aula farmacia- regulacao glicolise f

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
*
FLUTUAÇÕES DE GLICOSE PLASMÁTICA DURANTE O DIA
Atividade
Quantidade de alimento ingerido
Fase de crescimento
*
Homeostase e regulação metabólica:
*
*
Grafico glicose vs insulina
*
*
*
.
Caumo A , Luzi L Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E371-E385
©2004 by American Physiological Society
Rato: infusâo de glicose(125 mg/100ml)
 resulta em aumento de glicose e liberação de insulina
*
*
GLICÓLISE: REGULAÇÃO
O fluxo da via glicolítica precisa se regulado em respostas às condições dentro e fora da célula.
Duas demandas principais:
Produção de ATP
Fornecimento de blocos para biossíntese.
Pontos de regulação: reações irreversíveis
3 enzimas-chaves
Fosfofrutoquinase
Hexoquinase
Piruvato quinase
*
*
Regulação de atividade de proteinas por fosforilação
*
FOSFOFRUTOQUINASE
Homotetrâmero,
Regulação alostérica
1) Questão energética: ATP/AMP
2) Disponibilidade de blocos para biossíntese: citrato
3) Evitar acidose: pH
*
*
Regulação alostérica
Homotetrâmero
1) Questão energética: ATP/AMP
2) Disponibilidade de blocos para biossíntese: citrato
3) Evitar acidose: pH
*
1) ATP: inibe a ligação do substrato, disponibilidade de energia.
2) AMP: tem o efeito contrário ao ATP, necessidade de energia.
3) Citrato: abundância de blocos, inibe a glicólise
4) Queda no pH: causado pela produção de lactato, glicólise deve ser inibida para evitar acidose.
*
FRUTOSE 2,6-BISFOSFATO
*
Em 1980, foi observado que frutose 2,6-bisfosfato ativava a fosfofrutoquinase aumentando sua afinidade pelo substrato frutose 6-fosfato.
Além disso, diminuia o efeito inibitório do ATP
Frutose 2,6-bisfosfato é um ativador alostérico que desloca o equilíbrio conformocional da enzima para sua forma ativa.
É produzido pela FOSFOFRUTOQUINASE 2 (PFK 2).
*
ENZIMAS REGULATÓRIAS DA GLICÓLISE:
PFK1
 
PFK2
FRUTOSE 2,6 BISFOSFATO
 		PFK2 é REGULADA por FOSFORILAÇÃO
*
Mesma enzima duas atividades
Fosfofrutoquinase 2 ...... PFK2
Frutose 2,6 bisfosfatase...... FBPase
*
PFK2/FBPase2
*
DUAS ISOFORMAS- 
L (LIVER-FÍGADO)
M (MUSCLE-MUSCULO)
MESMO GENE-SPLICING ALTERNATIVO
*
PFK2/FBPase2
no fígado
FIGADO
*
*
HEXOQUINASE
Por que a PFK é o ponto de regulação mais importante e não a hexoquinase?
Hexoquinase é inibida pelo produto da reação: glicose 6-fosfato.
Ativada por fosfato inorgânico.
PFK inibida =  [frutose 6-fosfato] =  [glicose 6-fosfato] = HXK inibida
logo, inibição da fosfofrutoquinase vai resultar na inibição da hexoquinase!
*
GLICOQUINASE (FÍGADO)
Glicoquinase (hexoquinase IV) não é inibida por glicose 6-fosfato e tem maior Km pela glicose. (FIGADO)
É importante no fígado para garantir que glicose não seja desperdiçada quando estiver abundante, sendo encaminhada para síntese de glicogênio e ácidos graxos.
Além disso, quando a glicose está escassa, garante que tecidos como cérebro e músculo tenham prioridade no uso.
*
GLICOQUINASE (FÍGADO)
Hexoquinase IV é regulada pelo nível de glicose no sangue:
regulação por seqüestro no núcleo celular
Durante jejum
Após refeição
Fígado não compete com demais órgãos pela glicose escassa.
Vinda da gliconeogênese
*
PIRUVATO QUINASE
Último passo da via glicolítica. Fluxo de saída.
Produz ATP e Piruvato.
Também é um tetrâmero apresentando diferentes isoformas em diferentes tecidos.
Isoforma L (fígado) e isoforma M (músculo).
Muitas propriedades em comum:
	- Frutose 1,6-bisfosfato: ativa
	- ATP: inibe alostericamente
	- Alanina: produzida a partir de piruvato, inibe a PYK.
*
PIRUVATO QUINASE
No entanto, as isoformas L (fígado) e M (músculo) diferem na regulação por modificação covalente: fosforilação.
A isoforma L é inativada ao ser fosforilada quando o nível de glicose no sangue cai (estímulo disparado pelo glucagon)
*
*
Cómo lembrar se uma enzima é regulada por fosforilação ou defosforilação???????
Lembrete:
 Glucagon só existe no fígado e é hormonio do jejum. Ele ativa a Proteina kinase A (PKA) que fosforila enzimas é inibe glicólise. 
Insulina hormónio do edo Alimentado. Inibe a (PKA) e induz a defosforilação de proteínas.
*