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UFPE FARMACOLOGIA 4A – ODONTOLOGIA ANTIDIABÉTICOS são usados para o tratamento de diabetes, existe um quadro que é a pré-diabetes, que eventualmente o paciente já faz tratamento farmacológico nesse quadro de pré-diabetes, que se caracteriza em: Pré-diabetes • Glicemia em jejum: 100 – 126 mg/dL; geralmente glicemia abaixo de 100 significa que a glicemia está normal em jejum; acima de 126 que o indivíduo já está em situação de diabetes ou ele apresenta glicemia pós-prandial (pós refeição). • Glicemia pós-prandial: 140 – 200 mg/dL; acima de 200 é diabéticos e abaixo de 140 é glicemia normal. Nesse quadro de pré-diabetes, é comum que os médicos indiquem mudanças de hábito de vida, juste na dieta e a instituição de exercícios físicos, se o indivíduo for obeso, perda de peso… enfim, mudanças de hábito de vida pode prevenir que o indivíduo passe do quadro de pré-diabetes para o de diabetes tipo II. Mas eventualmente, alguns médicos utilizam um fármaco grupo de antidiabéticos (METFORMINA) porque esses pré-diabéticos elas tem resistência a insulina, o que significa que a insulina circulante não atua adequadamente no tecido esquelético, no tecido adiposo, que são os tecidos que precisam de insulina para fazer captação de glicose. Quando se fala de resistência a insulina pode ser que os níveis de insulina podem estar normais ou mesmo acima do normal, mas o tecido periférico responde inadequadamente. Diabetes Diabetes é uma doença crônica e tem aumentado nos últimos anos a diabetes do tipo II nos países desenvolvidos, e no Brasil, a medida em que passamos do quadro de desnutrição para um de nutrição inadequada, aquela rica em carboidratos, gorduras e etc, a gente tá aumentando obesidade, hipertensão e diabetes do tipo 2. • Tipo I (também chamada de diabetes mellitus dependente de insulina) – ocorre em faixa etária baixa (idade juvenil), que pode ser devido um evento infeccioso, pois uma infecção por virus pode gerar auto-anticorpos e haver degradação das células de langerhans, e o indivíduo não produz insulina, por isso ele é dependente de insulina. O paciente com diabetes tipo 1 vai fazer uso da insulina a vida toda. O componente genético no tipo 1 é muito menos importante do que a do tipo 2. • Tipo II (diabetes mellitus não dependente de insulina) – os vários outros antidiabéticos que vamos ver aqui podem ser utilizados para tratar esse tipo de diabetes. Alguns vão aumentar a secreção de insulina, outros aumentam a secreção de glicose… são vários mecanismos de ação. Os outros tipos de antidiabético não servem para o tipo 1. geralmente acontece numa idade mais avançada, mas hoje em dia está cada vez mais precoce. Produz insulina • Diabetes gestacional – esse quadro acontece somente durante a gravidez, logo após o parto a homeostasia da glicose passa a ser normal, mas é comum que numa faixa etária mais avançadas elas passam para o tipo 2. Quando a dieta e os exercícios não estão sendo suficientes para manter a homeostase, faz-se o tratamento com insulina, pois nenhum outro fármaco são seguros no que diz respeito a teratogenicidade. 1 São várias categorias de antidiabético. É comum associação com outros fármacos. Classe de fármacos antidiabéticos: • Insulina • Sulfonilureias • Meglitinidas • Biguanidas metformida→ • Tiazolidinedionas • Inibidores da alfa-glicosidase • Inibidores da DPP-4 • Análogos do GLP-1 • Dapagliflozina FISIOLOGIA DA SECREÇÃO DA INSULINA: Após a refeição vários nutrientes são capazes de aumentar a secreção de insulina nas células de langerhans, mas o principal nutriente para secretar insulina é a glicose. A glicose usa transportador (GLUT – 2) para transportar-se do meio extra para o intracelular. No meio intracelular a glicose vai aumentar ATP, e a relação ATP-ADP aumentada vai inibir canais de potássio (esses canais são sensíveis a ATP). Quando os canais de K são inibidos, o K não sai, a célula despolariza e o cálcio entra e a insulina é secretada. 2 classes de fármacos fazem esses bloqueios desses canais de K: Sulfonilureias, Meglitinidas. Quando ocorre aumento do bolo alimentar aumenta a produção de hormônios no intestino. O GLPM (Glucagon Like Protein) é um desses hormônios, elas agem em receptores específicos nas células Beta de langerhans, vai ativar adenilciclase, que vai ativar a via do AMP C. O AMPC aumentado vai ativar a Proteina Cinase A (PKA), que ativada vai inibir os canais de K sensíveis a ATP. Ou seja, o GLP aumenta a secreção de insulina. Existem análogos do GLP que são usados na terapêutica que são utilizados terapeuticamente, além disso, existem 2 fármacos que diminuem a degradação do GLP, que veremos mais adiante. A insulina endógena ou a administrada elas atuam em receptores específicos nos tecidos periférico, então vocês viram na bioquímica os principais efeitos metabólicos da insulina. A insulina sintetiza lipídeo, proteína e glicogênio (são os 3 principais efeitos metabólicos da insulina), além disso insulina aumenta a síntese e translocação do GLUT-4. O GLUT-4 é transportador de glicose, então esse GLUT-4 predomina no tecido esquelético e tecido adiposo. A insulina capta glicose porque aumenta os transportadores da glicose no tecido esquelético e no tecido adiposo e capta glicose porque vai usar como substrato para sintetizar lipídeo, proteína e glicogênio. A insulina que é utilizada aqui no Brasil tem origem animal e também recombinante humana. A de origem animal é mais barata porque é extraída do pâncreas de bovinos e suínos. A tecnologia que produz a recombinante humana é cara., a tecnologia da recombinação do DNA, por isso a de origem animal são as mais utilizadas aqui no Brasil, alguns países já não usam mais a de origem animal. A insulina animal é semelhante a insulina endógena, a insulina bovina difere da humana em apenas 3 aminoácidos e a suína em apenas 1 aminoácido. Devido a essa semelhança. Exemplo que nós temos de recombinante humana é a Lispro. A insulina é uma cadeia com 51 aminoácidos distribuídos em 2 cadeias “A” e “B”, e a ordem normal é prolina e lisina. A Lispro ela inverte. A grande vantagem da Lispro é o início da ação muito rápida (15 min.), outra recombinante humana é a Glargina, uma preparação que tem 36hrs de duração (longa duração). 2 Mecanismo de Ação: • Captação de glicose: síntese e translocação de carreadores GLUT4, atividade da hexoquinase IV no fígado e II no músculo esquelético e tecido adiposo. • Síntese de glicogênio: aumento de atividade da glicogênio sintetase e diminuição de atividade da fosforilase. • Inibição gliconeogênese: diminuição da transcrição da carboxiquinase fosfoenolpiruvato. Vimos que uma classificação que é quanto a origem: animal e recombinante humana. A outra classificação da insulina é quanto ao tempo de duração da ação: • Ultrarrápida: Lispro. Início de ação em 15 min. E dura até 6hrs, essa lispro tem até a forma de administração diferente. A administração de insulina no tratamento cronico continua sendo pela via clássica que é a subcutânea, já existem formas inovadoras de administração da insulina uma delas é spray, que tem a vantagem de não ser invasiva. Mas essa lispro ela vem em cartuchos com doses pré-determinadas, ou seja, facilita pro usuário, mas, ainda assim, por via subcutânea. • Ação rápida: Insulina simples ou regular. Início de ação em 30 min. E dura até 6 hrs também, então essa preparação contém somente insulina, é útil para a administração endovenosa quando necessária em emergências. • Ação intermediaria: Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) começa em 2hrs e dura até 18hrs, insulina NPH é mais utilizada aqui no Brasil, o ph é neutro e contem protamina na sua composição. A insulina se liga a protamina então ocorre a liberação lenta que dura até 18 hrs. Via subcutânea. • Ação prolongada:Insulina-Protamina-Zinco. São preparações com início de ação em 3 hrs e dura até 36 hrs. EX. Glargina. Via subcutânea. O principal efeito colateral de antidiabético é hipoglicemia (caracterizado por sonolência, tontura, taquicardia). Interação medicamentosa é muito comum devido a hipertensão, por isso Beta Bloqueadores não é o melhor para o diabético que faz uso de insulina porque pode prevenir a taquicardia, mascarar a hipoglicemia já que é bastante caraterístico a taquicardia. Todo diabético que faz uso de insulina, reconhece o quadro de hipoglicemia e faz a ingesta de glicose por via oral, quando consciente, para prevenir o desmaio. A seguir todos são tomados por via oral e são para diabético tipo 2. Sulfonilureias Aumentam secreção de insulina: inibem canais K-ATPase (canais de K sensíveis a ATP). Essa categoria pode provocar hipoglicemia. ➔ Clorpropamida, Glibenclamida, Glipizida, Gliclazida, Glimeperida. • Clorpropamida: meia-vida, 32h; Metabolitos ativos, Duração de ação, 60h; dose única diária→ 20-30% excreção renal forma ativa; em caso de insuficiência renal deve substituir para qualquer outro fármaco. Contraindicação, doença renal crônica e idosos; Efeito antabuse -> não deve ser associado com álcool pois causas efeitos adversos devido 3 ao aumento do nível de corticetones. • Glibenclamida: Pico sérico, 4-5h; 2ª geração; Metabolismo hepático, excreção urinaria e biliar; Duração de ação, 24h. Largamente usado • Glipizida: Pico sérico, 1-3,5h; 2ª geração; Vantagem de chegar inativa no rim Interferência da alimentação sobre sua absorção; 10% forma ativa excretada pela urina; Erupção cutânea. Meglitinidas Aumenta a secreção de insulina porque se liga aos canais de K sensíveis a ATP. ➔ Repaglinida e Nateglinida Em doses terapêuticas não faz hipoglicemia por causa das características farmacológicas: são rapidamente absorvidas. São fármacos usados antes das refeições principais para diminuir a glicose pós-prandial. • Repaglinida: início de ação, 10min; ação dependente da presença de glicose sérica; redução de níveis plasmáticos em 3-5h • Nateglinida: início de ação, 4min; duração de ação, 2h. Biguanidas No Brasil só temos a Metformina – ela aumenta a afinidade da insulina aos seus receptores para aumentar a captação de insulina. Recentemente se mostrou que insulina diminui gliconeogênese, e assim diminui a oxidação de ácidos graxos. Possui meia vida curta, pode usar mais de uma dose diária. Se estiver associado a outro fármaco pode ser apenas 1 dose diária. Qual a vantagem da associação da Metformina com a Glibenclamida? SOMAÇÃO DE EFEITOS: a Glibenclamida aumenta a secreção de insulina e a Metformina melhora ação da insulina no tecido esquelético, no tecido adiposo. A metformina não sofre metabolismo hepático (90% dela chega ativa no rim). Efeitos Colaterais: Acidose lática (+ grave) Anorexia, náusea, vômito, desconforto abdominal, diarreia Reduz absorção intestinal de Vitamina B12 –> pode causar anemia megaloblástica, mas a incidência é baixa. Contraindicações: • Insuficiência renal • Insuficiência cardíaca ou respiratória • Condições de hipóxia • Infecções severas • Uso abusivo de álcool • Uso de contrastes radiológicos • Gravidez 4 Tiazolidinedionas = Glitazonas Rosiglitazona (saiu do mercado há uns anos aqui no Brasil), Pioglitazona (se mantém no mercado) A Tiazolidinedionas se ligam aos receptores PPAR gama (Receptor Ativador da Proliferação de Peroxisonas), e a ativação desses receptores, eles são ativadores de transcrição, e quando eles são ativados ele vai determinar lipidogênese aumentada, diminuindo os ácidos graxos livres. Não tendo ácidos graxos livres pra queimar eles vão queimar glicose. • Rosiglitazona: meia-vida, 3-4h; permanece estável 24h; dose única diária; excreção renal e biliar; ganho de peso, edema; anemia. Causa retenção de fluidos. Há indícios que provoca Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) - Retirada do mercado. • Pioglitazona: dose única diária, excreção renal Associação com a metformina. Uma faz perda de peso (metformina) e a outra faz ganho de peso. Inibidores da alfa-glicosidase: Acarbose Diminuem a quebra de polissacarídeos, diminuem a absorção intestinal da glicose. Eles não precisam ser absorvidos reduzindo os efeitos colaterais os efeitos colaterais se restringem a apenas o intestino. Mas ela só faz apenas até 20% de glicose e geralmente é associado com fármaco de outra categoria. Inibidores da DPP-4 A DDP-4 (dipeptidil peptidase 4) é uma enzima degrada a GLP, então inibir a DDP-4 aumenta os níveis endógenos da GLP, aumentando a secreção de insulina. No brasil temos 2 fármacos e eles se diferenciam pela farmacocinética. • Vidagliptina Duas doses diárias Meia-vida: 3 h Excreção renal: 23% na forma ativa (escolhido para pacientes que tem insuficiência renal) • Sitagliptina Dose diária única Meia-vida: 12 h Excreção renal: 79% na forma ativa (escolhido para pacientes que tem insuficiência hepática) A seguir fármacos administrados pela via subcutânea. Eles são administrados assim porque são análogos do GLP. Mecanismo de ação: aumentar a secreção de insulina. Diminuem morte das células Beta do pâncreas, diminuem a motilidade intestinal (dando sensação de saciedade) e consequentemente diminuição de peso, diminuem a resistência a insulina, diminuem a glicose de origem hepática (gliconeogênese), diminuem as complicações cardiovasculares. Dapagliflozina (relativamente nova) Inibe transportador sódio-glicose 2 (SGLT2) no túbulo proximal. Faz glicosúria e poliúria Restrito para pacientes com TFG > 45 mL/min/1,73m2 5
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