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Profº Douglas Cobo Micheli- 2014 Disciplina de Farmacologia Farmacologia do Sistema Nervoso Simpático Universidade Federal do Triângulo Mineiro Divisão Esquemática Sistema Nervoso Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central (SNC) Sistema Nervoso Periférico Divisão Esquemática Sistema Nervoso Sistema Nervoso Sistema Nervoso Central (SNC) Sistema Nervoso Periférico Sistema Nervoso Autônomo (SNA) Sistema Nervoso Somático (SNS) SNA Simpático SNA Parassimpático SNA Entérico Sistema Nervoso Autônomo É a subdivisão do sistema nervoso que regula os processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle voluntário. Sistema Nervoso Autônomo Do ponto de vista funcional controla muitas funções do corpo, associado ao sistema endócrino, o SNA constitui a porção neural do sistema responsável pela homeostasia. Sistema Nervoso Autônomo Homeostase: É o controle e a manutenção de um ambiente interno estável, em resposta a flutuações nas condições internas e a variações induzidas por estímulos externos. Sistema Nervoso Autônomo Repouso e Digestão Equilíbrio entre os ramos Autonômicos Luta ou Fuga Sinapses A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no SN da espécie humana são as sinapses químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução unidirecional. Tipos de sinapses: • Interneuronais • Neuromusculares • Neuroglandulares Sinapses São substâncias encontradas em vesículas próximas as sinapses, de natureza química variada, que ao serem liberadas pelas fibras pré-sinápticas na fenda sináptica estimulam ou inibem a fibra pós- sináptica. Neurotransmissores 11 SNA NEUROTRANSMISSORES ACETILCOLINA PARASSIMPÁTICO NORADRENALINA SIMPÁTICO Divisões do SNA Manutenção da homeostasia. SNA Parassimpático SNA Simpático Prepara o corpo para algumas atividades físicas. FC, PA, FR, glicose no sangue, etc Sistema Nervoso Autônomo Composição: Partes Centrais localizam-se no cérebro,cerebelo, bulbo e medula, havendo interconexões desses centros. Partes Periféricas são formadas de duas cadeias ganglionares para-vertebrais, plexos e seus ramos, plexos pré-vertebrais, plexos viscerais, plexos vasculares e fibras autonômicas eferentes. Sistema Nervoso Autônomo Simpático Sistema Nervoso Simpático Sistema de Luta ou Fuga: Preparo do organismo ao estresse agudo (ou exercício físico) Liberação desencadeada pelo SNA Simpático: Adrenalina e Noradrenalina (Catecolaminas) 16 OLHO: 1- Midríase CORAÇÃO: 1 - F.C. e Contratilidade ARTERÍOLAS: Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração Vísceras Abdominais - 1- Contração Músc. Esquelético - 2 - Dilatação PULMÃO: 2 - Broncodilatação FÍGADO: 2 - Gliconeogênese MÚSCULO ESQUELÉTICO: 2 - Contratilidade e Glicogenólise Organização Anatômica SNS ou Toracolombar Corpos celulares dos neurônios pré- ganglionares estão localizados da T1 a L2 RESPOSTAS • Olhos: Midriase, contração pálpebra (MPS) • Vasoconstricção glandular (lacrimal, salivar). • Coração: aumento FC dilatação coronárias. • Tto Resp. : relaxamento Musc. Liso Brônquios, Broncodilatação. • Fígado: glicogenólise, aumento fluxo biliar. • Estômago e Intestinos: diminuição do tônus e da motilidade e a contração dos esfíncteres. • Bexiga: contração do trígono e esfíncteres . Neurônios Adrenérgico e Colinérgicos no SNA As fibras simpáticas pré-ganglionares são curtas (oposto das fibras parassimpáticas), inervam o gânglio simpático (cadeia simpática paravertebral), onde liberam Ach. As fibras pós-ganglionares são longas, estão longe dos tecidos alvo (oposto das fibras parassimpáticas), onde liberam NE ou Ach. A proporção de fibras pré para pós- ganglionares é em torno de 1:20 x (1:1- parassimpáticas). Neurotransmissão Adrenérgica A síntese da Adrenalina predomina nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios adrenérgicos produzem em maior parte, Noradrenalina. Síntese da Noradrenalina As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido Tirosina, essa síntese ocorre basicamente nas terminações nervosas, mas também é observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. • Síntese • Estocagem • Liberação • Ligação ao receptor • Remoção da NA Neurotransmissor Noradrenalina A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). Síntese da Noradrenalina A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sanguínea. A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta- hidroxilase, transforma a dopamina em noradrenalina. Síntese da Noradrenalina Neuronal A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino- descarboxilase ácida), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. Transmissão Adrenérgica Biossíntese das Catecolaminas Dopa Descarboxilase Transportador Vesicular de Monoaminas Dopamina β-hidroxilase Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada para produzir adrenalina; ambas são estocadas na células cromafin. Síntese da Noradrenalina Adrenal A estimulação na medula da adrenal libera 75% Adrenalina e 25% Noradrenalina. Transmissão Adrenérgica Biossíntese das Catecolaminas (75 %, circulante no sangue) N Simpáticos Colinérgicos pré-ganglionares (N1) Células Cromafins da medula supra-renal Metabolismo Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal adrenérgico). A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão – evita destruição enzimática – complexo inativo), até liberação por estímulo. Estocagem da Noradrenalina O aumento da [cálcio] faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a liberação do seu conteúdo na fenda sináptica. Liberação da Noradrenalina Um potencial de ação que chega a terminação nervosa (aumenta permeabilidade ao cálcio) desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio. Liberação da NA 30 NA MAO 2 NA Ca2+ X Ca2+ R R PA R ESP O STA R ESP O STA NA NA NA NA NA NA NA AMPc (-) NA NA NA NA NA COMTNA NANA A Noradrenalina liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor pós- sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal. Ligação aos Receptores Ocorre um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular dos receptores adrenérgicos. Segundo Mensageiro: AMPc Inositol Trifosfato (IP3 ) Diacilglicerol (DAG) Ligação aos Receptores A inativação da noradrenalina ocorre por dois processos: Enzimático e Recapitação. Inativação Noradrenalina Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. As enzimas Monoamina oxidase (MAO) e a Catecol-O- metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina.Processo Enzimático A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina, localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios e em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático e oxida a noradrenalina transformando no Ácido Vanilmandélico. Catabolismo das Catecolaminas Monoamina Oxidase (MAO) Ineficaz VO Excretado na Urina Feocromocitoma Tumor Glândula Adrenal(medular) VMA A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. Processo Enzimático A Catecol-O-metiltransferase (COMT), abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. As terminações nervosas adrenérgicas têm a capacidade também de recapturar a Noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas pré-sinápticas, também através de outro sistema de transporte. Processo Recaptação Noradrenalina Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a Noradrenalina e iniciam uma sequência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora. Condições como o exercício, o frio, o trauma, o pânico e a hipoglicemia ativam os neurônios simpáticos. Receptores Adrenérgicos Receptores Adrenérgicos Receptores Adrenérgico • Dois tipos: – Alfa - ( são acoplados à PT “G” que ativam a fosfolipase C estimulando canais Ca2+, K+ ou Na+) – Beta - (são acoplados à PT “G” e adenil ciclase ) Adrenalina Noradrenalina >> Isoproterenol Isoproterenol > Adrenalina Noradrenalina Subclasses Receptores Adrenérgico 1- ML Vascular,Genitourinário e intestinal; Coração e Fígado; 2- Células do Pâncreas, Plaquetas, Nervos e ML Vascular; 1- Coração e Células Justaglomerulares Renais 2- ML, Fígado e M Esquelético 3- Tecido Adiposo Receptores Adrenérgicos Segundo Mensageiros • (os 3 tipos): estimulação da adenilato ciclase • 2 está negativamente acoplados à adenilato ciclase: reduz a formação de cAMP (inibem canais de Ca2+) • 1 está acoplado à fosfolipase C: liberação de Ca2+i (Retículo Endoplasmático citosol) Receptor Alfa 1: • ML Vascular - Vasoconstrição • ML Genitourinário - estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga • ML Intestinal - relaxamento do músculo liso gastrintestinal. • Coração – excitabilidade cardíaca • Fígado - glicogenólise hepática Ações Receptores Adrenérgicos Receptor Alfa 2: Célula do Pâncreas - inibição da liberação da insulina Plaquetas - agregação plaquetária Nervo - Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina; ML Vascular – contração do músculo liso vascular. Ações Receptores Adrenérgicos Beta 1: Aumento da FC, da contratilidade do miocárdio e a secreção de renina; Beta 2: Vasodilatação, aumento da glicogenólise muscular e hepática, aumento da liberação de glucagon e relaxamento ML uterina; Beta 3 - Termogênese e lipólise. Açõe Receptores Adrenérgicos Drogas Agonistas Adrenérgicas Também chamados de Simpaticomiméticos ou Adrenomiméticos ou apenas Adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores Adrenérgicos ou Adrenoreceptores. Agonistas adrenérgicos O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras e do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. Agonistas adrenérgicos Podem ser de: • Ação Direta • Ação Indireta • Ação Mista. Agonistas Adrenérgicos Agonistas de Ação Indireta – são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos. Agonistas Adrenérgicos Agonistas de ação mista – são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana pós sináptica e causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos). Agonistas Adrenérgicos Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal. Agonistas Adrenérgicos Agonistas Adrenérgicos Drogas Adrenérgicas de Ação Direta Adrenalina Uso: Asma (Tratamento de emergência) Choque Anafilático (redução na liberação de Histamina/ Leucotrieno) Parada Cardíaca Noradrenalina Uso: Choque Hipovolêmico administração iv (necrose local injeção) Isoprenalina – Agonista β Uso: FC (emergências) Asma (Obsoleto) Dobutamina - Agonista β1 Uso: FC em pacientes com Bradicardia; Choque cardiogênico; Insuficiência Cardíaca aguda; IAM; Descompensação cardíaca pós-cirurgia. Salbutamol e Terbutalina - Agonista β2 Uso: Asma Retardamento Parto Prematuro Fenilefrina - Agonista α1 Uso: Descongestionante Nasal Clonidina - Agonista α2 Uso: Hipertensão; Enxaqueca; Diagnóstico Feocromocitoma. Drogas Adrenérgicas de Ação Indireta Drogas Simpaticomiméticas de Ação Indireta Fármacos que aumentam a liberação de Noradrenalina: • Anfetaminas • Tiramina Fármacos que bloqueiam a recaptação de Noradrenalina: • Cocaína; • Imipramina • Amitriptilina Cocaína e Antidepressivos Tricíclicos i-MAO NA Cocaína Tiramina Inibição Monoamino oxidase (MAO) Inibidores Monoamina oxidase iMAO: Antidepressivos Tricíclico FENELZINA e IPRONIAZIDA Tiramina Tiramina Aumenta a Liberação de Noradrenalina Vinhos, Cervejas, Embutidos e Queijos Drogas Adrenérgicas de Ação Mista Efedrina Uso: Descongestionante nasal Antagonistas ou Simpaticolíticos Antagonistas dos Receptores Alfa Não Competitivos Irreversíveis FENOXIBENZAMINA Ligação covalente com receptor de difícil reversão Antagonista não seletivo = α1 e α2 Uso: feocromocitoma Efeitos: Redução PA, Taquicardia reflexa (Bloqueio de α2) Reações Adversas: Hipotensão, Rubores, Taquicardia, Congestão nasal, Impotência. Antagonistas dos Receptores Alfa Competitivos Reversíveis Indicações Clínicas: Hipertensão Arterial, Angina, Insuficiência Cardíaca e prevenção do Infarto Antagonistas dos Receptores Beta Não Seletivos : β1 e β2 PROPANOLOL, ALPRENOLOL, NADOLOL Seletivos para β1 - Cardiosseletivos ATENOLOL e METOPRONOLO EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia grave, bronco- constrição, hipoglicemia, arritmia após suspensão abrupta (propranolol), cansaço, extremidade frias. Profº Douglas Cobo Micheli- 2014 Disciplina de Farmacologia Farmacologia do Sistema Nervoso Simpático Universidade Federal do Triângulo Mineiro
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