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* SINAPSE Neurotransmissores Mecanismos de ação Prof. Ms. Marcos Franken * Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico sinapse local de contato entre neurônios. * SINAPSE NERVOSA * Sinapse Elétrica Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida TIPOS DE SINAPSE b) Sinapse Química * Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1’ axo-dendritica 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios * Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Geração de impulso nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo * MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA Chegada do impulso nervoso ao terminal Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes Influxo de Ca (2o mensageiro) Exocitose dos NT Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes Os NT são degradados por enzimas (6) http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html * Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios * NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) NEUROMODULADORES Peptideos gastrinas: gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise: vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO * 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado MECANISMOS DE AÇAO DOS NT Há dois tipos de receptores pós-sinápticos * Receptores acoplados a Proteína G A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais. Em repouso, a subunidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada. * COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO Fenda sináptica Membrana Pós-sináptica Citoplasma * Receptor metabotrópico noradrenérgico MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro. O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância. RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração. Prot G, Adenilciclase e cAMP Coração http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html * A Prot G, Adenilciclase e cAMP Receptor metabotrópico 2 noradrenérgico MECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase. A de cAMP atividade das PKAs. A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K. RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica. Vasos sanguíneos * Outros 2o mensageiros A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG Receptor metabotrópico MECANISMO O NT estimula, por meio da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do retículo endoplasmático. RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade. 5-HT * Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? - Amplificação do sinal inicial Modulação da excitabilidade neuronal regulação da atividade intracelular * Sistemas de 2o. Mensageiro mediados pela proteína G * PA Potencial pós-sinaptico NT Por que a sinapse química é o chip do SN? O NT pode causar na membrana pós: POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions * A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K) * Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. * A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estímulo e à frequência dos PA A quantidade de NT liberado depende da frequência do PA Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. PEPS PA Liberação de NT A frequência do PA determina a quantidade de NT liberado * A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que frequência. Para que servem os PEPS E PIPS? Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA? * SOMAÇAO DE PEPS O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO. * Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: inativo A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. Neurônio excitatório: ATIVO Neurônio inibitório: ATIVO A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório Inibição pós-sináptica * CIRCUITOS NEURAIS Um neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais. CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica * Esquelética JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular * As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. * MECANISMOS DE AÇÃO DOS NEUROTRANSMISSORES * A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas específicas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados * Secreção Recaptaçâo * Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina ACh Transportador de ACh Receptor pós-sinaptico * Princípios de Neurofarmacologia Muitas substâncias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT * Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas * IMPORTÂNCIA CLÍNICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória) Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach Paralisia muscular Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo) * da contração SNA PS SNMS Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico da Contração da contração da contração SNA PS Músculo Liso Receptor muscarínico * Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico * AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina * Receptores METABOTRÓPICOS Receptores Excitatório (abre canais de Ca++) Receptores Excitatório (fecha canais de K+) * Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminérgicos Tremores e paralisia espástica Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminérgicos Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS * A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT * * Dopamina Receptor dopaminérgico Bomba de Recaptaçâo * Dopamina * O que a cocaína faz? Impede a recaptaçâo da dopamina e prolonga a sua ação pós-sináptica * Positron emission tomography (PET) scan Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma * IONOTRÓFICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC * Mecanismo de ação do Glutamato O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina. Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato. O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA; a despolarização abre os canais com receptores NMDA * Ambos são inibitórios GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABAB: metabotrópico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)
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