas membranas celulares.
Via alternativa: fator B, fator D… Quando clivadas: Ba, Bb
Via das lectinas: lectina ligadora de manose associadas à serina (MASP-1 e MASP-2)
Quando o complemento é ativado, há uma linha horizontal em cima para indicar.
Via Clássica
Molécula de anticorpo → modificação em CH2 → C1q se liga covalentemente → C1q se modifica 
→ C1s e C1r se fixam em C1q → forma o complexo C1 com função enzimática → corta substratos 
C1 cliva C4 → gera C4a e C4b → C4a fica livre no filtrado e C4b se liga covalentemente à 
membrana do antígeno → C4a ativa mastócitos (degranulação) sendo pró-inflamatório 
C1 cliva C2 → gera C2a e C2b → C2a faz ação vascular direta e C2b interage com a membrana 
do antígeno
C2b e C4b se interagem na membrana do antígeno → C4b2b ativo (C3 convertase da via 
clássica) → cliva C3 → C3a é quimioatraente (macrófago, monócito, neutrófilo) e tem ação 
vascular direta e C3b:
- Pode se encaixar à C3 convertase na membrana do antígeno → formar a C5 convertase → 
C4b2b3b → cliva C5 → C5a é quimioatraente e C5b: via comum
- Pode se encaixar longe da C3 convertase na membrana do antígeno → originar a via 
alternativa ou ser opsonizante (marca o antígeno para ser fagocitado)
O anticorpo sobre modificação na cadeia pesada CH2 ao se ligar com o antígeno e o 
complemento C1q se liga.
Depende do anticorpo IgG e IgM.
Demora mais para agir em caso de infecção, pois o corpo precisa produzir o anticorpo para ela 
agir.
Componentes: C1 (C1q, C1r, C1s), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
C1q tem um grupo de cabeças globulares. É uma glicoproteína e suas caudas são CLR.
Basta 1 molécula de IgM para haver modificação em CH2 e a ligação de C1q.
Precisa de 2 moléculas de IgG para haver modificação em CH2 para C1q se ligar.
Substâncias que ativam o complemento: complexo antígeno-anticorpo, complexos de proteína C 
reativa, alguns vírus envelopados, cristais de urato monossódico, lipídio A do lipopolisssacarídeo 
bacteriano, imunoglobulinas agregadas, membranas subcelulares (mitocondria), plasmina, 
calicreína, fator de Hageman ativado (XII), elastase neutrofílica, catepsinas
Via Alternativa
C3b ou C3-H2O na membrana do antígeno em ligação covalente com suas proteínas → fator B 
interage com ele de maneira instável → acaba função opsonizante de C3b → fator D cliva as 2 
cadeias do fator B → forma Ba e Bb → Bb se liga à C3b na membrana do antígeno com 
estabilidade → C3bBb → C3 conversasse da via alternativa → proferida se liga a C3 convertase 
→ estabiliza C3 convertase aumentando sua vida média e poder de ação → cliva C3 → C3a e 
C3b → C3b se liga a C3bBb → gera C3bBb3b → C5 conversasse da via alternativa → cliva C5 → 
via comum
Properdina: estabiliza a C3 convertase da via alternativa ao se associar a ela, aumentando seu 
potencial de clivagem do C3 e seu tempo de vida.
Fator B e Fator D: regulação e formação de enzimas
Independente de anticorpo.
Componentes: properdina, fator B, fator D
A membrana do antígeno com proteína tem o C3-H2O (hidrolisado) ou C3b (fragmentado) ligado à 
proteína covalentemente, o que permite a fixação de outros componentes da via alternativa em 
reação em cascata.
Substâncias que ativam o complemento: paredes celulares leveduras (zimosan), endotoxina 
(lipopolissacarídeo bacteriano), eritrócitos, fator venenoso de cobra (CVF), imunoglobulinas 
agregadas, membranas subcelulares (mitocondria), plasmina, calicreína, fator de Hageman 
ativado (XII), elastase neutrofílica, catepsinas
Via das Lectinas
Manose na membrana do antígeno → MBL se liga à manose → MASP-1 e MASP-2 se envolvem 
na estrutura do MBL (homólogo de C1q) → cliva C4 e C2
Cliva C4 → gera C4a e C4b → C4a fica livre no filtrado e C4b se liga covalentemente à membrana 
do antígeno → C4a ativa mastócitos (degranulação) sendo pró-inflamatório 
Cliva C2 → gera C2a e C2b → C2a faz ação vascular direta e C2b interage com a membrana do 
antígeno
C2b e C4b se interagem na membrana do antígeno → C4b2b ativo (C3 convertase da via 
clássica) → cliva C3 → C3a é quimioatraente (macrófago, monócito, neutrófilo) e tem ação 
vascular direta e C3b:
- Pode se encaixar à C3 convertase na membrana do antígeno → formar a C5 convertase → 
C4b2b3b → cliva C5 → C5a é quimioatraente e C5b: via comum
- Pode se encaixar longe da C3 convertase na membrana do antígeno → originar a via 
alternativa ou ser opsonizante (marca o antígeno para ser fagocitado)
Independente de anticorpo
Componentes: MBL (lectina ligadora de manose), MASP-1 (proteína MBL associada à serina) e 
MASP-2 
A MBL é uma glicoproteína ligadora de manose. Ela se liga a constituintes plasmáticos da 
membrana do antígeno se lá houver manose.
É a via mais primitiva
É igual à via clássica, mas sem a dependencia do anticorpo
Substâncias que ativam o complemento: paredes celulares bacterianas ricas em manos
Via comum
C5 convertase cliva C5 → C5a (quimioatraente) e C5b → a partir daqui não há mais clivagem → 
C5b se liga na membrana do antígeno → vira opsonizante ou → C6 se junta a C5b → C7 se junta 
a C5b6 → C8 se junta a C5b67 → C9 se junta a C5b678 → forma C5b6789 (complexo de ataque 
à membrana MAC)→ C9 penetra na membrana do antígeno e forma canais hidrofílicos → influxo 
de água na célula do antígeno → antígeno fica túrgido → organelas se chocam contra a 
membrana e são expelidas → antígeno sofre citólise
Também chamada de via efetuarou sequência terminal
C7, C8 e C9 (principalmente) são hidrofílicos e penetram na membrana do antígeno
C9 é tão hidrofílico que perfura a membrana do antígeno
MAC se forma sem clivagem enzimática, mas por reações de polimerização
* O fator de aceleração de decaimento (DAF) impede a formação do MAC contra as nossas 
células
* CD59 impede a formação do MAC contra as nossas células
Efeitos biológicos mediados pelos produtos do 
complemento
- Lise celular: MAC (C5b6789)
- Degranulação de mastócitos e basófilo: C3a, C4a, C5a
- Degranulação de eosinófilo: C3a, C5a
- Extravasamento e quimiotaxia dos leucócitos no sítio inflamatório: C3a, C5a, C5b67
- Agregação de plaquetas: C3a, C5a
- Inibição da migração de macrófago: Bb
- Liberação de neutrófilo pela medula óssea: C3c
- Expressão aumentada dos receptores de complemento do tipo 1 e 3 nos neutrófilos: C5a
- Opsonização dos antígenos particulados: C3b, C5b, iC3b
- Neutralização viral: C3b, MAC (C5b6789)
- Solubilização e eliminação dos complexos imunes: C3b
Defeito das proteínas do complemento
VIA CLÁSSICA
- C1q, C1r-C1s: síndrome semelhante ao LES, infecções piogênicas
- C4: síndrome semelhando ao LES
- C2: síndrome semelhante ao LES
- C3: infecções piogênicas
VIA ALTERNATIVA
- Fator D: infecção por Neisseria
- Properdina: infecção por Neisseria, LES
COMPLEXO DE ATAQUE A MEMBRANA (MAC)
- C5, C6, C7, C8: infecção por Neisseria
- C9: nenhuma, infecção por Neisseria
PROTEÍNAS REGULADORAS
- Fator I, Fator H: infecções piogênicas, SLE
- CD59, DAF: hemoglobinúria paroxistica noturna
- Inibidor de C1: angiodema hereditário
Doenças com auto-anticorpo
Anti-C1q: LES, urticária por hipocomplemento, vasculite reumatóide, artrite reumatóide, poliarterite 
nodosa, síndrome de Sjögren, glomerulonefrite
Anti-C1s: LES
Anti-MBL: LES
Anti-C4: LES
Anti-CR1: LES, colite, cirrose hepática
Angioedema hereditário
- Edema facial e de extremidades 
Pode ser edema renal, mas nefropatia não é comum na infância. Síndrome nefrótica: vaza mais 
de 3,5g de proteína na urina. Síndrome nefrótica ou subnefrótica: vaza menos de 3,5g de proteína 
na urina
- Urigúria (menor volume urinário, urina concentrada)
- Disfonia (alteração na voz, edema de glote)
Pode levar a morte por sufocação caso o edema impeça a respiração
- Família com episódios semelhantes
- Pressão baixa
Alta pressão hidrostática e baixa pressão oncótica leva a maior permeabilidade vascular, o que 
gera edemas por extravasar mais líquido no espaço intersticial, diminuindo a pressão (menor 
volume)
A baixa pressão oncótica pode ser resultado de falta de albumina sintetizada no fígado, podendo 
ser um problema hepático, que pode gerar baixa imunoglobulina
Gravidas tem edemas pela compressão das veias ilíacas
- Hipocorada (descarta hepatite pela cor da bilerrubina)
- Edema elástico, indolor e sem sinais inflamatórios
- Hematócrito baixo
- Complemento hemolítico total muito baixo 
Quando está alto pode ser um indicador de inflamação
- Proteínas negativas, glicose negativa, corpos cetônicos negativos (descarta problema renal)
- C3 normal
- C4 baixo (deficiência de complemento)
Poderia ser uma hepatopatia, em que um processo inflamatório atrairia C3a, C4a e C5a que 
agiriam na quimiotaxia.
- Inibidor de C1 (C1-INH) baixo (deficiência de complemento)
- Leucócito normal (descarta infecção)
- Alimentação normal (descarta alergia e Kwashiorkor)
Obs: 
cacifo: apertar edema para identificá-lo. Cacifo positivo: edema depressivo
No caso de angiodema hereditário:
- Fazer dosagem de complemento
- Pode morrer por asfixia (edema na glote)
- É autossômica dominante (presente em 50% dos filhos de pessoas afetadas)
- Tipo 1: baixo C4, baixo C1-INH, C1q normal, 85% dos casos, é quantitativa
- Tipo 2: tem C1-INH não funcional, é qualitativa
- Tipo 3: C4, C1-INH e C1q normal, relacionado ao estrogênio, mais raro