Homeostasia do Cálcio e do Fósforo

Prévia do material em texto

Homeostasia do Cálcio e Fósforo
Papel do cálcio hormonal, paratormona, calcitonina e 1, 25-vitamina D3
J. Soares Fortunato, Susana Soares
I. Homeostasia cálcica
O cálcio é, sem dúvida, a substância cujos níveis sanguíneos são mais rigorosamente controlados (1, 2).
A concentração de cálcio iónico (1mmol) é semelhante à da água do mar (2). A transição da vida animal do mar para a água dos rios e posteriormente para a crosta terrestre implicou adaptações profundas nos mecanismos homeostáticos, hormonais ou não.
Dentre estes, é de destacar o desenvolvimento do comportamento de apetite pelo cálcio que permite a seleção de alimentos e outras fontes de cálcio (3).
O cálcio desempenha, no nosso organismo, funções muito vastas e importantes como na neurotransmissão, transdução de sinal, na plasticidade sináptica, coagulação de sangue, contração muscular, entre outros. Por outro lado, representa um importante componente da estrutura esquelética, sendo que o esqueleto ou estruturas como a concha ou casca do ovo constituem importantes elementos protectores das estruturas internas, como o encéfalo, o tórax e elementos essenciais para o ortostatismo e a motilidade. É, de resto, no esqueleto que se encontra a maior parte do cálcio do nosso organismo- cerca de 2Kg, no homem adulto.
No sangue, cerca de 40% do Ca2+ total (10mg/100mL) encontra-se ligado às proteínas plasmáticas de forma lábil, susceptível de variar com o teor de proteínas e com o pH.
Os restantes 60% constituem uma fracção ultrafiltrável em grande parte na forma iónica (50%) e os restantes 10% ligados a aniões (1).
A fracção ultrafiltrável é a que pode ser filtrada no glomérulo renal, enquanto que a fracção iónica é a que desempenha papeis fisiológicos em receptores CaR hormonais (paratiróides, células C) na regulação da produção da 1, 25-vitamina D3, em alvos não hormonais e é susceptível de ser transportada para as células a nível intestinal, renal e ósseo.
A manutenção destes níveis cálcicos e do fósforo depende duma tríade hormonal constituida pela paratormona, calcitonina e 1, 25-vitamina D3 e dos transportes que têm lugar no aparelho digestivo, rim e da fixação/reabsorção óssea.
Um indivíduo adulto normal ingere cerca de 1000mg de cálcio, dos quais 350 mg são absorvidos e 800mg são excretados pelas fezes, uma vez que cerca de 150mg são segregados pelo pâncreas, vias biliares e pela mucosa digestiva (1).
Cerca de 200mg são eliminados pelo rim e 300mg são fixados/reabsorvidos pelo esqueleto (1).
Há todavia situações em que este balanço se encontra alterado. Assim, em períodos de intensa mineralização do esqueleto como o crescimento, na gravidez, lactação, postura ovular nas aves, há necessidades acrescidas de cálcio sem que os seus níveis sanguíneos sejam perturbados.
Há vários mecanismos compensadores:
aumento da ingestão de cálcio- suplementos e comportamentos conducentes à fome de cálcio (3) e busca de alimentos em que este ião é mais abundante
aumento da absorção intestinal de Ca2+ e fósforo dependentes da acção sinérgica da 1, 25-vitamina D3 e paratormona
maior reabsorção renal dependente da acção conjugada das mesmas hormonas
se estes mecanismos não se mostrarem suficientes, intensifica-se a reabsorção de Ca2+ e fósforo do osso por intervenção do mesmo binómio hormonal.
A ingestão periódica de quantidades mais elevadas de cálcio pode produzir transitoriamente elevações da calcemia. Esta desperta a produção de calcitonina que aumenta a fixação do Ca2+ no esqueleto e sua eliminação renal.
De resto, a ingestão de alimentos ricos em cálcio, que são também habitualmente ricos em gordura, vai aumentar a produção de colecistocinina que estimula a produção de calcitonina.
Uma hipercalcemia, ainda que transitória, inibe a produção de paratormona, aumenta a actividade da 24-hidroxilase com consequente inactivação da 1, 25-vitamina D3 (2,4,5).
Deste modo, baixa a absorção intestinal e aumenta a eliminação renal, restabelecendo a mais longo prazo o equilíbrio da calcemia.
II. Homeostasia do fósforo
O fósforo, juntamente com o cálcio, é fundamental para constituir as lamelas de hidroxiapatite que se depõem no colagénio, osteocalcina e outros elementos proteicos da matriz elaborados pelos osteócitos.
Em virtude de não circular ligado a proteínas, é filtrado no glomérulo na sua totalidade. Cerca de 70% são reabsorvidos na porção um do tubo contornado proximal e 15% nas porções restantes.
Nas porções restantes do nefrónio, o fósforo não é praticamente reabsorvido, particularidade que lhe permite ter um importante contributo no equilíbrio ácido-base na medida em que o fosfato bissódico pode receber protões sem uma alteração significativa do pH do fluido tubular.
A paratormona liga-se a receptores tipo 1 ligados à proteína Gs, activa a adenilciclase e aumenta os níveis de cAMP que activam a proteína cínase. Esta vai porvocar a fosforilação de proteínas que inibem o co-transporte de Na+ e fosfato no tubo contornado proximal aumentando a eliminação de fosfatos o que permite que o Ca2+ reabsorvido do osso pela acção da PTH não venha a ser de novo complexado e fixado no esqueleto. Tal permite que se realize a “missão” da PTH em corrigir a hipocalcemia (1). Esta acção é reforçada pela já descrita acção da PTH em aumentar a reabsorção renal de Ca2+.
III. Homeostasia do magnésio
O magnésio mimetiza os efeitos do Ca2+ reduzindo o cálcio intracelular das células principais das paratiróides e a produção e secreção da PTH por diminuição da excreção de Ca2+ do retículo endoplasmático mediado pelo IP3 (4, 6).
A acção do magnésio nos receptores de cálcio CaR é cerca de 2 vezes menor, podendo funcionar como um antagonista competitivo (4). Contudo, a sua reabsorção no túbulo contornado proximal é menor que a do cálcio, pelo que as concentrações no fluido tubular da parte espessa da ansa de Henle podem ser 1.6 a 1.8 vezes maiores e, assim, ter efeitos idênticos sobre os CaR (4).
No que respeita à acção inibitória sobre a secreção de PTH por parte do Ca2+ e outros agonistas calcimiméticos como o magnésio, é de admitir a existência de dois mecanismos:
alteração do metabolismo do fosfatidilinositol, nomeadamente da conversão do IP3 em IP4 (1,3,4,5-tetrakisfosfato);
bloqueio dos canais que permitem o influxo de Ca2+ extracelular (6).
IV. Paratiróides – acções fisiológicas e seus desvios patológicos
Regulação funcional
As paratiróides desempenham um papel no equilíbrio fosfocálcico mantendo-o entre limites estreitos minuto a minuto, através da secreção controlada da paratormona (PTH). Esta hormona vai activar os osteoclastos que corroem o componente mineral do esqueleto, libertando cálcio para a circulação e simultaneamente incrementar a reabsorção renal de Ca2+ por mecanismos que adiante explicaremos.
Em situações em que a tendência para a hipocalcemia tende a ser mais sustentada, a PTH vai ter um papel importante na activação da 1-hidroxilase nas células do tubo contornado proximal dando lugar ao metabolito mais activo da vitamina D3 (1,25- VitD3).
Nas paratiróides, bem assim como noutros elementos celulares, há receptores para o Ca 2+ (CaR), autênticos sensores que assinalam pequenas oscilações do cálcio desencadeando respostas que deprimem ou excitam a expressão do gene da pré-pro-paratormona e assim reduzem ou aumentam a secreção de PTH.
A curva que relaciona a produção de PTH com os níveis de cálcio ionizado é sinusoidal com a maior pendente centrada nos 1.22mmol/L de cálcio iónico, ou seja, o seu nível fisiológico. Compreende-se assim que pequenos desvios dentro desta franja motivem amplas variações da PTH e um rápido e eficaz reajuste da calcemia (4,7).
Os CaR pertencem a uma subfamília C de receptores ligados à proteína G. À mesma família pertencem os receptores metabotrópicos do glutamato (mGluR) e os receptores B do ácido gama-aminobutírico (GABA B) que sinergizam os efeitos do cálcio e de outros iões bivalentes, trivalentes e polivalentes (4, 7).
Situam.-sepredominantemente nas caveolae, formações em forma de frasco que, entre outras funções, têm a de transporte de água para a célula (potocitose).
A vitamina D3, através dos seus receptores genómicos (VDR) e membranares, também sinergisa os efeitos do cálcio extracelular no sentido de reduzir a produção de PTH e de exercer efeitos antiproliferativos sobre as células principais da paratiróide (4, 7).
A megalina, uma proteína de grandes dimensões produzida não só na paratiróide, mas também no túbulo proximal renal e na placenta é também modulador da sensibilidade dos CaR ao Ca2+ extracelular, potenciando os seus efeitos.
Mecanismos de transdução dos receptores CaR nas células principais das paratiróides
Há várias cadeias de sinalização entre as proteínas G dos CaR, mas desconhece-se qual delas será a mais importante.
Fosfolípases
O CaR activa as fosfolípases C, A2 e D, talvez de forma indirecta, a partir da activação da fosfocínase C. É natural que a fosfolípase A2 resulte da fosforilação de uma cínase activadora da mitogénese (MAPK).
Tirosina cínases e MAPKs
Estes intermediários seriam os responsáveis pelos efeitos proliferativos consequentes à activação dos CaR em vários tipos celulares (osteoblastos, células intestinais, célula dos túbulos renais)
Inibição da adenilciclase
Esta cadeia de sinalização, com a consequente redução do cAMP reúne as maiores probabilidades que levam o Ca2+ extracelular a inibir a produção de PTH e a exercer efeitos antiproliferativos (4).
Os receptores CaR das paratiróides têm assim particularidades curiosas:
são receptores específicos para iões, embora possam ser modulados por moléculas mais complexas;
é das poucas células em que o cálcio inibe a secreção hormonal (PTH). Fenómeno idêntico verifica-se nas células alfa do pâncreas endócrino (glicagina) e nas células da mácula densa (renina).
A 1,25-vitamina D3 exerce um efeitos de up-regulation sobre os seus receptores nas células da paratiróide e sobre os receptores CaR de que resulta um efeito sinérgico ou multiplicador que reforça o papel destes na estabilização dos níveis de cálcio iónico.
Pelo contrário, uma redução ou mutações nos CaR leva à hiperplasia ou formação de nódulos de que resulta o hiperparatiroidismo.
Concluindo, o CaR das células paratiróideias está envolvido em todas as suas funções: síntese e secreção hormonal e proliferação celular.
Acções no osso
Exerce efeitos em todos os elementos celulares do osso. Sobre os osteoblastos, estimula a proliferação e o quimiotactismo. 
O aumento de Ca2+ em microambientes ósseos que rodeiam os osteoclastos aumenta os níveis de diacilglicerol, cAMP, sem alterar o metabolismo de fosfatidilinositol (4).
Estes transmitem a sua actividade aos osteócitos que comunicam, por gap-junctions que, por seu lado, activam os osteoclastos.
Estes aumentam o transporte de protões para a matriz, o que vai facilitar a acção corrosiva levada a cabo por proteases elaboradas pelos osteoclastos sob a influência da PTH e da 1, 25-vitamina D3.
Localmente,. cria-se um microambiente com níveis de cálcio muito superiores aos sanguíneos, que provoca a retracção dos osteoclastos e a menor expressão dos podossomas, inibição de enzimas hidrolíticas e redução da actividade reabsortiva. O Ca2+ cria assim, localmente, um feed-back negativo que atenua os efeitos corrosivos da PTH.
Acções no rim
Os receptores CaR estão presentes em todo o nefrónio e em todos os locais têm papel no transporte transcelular e paracelular do Ca e Mg.
Na parte espessa da ansa de Henle, quer através da actividade da fosfolípase A2, quer do cAMP, activa o co-transporte Na+,K+,2Cl- e a extrusão rectificadora de potássio. As alterações iónicas criadas permitem que, por arrastamento, o Ca e o Mg sejam transportados por via transcelular ou paracelular (4).
Por outro lado, a nível dos tubos colectores, os CaR inibem a acção da vasopressina dando lugar a uma urina mais diluída, com menores hipóteses de formação de cálculos renais.
O Ca2+ activa receptores CaR no orgão subfornicial contribuindo para um comportamento dípsico que, mediante maior ingestão de água, favorece a diluição urinária e evita a formação de cálculos, mesmo em indivíduos hipercalcémicos.
A produção excessiva de PTH (hiperparatiroidismo primário) cria uma hipercalcemia com hipercalciúria e hiperfosfatúria, enquanto que no secundário há hiperfosfatemia e hipocalcemia. Em ambas as situações, há rarefacção óssea ou mesmo osteíte cística, queda de dentes, etc (10).
O tratamento é cirúrgico nos hiperparatiroidismos primários. Nos secundários, pode haver benefício com a correcção da causa que os motiva (em geral, insuficiência renal) e/ou com o emprego da 1, 25-vitamina D3 e seus análogos. 
V. Células C ou parafoliculares
Ao contrário do que acontece nas células principais das paratiróides, as células C produzem e segregam a calcitonina em resposta a subidas do Ca2+ circulante. Fazem-no segundo uma função elíptica, que é uma imagem em espelho da secreção da PTH face às variações do Ca2+.
O Ca2+ necessário para a exocitose entra por canais dependentes da voltagem enquanto que nas células paratiróideias os níveis de cálcio intracelular sobem à custa da mobilização de depósitos intracelulares. Nas células C há oscilações do Ca2+i que não se observam nas células produtoras de PTH.
A calcitonina no osso é antiabsortiva e favorece a mineralização, particularmente no jovem.
No rim, favorece a calciúria, contribuindo assim para evitar a hipercalcemia.
Fisiologicamente, a função da calcitonina é importante no lactente e nos animais que migram de águas ricas em cálcio (mar) para outros meios pobres nesse elemento (rios). No Homem adulto, funciona como elemento atenuador das flutuações de cálcio.
Todavia, quer a sua privação (tiroidectomia total), quer o seus excesso (tumores medulares da tiróide) não provocam um síndrome clínico relacionado com a homeostasia do cálcio.
VI. Vitamina D
O terceiro componente das hormonas calcitrópicas é a vitamina D e, em particular, um seu metabolito com actividade hormonal (1,25-vitamina D3).
Trata-se de esteróides que podem resultar da acção dos raios ultravioleta (comprimento de onda entre 270 e 300nm) sobre o 7-dihidrocolesterol existente no tecido subcutâneo, posteriormente convertido em 25-colecalciferol por uma 25-hidroxílase (CYP27A) a nível hepático e, posteriormente hidroxilado pela 1α-hidroxílase (CYP1α) nas células do túbulo contornado proximal. Para que esta enzima seja activada, são necessários os seguintes pressupostos:
existirem quantidades adequadas de 25-hidroxicalciferol;
existirem níveis baixos de Ca2+, o que, em condições normais, se associa a níveis elevados de PTH, que é o agente activador da 1α-hidroxílase;
existirem no microambiente níveis baixos de fosfato, o que normalmente se associa à actividade fosfatúrica da PTH.
Se os níveis de calcemia estiverem elevados, e consequentemente baixos os de PTH, activa-se a 24-hidroxílase (CYP24) que tem como consequências:
a síntese de 1,24,25 (OH)3 vitamina D3 que, por si, constitui um mecanismo de degradação da acção hormonal da 1,25-vitamina D3;
prosseguimento da 24-oxo.hidroxilação com formação final do ácido calcitróico que é eliminado pela bile;
síntese preferencial da 24,25-dihidroxivitamina D3 sem efeitos biológicos significativos;
a produção de 1,25-vitamina D3 tem um autocontrolo que resulta da inactivação da CYP27A a nível hepático, com redução do 25-colecalciferol.
Portanto, a síntese da 1,25-vitamina D3 dispõe de uma série de mecanismos de autocontrolo que permitem:
aumentar a sua síntese (e os seus efeitos hormonais) quando há défice de cálcio sanguíneo ou existem necessidades acrescidas (gravidez, lactação, postura ovular nas aves, crescimento);
limitar a sua síntese quando estas situações não estão em causa e poderia surgir o risco de hipervitaminose D.
A designação de vitamina D resulta do facto de em países e situações em que a exposiçãosolar é escassa poder surgir uma deficiência da referida vitamina que Edwards Mellanby, em 1929, designou por raquitismo (9). Nestas condições, a vitamina D3 de origem animal (óleo de fígado de bacalhau) ou o ergocalciferol (vitamina D2) terão de ser incorporados na dieta como suplemento vitamínico.
Posteriormente, seguem um processo de metabolização autorregulada e exercem os seus efeitos pleiotrópicos, característicos das hormonas da mesma família.
Acções da 1,25-vitamina D3
A vitamina D3 actua basicamente em receptores genómicos (VDR) aparentados e vizinhos dos receptores das hormonas sexuais, corticosteróides e ácido retinóico.
Trata-se de uma acção relativamente lenta, porque pressupõe a expressão genética, a síntese do RNA mensageiro e a síntese de proteínas como a calbindina e o transportador de Ca2+ ATPase dependente.
Como já vimos atrás, povoca ainda a up-regulation dos próprios receptores e tem efeitos sinérgicos com os receptores CaR quer a nível das células principais das paratiróides, quer a nível das células tubulares renais e dos enterócitos onde, no conjunto, exercem efeitos duas a três vezes maiores no transporte de Ca2+, fósforo e magnésio.
A vitamina D3 dispõe também de receptores não-genómicos (membranares ou citosólicos) que permitem respostas mais rápidas (minutos) na absorção e transporte de iões, elevação de cGMP e activação da proteína cínase C (PKC) a nível intestinal e renal, nos condrócitos e osteoblastos (5).
O número de receptores VDR é influenciado pelos ligandos respectivos (regulação homóloga) e por outras hormonas e factores de crescimento que se ligam aos VDR (up-regulation heteróloga).
Dada a sua fraca solubilidade em meio aquoso, circula ligada a proteínas- vitamin D binding protein (DBP). A afinidade desta para a 25 e a 24,25.vitamina D3 é cerca de dez vezes maior do que para a 1,25-vitamina D3. Esta grande afininidade dos metabolitos da vitamina D3 para a DBP e ainda a capacidade de se armazenar no fígado e no tecido adiposo, confere-lhe uma grande semi-vida e uma grande capacidade para estar disponível por grandes períodos sem síntese hormonal e sem ingestão vitamínica. 
Acções clássicas em orgãos-alvo
Destacam-se entre estas as acções no intestino, osso, rim e glândulas paratiroideias.
No intestino, o principal papel da 1,25-vitamina D3 na homeostasia do cálcio e fósforo consiste em aumentar o seu ritmo da absorção induzindo a produção de calbindina e a bomba de Ca2+ na membrana baso-lateral.
No esqueleto, a vitamina D é essencial para a mineralização do esqueleto e sua manutenção (5). O seu défice provoca raquitismo nas crianças e osteomalácia no adulto. Induz igualmente a síntese de proteínas da matriz. Embora seja o metabolito mais potente para a mineralização do esqueleto, a 1,25-vitamina D3 também pode induzir a reabsorção óssea por aumento da osteoclastogénese e da actividade osteoclástica (5).
Embora, como já dissemos, a PTH seja responsável pela regulação minuto a minuto, a 1,25-vitamina D3 regula o balanço de cálcio a intervalos de dias. A PTH induz a actividade da CYP1α-hidroxílase, produzindo a 1, 25-vitamina D3; esta exerce um feed-back negativo sobre as paratiróides, suprimindo a respectiva hiperplasia e a produção da PTH (5).
No rim, exerce efeitos supresssores da sua própria produção por estimulação da 24-hidroxílase. Aumenta a produção da calbindina e a reabsorção de cálcio e intensifica a acção da PTH na reabsorção de Ca2+´no túbulo contornado distal ao mesmo tempo que suprime os efeitos fosfatúricos daquela hormona (5).
Acções não clássicas da vitamina D
Dizem respeito a efeitos não ligados à homeostasia do cálcio e que se exercem nos mais variados tecidos como o hematopoiético sendo potencialmente útil no tratamento das leucemias e outras doenças mieloproliferativas.
Aumenta a actividade imune dos monócitos e macrófagos; em relação aos linfócitos é imunossupressora (5) podendo ser útil no tratamento de doenças auto-imunes.
Na pele, quer a vitamina D, quer os seus análogos são úteis para o tratamento da psoríase por acção anti-proliferativa nos queratinócitos, melanócitos e fibroblastos.
Melhora a secreção de insulina mediando, através dos receptores VDR, a síntese da calbindina e o fluxo intracelular de cálcio.
É igualmente importante na actividade reprodutora e na homeostasia cálcica com ela relacionada.
Podemos, assim, concluir que a produção extrarrenal da 1,25-vitamina D3, nomeadamente nas células epiteliais de barreira como no cólon, placenta e nefrónio distal, em monócitos e macrófagos e células dendríticas da epiderme está relacionada com uma acção moduladora da integridade da barreira e da função imune (6).
É possível que a função original da vitamina D seja a de preservar a função da integridade da barreira e que as suas funções endócrinas e calciotrópicas sejam mais recentes em termos evolutivos (6).
VII. Peptídeo relacionado com a paratormona (PTHrP)
Ao contrário do que se verifica com a PTH que é sintetizada apenas nas glândulas paratiróides e no sistema nervoso central, o PTHrP é produzido em praticamente todas as células e tecidos com variadas funções, muitas das quais independentes da homeostasia cálcica (12). Há poucas diferenças quanto à constituição dos genes e da respectiva ancestralidade no que diz respeito aos dois peptídeos.
As funções fisiológicas do PTHrP podem ser divididas em quatro categorias:
Estimula o transporte de Ca2+ em vários tecidos como o túbulo renal, a glândula mamária, a placenta e a glândula que calcifica o ovo das aves.
Tem efeitos relaxantes em orgãos como o útero, bexiga, estômago, intestino e vasos sanguíneos nos quais os efeitos são incrementados pela distensão mecânica.
Regula o ciclo celular-proliferação, diferenciação, apoptose.
É um importante agente do desenvolvimento fetal.
Tal como outros peptídeos, entra na via secretora do retículo endoplasmático, atravessa a rede de Golgi e entra nas vesículas secretórias cuja exocitose se segue à glicosilação ou clivagem pelas convertases da pré-hormona.
Os receptores PTH/PTHrP são importantes no desenvolvimento intrauterino a partir da fase da mórula. O PTHrP desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento, diferencação e maturação dos condrócitos e no desenvolvimento de orgãos epiteliais (12).
Intervém ingualmente no crescimento e mineralização do esqueleto fetal. Estes efeitos na proliferação dos condrócitos, sua proliferação e crescimento ósseo explicam-se em grande parte por mecanismos de autocrinia/paracrinia (12).
Desempenha igualmente um importante papel na morfogénese dos orgãos epiteliais com o apoio das células mesenquimatosas, entre elas os queratinócitos, essenciais para o desenvolvimento da epiderme e dos folículos pilosos.
Nas glândulas mamárias, intervém no processo de ramificação dos ductos precedida pela formação do gomo mamário. Posteriormente, a prolactina, estrogénios e progesterona participam na mamogénese.
Na gestação, o lactogénio placentário participa na formação de ácinos.
O PTHrP é também produzido por todas as células endócrinas dos ilhéus de Langerhans, em regime de co-secreção, mas exercendo também um papel autócrino/parácrino na respectiva secreção e participando na proliferação das células β.
O PTHrP produzido nas paratiróides fetais contribui para o transporte placentário de cálcio e para a criação do gradiente materno-fetal (12-14). Funciona também como um factor de diferenciação e crescimento da placenta (14).
A nível cardiovascular, o PTHrP é:
1. uma hormona cardíaca;
2. um agente vasodilatador;
3. um regulador da proliferação vascular.
Existe em grânulos densos nos cardiomiócitos e a sua secreção aumenta com a distensão e o trabalho cardíaco; é produzido no endotélio e no músculo liso vascular quando há distensão vascular ou aumento da pressão arterial; participa na remodelagem vascular contribuindo para processos patológicos como a arterosclerose e restenose (11).
O PTHrP exerce igualmentepapéis intracardíacos de regular, no núcleo e nucléolo, a apoptose e proliferação celular (16, 17).
VIII. Adaptações homeostáticas do metabolismo fosfo-cálcico e do magnésio na gravidez, puerpério e lactação
	
Durante o desenvolvimento fetal há necessidades acrescidas de cálcio, magnésio e fósforo para a mineralização do esqueleto fetal. Isso implica o transporte activo desses iões através da placenta (14) e uma adaptação do organismo materno no sentido de se criar um “hiperparatiroidismo fisiológico”, como teorizaram Albright e Reifenstein (15).
Todavia, fora de situações carenciais ou patológicas, há ajustamentos endocrino-metabólicos que evitam a degradação do património mineral do esqueleto materno.
O feto de termo acumula 21g de cálcio, dos quais 80% no terceiro trimestre. Isso implica adaptações maternas que envolvem um aumento da absorção intestinal, aproximadamente para o dobro, redução das perdas urinárias e o recurso às reservas ósseas se aqueles mecanismos não forem suficientes (13).
Como causa ou consequência dessas adaptações há alterações iónicas e hormonais ao longo da gestação, das quais destacamos:
redução do cálcio total sem alteração significativa do cálcio iónico, certamente pela hemodiluição, que afecta também o teor de proteínas circulantes.
Os fosfatos também não sofrem variações significativas porque o seu cotransporte placentário com o sódio (14) é compensado pelos mecanismos anteriormente citados.
O PTHrP produzido em vários locais e sobretudo na glândula mamária sobe significativamente substituindo, em termos de mobilização óssea de cálcio e no incremento do seu transporte placentário contribui ainda para a vasodilatação uteroplacentária e crescimento fetal (16). De salientar que, para este efeito, contribui também o PTHrP produzido na hipófise fetal.
A prolactina, o lactogénio placentário e os estrogénios aumentam significativamente, contribuindo para incrementar a síntese da 1,25-vitamina D3, enquanto os estrogénios exercem também um importante papel anti-reabsortivo do cálcio esquelético.
A 1,25-vitamina D3, que apresenta elevação significativa a partir do primeiro trimestre, vai ter um papel decisivo na absorção intestinal do cálcio e fósforo e também na sua reabsorção renal. Sendo talvez a única hormona calcitrófica que difunde através da placenta, vai certamente contribuir para a mineralização do esqueleto fetal em conjunção com a que começa a ser produzida no rim fetal.
A calcitonina produzida pelas células C, mama e placenta também aumenta e contribuiu, com os estrogénios, para atenuar a reabsorção cálcica do esqueleto.
Por todas estas razões, este é relativamente poupado durante a gestação desde que o cálcio elementar ou administrado como suplementos sejam suficientes e não haja anomalias endocrino-metabólicas da homeostasia fosfocálcica.
IX. Fisiologia e fisiopatologia da unidade feto-placentária
Em termos de fisiologia e transporte de cálcio, a unidade feto-placentária visa:
providenciar o fornecimento de cálcio suficiente para mineralizar o esqueleto fetal;
que o cálcio nos tecidos fetais seja o suficiente para manter a estabilidade das membranas, da transmissão sináptica, da secreção e da coagulação.
Um feto humano necessita em média de 200mg de cálcio para conseguir um património de cálcio ósseo de 21mg na altura do nascimento (13). Para atingir tais objectivos intervém não só o transporte activo a nível da placenta, mas também o esqueleto que armazena o cálcio e o rim que é ainda pouco eficaz para evitar o seu desperdício e o intestino que o reabsorve a partir do líquido amniótico. Estes transportes dependem do PTHrP a nível placentário e deste peptídeo e da PTH que as paratiróides começam a elaborar no sentido de intervir no osso, rim e intestino.
Estes mecanismos permitem que, no feto, o cálcio total e ionizado supere a concentração do sangue materno, o que significa que mesmo em condições de hipocalcemia materna o feto receba quantidades apropriadas de cálcio para as suas necessidades fisiológicas.
No final da gestação aqueles valores tendem a aumentar em virtude de um decréscimo do pH fetal (13).
Embora não se conheçam os mecanismos de transporte transplacentário do fósforo, este atinge concentrações mais elevadas no feto que na mãe.
Alterações iónicas e das hormonas calcitrópicas na lactação
A quantidade de cálcio produzida pelas glândulas mamárias durante o aleitamento é variável com o período do mesmo, com o número de lactentes e volume de leite produzido e mesmo entre os dois seios. Mas, de qualquer modo, representa sempre valores importantes que podem atingir os 1000mg/dia (12), ou seja, a totalidade do cálcio existente numa dieta normal. Isso significa que a despeito dos mecanismos adaptativos a que o organismo materno lança mão, é inevitável o recurso às reservas esqueléticas, particularmente quando a duração do aleitamento é prolongada. Curiosamente, nas multíparas não há em regra graus de osteopenia ou risco de fractura superior às nulíparas (13).
Com o parto e o descolamento da placenta, deixam de existir as condições que provocavam a hemodiluição das proteínas e, assim, o cálcio total volta para valores da ordem dos encontrados fora da gestação ou ao fim das primeiras semanas do aleitamento.
Por razões semelhantes, também a calcitonina desce (falta de contributo placentário para a sua produção), o mesmo sucedendo com a 1,25-vitamina D3 por falta de altos níveis de lactogénio placentário e pela existência de picos episódicos de prolactina só durante a mamada. Estas hormonas, em maiores quantidades, contribuiem para uma síntese mais intensificada na gestação e, assim, na lactação, é menor a absorção intestinal de cálcio.
Destaca-se particularmente a subida de níveis de PTHrP de origem mamária e que, por paracrinia, motiva o aumento de transporte de cálcio para os ductos mamários.
A subida do fósforo sanguíneo reflecte também uma elevada reabsorção óssea que, como atrás se disse, é o principal mecanismo que permite fornecer cálcio, e o próprio fósforo, ao leite.
Após o desmame, verifica-se um aumento da absorção intestinal de cálcio, o que é de grande utilidade para restabelecer as reservas esqueléticas. Também a menor filtração glomerular e maior reabsorção tubular de cálcio durante o aleitamento contribuem para que as perdas das reservas esqueléticas sejam menos vultuosas (13).
A atestar a participação do cálcio esquelético para suprir as necessidades acrescidas durante a lactação temos o aumento de marcadores do turnover ósseo como a relação tartarato/fosfatase ácida, hidroxiprolina/creatinina que aumentam duas a três vezes durante a lactação, situação que é revertida no desmame, ao contrário do que se verifica na menopausa que pode ser considerada um acidente evolutivo.
Homeostasia cálcica no período neonatal
O feto tem teores de cálcio muito superiores ao do sangue materno. Mas, com o nascimento, cessa abruptamente a infusão placentária de cálcio e PTHrP e, assim, o recém-nascido fica dependente da ingestão com o mínimo recurso às reservas esqueléticas, uma vez que se encontra em período de crescimento e mineralização. Perde-se também o reaproveitamento do cálcio urinário por reingestão e os mecanismos renais de aproveitamento cálcico terão que se aperfeiçoar, sobretudo à custa da PTH e da 1,25-vitamina D3. Nos primeiros dias em que estas hormonas não atingem níveis suficientes para aumentar a absorção intestinal e reabsorção renal de cálcio e fósforo, assiste-se a uma queda destes iões. Também o PTHrP sofre uma descida brusca, em grande parte pela supressão do fornecimento placentário, mas também porque as paratiróides do recém-nascido vão lentamente substituindo a produção de PTHrP por PTH. Por outro lado, a fracção de cácio ligada à albumina aumenta de 20% na vida intra-uterina para 50% nos primeiros dias de vida.
Numa fase inicial, a absorção intestinal de cálcio é essencialmente passiva, facilitada pelo elevado teor de lactose; só mais tarde, com umgrau suficiente de maturação surgem receptores para a vitamina D3 de forma a que possam ter lugar mecanismos de transporte activos (dependentes da vitamina D).
A eliminação renal de cálcio é baixa nos primeiros dias, em parte porque a filtração glomerular é reduzida e também porque a calcemia é baixa.
Ao fim de duas semanas, a filtração glomerular duplica. Mas, entretanto, os mecanismos de reabsorção tubular dependentes da subida de PTH e da 1,25-vitamina D3 e da descida da calcitonina tornam-se mais eficazes.
Isso vai permitir que, no caso de o cálcio e fósforo alimentares serem suficientes, o esqueleto neonatal continue a mineralizar ao ritmo de 150mg/Kg/dia, como no terceiro trimestre de vida intra-uterina.
X. Osteogénese, estrutura e função ósseas
O esqueleto constitui o suporte do corpo, permitindo o ortostatismo e a execução de movimentos e protege estruturas como o encéfalo e o aparelho cardiorrespiratório e abriga a medula óssea. Tal como referimos em capítulos anteriores, é também o grande reservatório de cálcio, fósforo, magnésio e sódio, desempenhando um importante papel na sua homeostasia em variadas situações fisiológicas e na manutenção do pH.
O osso é constituído por uma matriz orgânica que, além de proteínas estruturais como o colagénio, proteoglicanos, osteocalcina, osteonectina e osteopontina que lhe conferem elasticidade e capacidade de adaptação a forças tensionais, possuiu factores reguladores do crescimento e citoquinas, importantes para a componente celular e para a dinâmica da componente mineral composta principalmente por cristais de hidroxiapatite. 
Na sua constituição há o componente cortical que constitui a diáfise dos ossos longos e ossos chatos e a componente trabecular ou esponjosa que se encontra nas extremidades dos ossos longos e na parte interna dos ossos chatos.
A componente celular é constituida pelos osteoblastos, osteoclastos e osteócitos que constituem o elemento central dos canais de Havers, onde além dos prolongamentos dos osteócitos que intercomunicam entre si há vasos sanguíneos, linfáticos, nervos e tecido conjuntivo. Na componente trabecular há medula vermelha (hematopoiética) e amarela.
Componentes celulares
Tratam-se de células provenientes de progenitores comuns que dão origem ao adipócito, condrócito, osteoblasto, fibroblasto e mioblasto.
Os osteoblastos são responsáveis pela formação e mineralização do osso. São células cubóides justapostas, recobrindo a osteóide. Apresentam prolongamentos celulares secretores que comunicam com a rede canalicular dos osteócitos. Há, entre eles, gap junctions. Produzem colagénio tipo I, osteocalcina, fosfatase alcalina e osteopontina (17). Podem transformar-se em osteócitos ou entrar em apoptose. Os osteoblastos que revestem o endósteo têm uma função primacial na remodelagem óssea.
Os osteócitos têm prolongamentos que lhes permitem comunicar entre si e retransmitir sinais mecânicos e bioquímicos. Em resposta a esses sinais tensionais iniciam uma actividade de moldagem que inclui sinais químicos como o NO, a glicose-6-fosfato-desidrogenase e factores insulin-like.
Os osteoclastos são células multinucleadas derivadas dos precursores hematopoiéticos (monócitos, macrófagos). Têm uma membrana pregueada em bordadura em escova através da qual transportam protões, enzimas lisossómicas, entre as quais a fosfatase ácida resistente aos tartaratos que, em pH ácido, dissolvem a componente mineral do osso.
A osteoprotegerina opõe-se a essa acção osteoclástica levada a cabo pelas citadas enzimas e pelo factor estimulante das colónias de macrófagos (M-CSF) produzido pelas células do estroma.
A actividade osteoclástica está muito dependente do ciclo vital dos osteoclastos (apoptose) como sucede com os osteócitos. Os estrogénios favorecem a apoptose e, assim, exercem um efeito anti-reabsortivo, enquanto que as citoquinas como o factor de necrose tumoral e a interleucina-1 prolongam a acção e vida dos osteoclastos (18).
Remodelagem óssea
O osso está em permanente remodelagem mercê da actividade celular- ciclos de actividade osteoclástica com reabsorção mineral, seguidos da recobertura por osteoblastos que formam a osteóide, secundariamente mineralizada. Esta actividade é regulada por factores locais de crescimento ou citoquinas, hormonas sistémicas (estrogénios e testosterona) e acções mecânicas dependentes do exercício físico (18,19).
Os osteócitos comportam-se como cristais piezoeléctricos quando submetidos a pressões mecânicas. Activam-se electricamente e os sinais transmitem-se às células vizinhas e reduzem a produção de proteínas da matriz e a osteogénese.
Componentes minerais do osso
A estrutura e grau de mineralização do osso depende das funções que lhe estão destinadas que, em princípio, obedecem a mecanismos contraditórios. Assim:
	a. os ossos axiais ou apendiculares destinados a suportar pesadas cargas ou esforços violentos necessitam de um alto teor de mineralização de forma a permitir-lhes resistir a grandes cargas ou tensões; mas simultaneamente necessitam de componentes matriciais que permitam um certo grau de elasticidade ou capacidade de amortecer choques tangenciais sem fracturar.
	b. Nas aves, e em especial nas que conservam a capacidade de voar, os ossos necessitam de suportar as tensões impostas pelos músculos das asas e das patas, mas é desejável que tenham um peso reduzido. Assim, temos ossos com uma escassa camada cortical e predomínio da componente esponjosa ou pneumatizada.
	c. Nos ossículos do ouvido médio, cuja função é vibrar sem contingência de fracturas, terá que haver um grande densidade mineral que atinge os 90% (20).
Outros factores como o tipo de actividade física predominante, com sobrecarga ponderal como a marcha e corrida, ou com escassa ou nula sobrecarga como a natação ou a imponderabilidade das viagens espaciais, ou ainda o sedentarismo têm os mais variados efeitos sobre a densidade mineral do esqueleto (19).
A osteogénese, mineralização e remodelagem óssea dependem de múltiplos agentes:
celulares, cuja participação nas múltiplas fases foi já referida;
factores locais de crescimento, transformação e citoquinas;
hormonas sistémicas, nomeadamente as calcitrópicas, mas também os corticosteróides, as hormonas tiroideias, a insulina e as hormonas sexuais a que se deve o dimorfismo sexual da constituição e composição do esqueleto (18,20);
outros factores, designados genericamente por fosfotoninas que, como o nome indica, provocam fosfatúria, redução da fosfatemia e condições para aumento da CYP1α-hidroxilase. Dentre estes detacam-se o factor de crescimento fibroblástico (FGF23), uma metaloprotease membranar (PHEX) e a matriz extracelular da fosfoglicoproteína (MEPE) (21, 22). Na realidade, o eixo PTH/vitamina D não é suficiente para explicar a complexidade da regulação renal do fósforo e a mineralização do esqueleto (21).
Factores genéticos, que explicam uma maior resistência óssea à fractura na raça negra. Tal facto parece paradoxal em virtude de a pigmentação cutânea ser um obstáculo aos raios ultravioleta que iniciam a cascata de transformação que leva à síntese de vitamina D. Tal diferença justifica-se pela maior espessura e densidade mineral das trabéculas ósseas (20), embora polimorfismos do colagénio e de outras proteínas da matriz também o possam justificar. 
Dimorfismo sexual no crescimento e estrutura do esqueleto
Além dos androgénios suprarrenais, os factores de crescimento insulin-like, as hormonas tiroideias e também as hormonas sexuais- estrogénios, progesterona e testosterona- têm um papel importante na regulação da homeostasia fosfocálcica, no crescimento e configuração da estrutura esquelética e na soldadura das cartilagens de conjugação.
No primeiro ano de vida, o crescimento e mineralização do esqueleto são rápidos. A partir de então, há um crescimento mais lento dos membros, enquanto a coluna praticamente estabiliza (20).
Na transição da puberdade que, em regra, se instala dois anos mais cedono sexo feminino, há um surto de crescimento nos dois sexos, particularmente nos elementos axiais (coluna) (20).
Mas as diferenças mais significativas dizem respeito aos efeitos sobre a estruturação óssea e metabolismo mineral dependentes das hormonas masculinas e femininas (18,20). A testosterona e os estrogénios têm efeitos qualitativamente semelhantes, o que é explicado pelo facto de aquele se aromatizar localmente, o mesmo acontecendo aos androgénios como a androstenediona e a dihidroepiandrosterona.
Assim, todas as hormonas androgénicas ou estrogénicas têm efeitos anabolizantes sobre a matriz óssea, induzem a proliferação dos osteoblastos e, consequentemente, a osteogénese, e têm efeitos antireabsortivos. Os estrogénios, contudo, são mais eficazes no que respeita à oclusão das cartilagens de conjugação, justificando que o crescimento linear se interrompa mais cedo no sexo feminino. 
Outra diferença consiste na aposição endocondral dependente dos estrogénios (18,20), enquanto a testosterona favorece a reabsorção endocondral e a aposição no periósseo. Resulta daí que, no sexo masculino, o diâmetro medular e cortical são maiores dando ao esqueleto uma maior capacidade para suportar um maior peso corporal e para desenvolver maiores esforços musculares, sem um aumento considerável de massa e densidade ósseas.
XI. Osteoporose 
A osteoporose é um importante e progressivamente crescente problema de saúde pública, não só na mulher mas também no sexo masculino (23,24). Resulta essencialmente de um desiquilíbrio entre a aposição e a reabsorção óssea que, durante o período de crescimento, e particularmente após a puberdade, tem um balanço fortemente positivo na dependência de factores locais e hormonais, já atrás referidos. A massa mineral atinge um pico entre os 25 e 30 anos, para depois declinar em ambos os sexos. Até essa altura, vai-se verificando um relativo equilíbrio sem apreciável perda óssea ou alterações estruturais. A reabsorção pelos osteoclastos é compensada por uma mineralização secundária que pode, inclusivamente, reparar eventuais microfracturas (20).
A partir da terceira década, inicia-se um gradual declínio, particularmente marcado a partir da menopausa, que se faz sentir mais acentuadamente naqueles ossos em que, por circunstâncias variadas- genéticas, dietéticas, hormonais, peso corporal- o pico de densidade óssea máxima não atingiu valores suficientemente elevados.
Na patogenia da osteoporose, o défice de produção estrogénica é de longe o factor mais importante para a osteoclastogénese que, acessoriamente, acarreta uma maior produção de citoquinas, factores de necrose tumoral e desencadeia um conjunto de efeitos comuns aos dois sexos e decorrentes do envelhecimento (18,20,24,25). 
Estes factores decorrem em cascata e influenciam-se reciprocamente.
No sexo masculino, a produção de androgénios e a sua ulterior conversão em estrogénios com efeitos anti-reabsortivos também declina, ainda que de forma mais gradual.
A redução da actividade física e tendência ao sedentarismo tem várias consequências:
menor activação dos osteócitos com redução da sua actividade osteogénica;
 menor mobilidade osteoarticular com uma progressiva diminuição da mobilidade e autonomia;
O sedentarismo, com menor exposição à luz solar e perda de capacidade de síntese cutânea e renal de vitamina D3 (24) acarretam uma deficiência nesta vitamina, o que acarreta um aumento da PTH com consequências sobre a homeostasia cálcica, reabsorção óssea e alterações morfo-funcionais do músculo (26), sarcopenia e perda de força muscular e da mobilidade.
Todos estes mecanismos provocam a redução nas trabéculas ósseas no sexo feminino e adelgaçamento e menor formação óssea nas trabéculas no sexo masculino. De qualquer modo, resulta em ambos os sexos uma maior fragilidade óssea, propensão para fracturas e incapacidade progressiva para a mobilização e para a carga postural.
O progresssivo envelhecimento da população a nível mundial veio transformar a osteoporose numa patologia de importantes consequências nefastas em termos sociais, médicos e económicos.
Medidas higieno-dietéticas e profiláticas
A osteoporose é, como todas as doenças degenerativas, insidiosa na sua instalação, progressiva nos seus efeitos e, uma vez estabelecida, os tratamentos disponíveis são de escassa eficácia.
Deve, por isso, apostar-se na prevenção que deve iniciar-se na juventude, por forma a atingir picos altos de massa óssea e prossegui-la na vida adulta. A uma alimentação rica em cálcio e vitamina D, o exercício físico e a exposição solar são medidas a aconselhar e que permitem retardar ou atenuar a perda de massa óssea nas idades mais avançadas.
Há, contudo, situações que propiciam a desmineralização do esqueleto quer de índole fisiológica, como a menopausa, quer consequente a períodos prolongados de imobilização, a patologias digestivas que interferem na absorção, ou ainda a patologias endócrinas que afectam a homeostasia do cálcio ou a matriz óssea- hiperparatiroidismo, hipercortisolismo (Cushing), patologias tiroideias que obrigam ao emprego prolongado de hormonas de substituição. Nestes casos, a vigilância e o recurso a meios de diagnóstico como a densitometria óssea não devem ser descurados no sentido de iniciar tratamento com a maior brevidade possível. Em princípio, estes devem ser aplicados em associação, isto é, suplementos de cálcio e vitamina D, bifosfonatos, moduladores selectivos dos receptores de estrogénio (SERMs) e hormonoterapia de substituição e, paradoxalmente, a própria paratormona.
Abordaremos apenas a hormonoterapia de substituição com estrogénios em mulheres histerectomizadas, com a associação de gestagénios nas restantes para evitar o cancro do endométrio. Há uma evidente redução da perda óssea, pelo menos nos primeiros anos e quando a terapêutica é iniciada na perimenopausa ou imediatamente depois desta se instalar. Para além disso, melhora as condições de desempenho sexual, a actividade mental e é um profilático da aterosclerose e de doenças degenerativas cerebrais. Contudo, é necessária uma vigilância regular no período em que se usa, no sentido de fazer um diagnóstico precoce de cancros hormono-dependentes (mama e útero). 
Por estas razões, e porque os resultados do seu emprego só são úteis nos primeiros anos, deve suspender-se o seu uso quando já não se verifiquem os benefícios, restando então o emprego dos bifosfonatos, em especial os de terceira geração, a calcitonina e, naturalmente, o cálcio e a vitamina D (824,27). 
Bibliografia
Constanzo, L S (1998). Regulation of calcium and phosphate homeostasis. Physiology Education 20: 5206-5216
Jones, G; Strugnoll, S A; De Luca, M F (1998). Current understanding of the molecular actions of vitamin D. Physiol Rev 78: 1193-1231
Tordoff, M G (2001). Calcium: taste, intake and appetite. Physiol Rev 81: 1567-1588
 Brown, E M; MacLeod, R J (2001). Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signalling. Physiol Rev 81: 240-285
Brown, A J; Dusso, A; Slatopolosky (1999). Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 277: F157-F175
Harrisson, M; Zehnder; Chakreverty, R; Adams, J S (2004). Vitamin D and barrier function: a novel role for extrarenal 1α-hydroxilase. Molecular and Cellular Endocrinology 215: 31-38
Miki, H; Maercklein, P B; Fitzpatrick (1997). Effect of magnesium on parathyroid cells: evidence for two sensing receptors or two intracellular pathways? Am J Physiol Endocrinol Metab 35: E1-E6
Chen, E A; Goodman, W G (2004). Role of calcium-sensing receptor in parathyroid gland physiology. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1005-F1011
Theodoropoulos, C; Demers, C R; Petit, J L; Fascon-Barré, M (2002). High sensitivity of rat hepatic vitamin D3-25 hydroxilase CYP27A to 1,25 dihidroxivitamin D3 administration. Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E138-E147
Mellandy, E (1919). An experimental investigation on rickets. Lancet 1: 407-412
Danovisky, T S. (1962) Calcium, phosphorus, parathyroid and bone.Williams & Wilkins Co, Baltimore 
Wysolmerski, J J; Stewart, A F (1998). The physiology of parathyroid hormone-related protein: an emerging role as developmental factor. Ann Rev Physiol 60: 431-460
Kovacs, C S; Kronenberg, H M (1997). Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy, puerperium and lactation. Endocr Rev 18: 832-872
Stulc, J (1997). Placental transfer of inorganic ions and water. Physiol Rev 77: 805-836
Albright, F; Refenstein, E C (1945). Parathyroid glands and metabolic bone disease. Williams & Wilkins Co, Baltimore
Wlodek, M E; Di Nicolantenio, R; Wascott, K T et alli (2004). PTH/PTHrP receptor and mid-molecule PTHrP regulation of intrauterine PTHrP: PTH/PTHrP receptor antagonism increases SHR fetal weight. Placenta 25: 53-61
Jans, D A; Thomas R J. (2003). Parathyroid hormone-related protein (PTHrP): a nucleoplasmic shuttling protein with distant paracrine and intacrine roles. Vitam Horm 66: 345-384
Compston, J E (2001). Sex steroids and bone. Physiol Rev 81: 418-447
Huang, T H; Lin, S C; Chang, F L et alli (2003). Effects of different exercise modes on mineralization, structure and biomechanical properties of forming bone. J Appl Physiol 95: 300-307
Seaman, E (2003). Pathogenesis of osteoporosis. J Appl Physiol 95: 2142-2151
Quarles, DD (2003). FGF23, PHEx and MERE regulation of phosphate homeostasis and skeletal mineralization. Am J Physiol Endocrinol Metab 285: E1-E9
Schiavi, S C; Kumar, R (2003). The phosphatonin pathway: new insights on phosphate homeostasis. J Clin Endocrinol Metab 88: 5766-5772
Kennel, K A; Riggs, B L; Schenbach, S J et alli (2003). Role of parathyroid hormone in mediating age-related changes in bone resorption in men. Osteoporos Int 14: 631-636
Lin, J T; Lane, J M (2004). Osteoporosis: a review. Clin Orthop 425: 126-134
Ahlborg, H G; Johnell, O; Turner, Ch H (2003). Bone loss and bone size after menopause. N Eng J Med 349: 327-334
Visser, M; Deeg, D J H; Lips, P (2003). Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): The Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab 86: 5766-5772
Flynn, A (2003). The role of dietary calcium in bone health. Proc Nutr Soc 62: 851-858
�PAGE �
�PAGE �1�