8 - FARMACOLOGIA DA DOR E ANESTESICOS

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FARMACOLOGIA DA DOR
Axônios Aferentes Primários
Esses axônios apresentam diâmetros variados. Sabendo que o diâmetro de um axônio junto com a sua quantidade de mielina são diretamente proporcionais à sua velocidade de condução de potencial de ação, temos:
Os axônios Aalfa tem o maior diâmetro e são mielinizados; transmitem a informação da propriocepção (posição do corpo no espaço) e são os mais rápidos.
Os axônios Abeta tem diâmetro relativamente grande e são mielinizados; eles transmitem rapidamente a sensação de tato.
Os axônios das fibras C são os mais lentos porque possuem o menor diâmetro e são os únicos que não tem mielina; eles transmitem a sensação de dor e de temperatura. É o mais lento.
TATO
Os receptores do tato são do tipo mecanorreceptores. Todos eles acionam fibras Abeta mielinizadas, e liberam o neurotransmissor glutamato na fenda sináptica.
Receptores de Meissner
Receptores de Paccini
Receptores de Ruffini
Receptores de Merckel
Epicrítico: discriminativo, permite localizar e descrever as características táteis de um objeto.
Protopático: tato grosseiro, localiza a fonte do estímulo tátil.
DOR
A dor é uma percepção, como o tato. A dor é gerada em nociceptores, que são os receptores da dor e podem sofrer variação. De manhã apresentamos mais nociceptores do que à tarde, e de madrugada temos MUITOS nociceptores atuando. Os nociceptores podem ser do tipo mecânico, térmico, químico e polimodais, reconhecendo as respectivas dores associadas.
Dor mecânica: Quando ocorre um estímulo mecânico capaz de excitar um mecanoreceptor de dor (receptor estimulado por meios físicos, tais como, impacto, fricção, tracionamento, rompimento). É um tipo de dor primária. Ex: Corte, pancada, perfuração, abrasão, pressão.
Dor térmica: Quando ocorre um estímulo térmico que é capaz de excitar um termoceptor de dor (receptor sensível ao calor ou ao frio). Temperaturas extremas não são discernidas entre si (se é frio ou quente). É um tipo de dor primária. Ex: Queimaduras até segundo grau. 
Dor química: Quando ocorre estímulo mediado por mecanismo químico em um quimioceptor (receptor sensível a alterações químicas do meio ou a ligação de um mediador químico ou neurotransmissor). Gera dor secundária. Ela é gerada por três substâncias distintas:
Histamina: causa prurido (coceira), é mais rápida quanto à geração.
Bradicinina causa queimação, é rápida.
Prostaglandina reduz o limiar da dor, tem função hiperalgizante e é mais lenta.
Dor primária: é causada por dor mecânica ou térmica e gera uma resposta rápida e aguda. São conduzidas até a medula pelo neurônio Adelta de grande calibre e mielinizado. Libera o neurotransmissor glutamato.
Dor secundária: é causada por dor química e gera uma resposta mais lenta e contínua. É conduzida até a medula pelo neurônio de menor calibre não mielinizado do tipo C (é o mais lento). Libera o neurotransmissor chamado substância P.
Hiperalgesia
Articulações ou músculos que já estão lesionados ou inflamados ficam mais sensíveis do que o normal. Isso é causado pela hiperalgesia, que é a capacidade corporal de autocontrole da dor. Ela pode ser causada por um limiar reduzido à dor, uma intensidade aumentada dos estímulos dolorosos, ou pela dor espontânea.
Quando a pele é lesada, várias substâncias químicas são liberadas, e várias delas modulam a excitabilidade dos nociceptores, tornando-os mais sensíveis aos estímulos térmicos ou mecânicos. Exemplos de substâncias sensibilizadoras são a bradicinina, as prostaglandinas e a substância P.
Numa lesão, o fosfolipídeo de membrana sofre ação da fosfolipase A2, que o converte em ácido aracdônico. Este, por sua vez, é convertido pela lipooxigenase (Lo) em leucotrienos. O ácido aracdônico pode ser convertido pela ciclooxigenase (Cox 1, 2 ou 3) em prostaglandinas.
VIAS
	Tato – via coluna dorsal-lemnisco medial
A via do tato passa pela raiz dorsal e entra no corno dorsal da medula espinhal, sobe do mesmo lado e só cruza no bulbo.
	Dor – via espinotalâmica
A via da dor passa pela raiz dorsal e entra no corno dorsal da medula espinhal, cruza e sobe em direção ao tálamo.
A via da dor rápida (mecânica e térmica) segue o caminho neoespinotalâmico.
A via da dor lenta (química) segue o caminho paleoespinotalâmico.
SISTEMA DE MODULAÇÃO DA DOR
Regulação ascendente
Para que a dor ocorra e consiga ser sentida, ela precisa bloquear o sistema inibitório da dor. Isso é feito através da inibição do interneurônio inibitório da dor, e permitindo que a informação proveniente do neurônio da dor seja passada adiante.
Opióides Endógenos
O sistema nervoso produz substâncias semelhantes à morfina, chamadas endorfinas. A endorfina impede a liberação de glutamato das terminações pré-sinápticas e inibe neurônios. Assim, ela reduz a passagem da dor. Assim, se alguém tiver uma lesão muito intensa e muito rápida, a passagem da dor é bloqueada por alguns minutos (por exemplo, se um braço for decepado, a pessoa demora alguns minutos para sentir a sensação da dor).
DROGAS FARMACOLÓGICAS DA DOR
Analgésicos centrais: sem dor ou alívio da dor.
Anestésicos locais: perda da sensação.
ANALGÉSICOS CENTRAIS (OPIÓIDES) – HIPNOANALGÉSICOS
Pode ser caracterizado como qualquer substância, seja ela endógena, sintética ou natural que produza efeitos similares aos da morfina e que são bloqueados por antagonistas como naloxona. São substancias extraídas da Papoula (Papaver somniferum). Eles podem ser:
Opióides endógenos
Opioides naturais
Opioides sintéticos
 	 		 Morfina
Papaver somniferum (planta) É um ópio que dá origem a Codeína
 	 		 Papaverina
Drogas
Morfina: é uma droga agonista opióide de origem natural, considerado agente de escolha no manejo de dor aguda intensa e no controle da dor associada ao câncer. É também padrão-ouro com o qual outros analgésicos opióides são testados. Tem início e duração de efeito prolongados. É utilizado no controle de dores crônicas, mas a tolerância e a dependência física são fatores limitantes do uso prolongado. Apesar de ser uma droga proibida para uso lúdico, a morfina é liberada para uso hospitalar. 
Aspirina: foi lançada para substituir o uso da morfina em casos de dores leves e moderadas, para não causar dependência como a morfina. É uma droga antipirética, com efeito analgésico, ou seja, também é um ópio. 
Heroína foi lançada com o mesmo intuito da aspirina, mas não deu certo porque acabou causando dependência maior que a morfina. 
Codeína: é uma droga que o nosso corpo quebra e transforma em morfina. Tem eficácia em dores leves e moderadas. A codeína triturada e processada pode virar desomorfina, cujos usuários são chamados de krokodile. Esses usuários são chamados assim devido a necrose das partes do corpo onde a droga foi injetado, dando um aspecto de pele de crocodilo. 
Desomorfina: pode se converter em codeína, ela é uma droga 10x mais forte que a morfina, e causa MUITA dependência. 
Fentanila: analgésico opióide com uso reservado como coadjuvante de anestesia ou em unidades de cuidados intensivos. 
Papaverina: é um vasodilatador que antes do uso do Viagra era injetada no pênis para quem tinha impotência sexual. 
Outros opióides: 
Petidina
Meperidina
Anfentanila
Nubaína
Tramadol
Loperamida
Ação dos opióides
Endorfinas	 São neurotransmissores que se ligam a receptores opióides (KOR, SOR, DOR,
Pró-dinorfina	 AOR, MOR). Os receptores opióides vão agir...
Encefalinas 
No nível pré-sináptico, os opióides vão impedir o influxo de cálcio, de forma que vai impedir a liberação dos neurotransmissores.
No nível pós-sináptico, os opióides vão levar à abertura dos canais de K+, hiperpolarizando a célula e impedindo que conduza potenciais de ação. Bloqueia então a sinapse, deprimindo a condução elétrica.
Efeitos
Sedação/hipnose: sensaçãode sonolência.
Euforia: por pior que esteja a situação do paciente, o uso de opióides o deixa feliz.
Miose: contração da pupila (efeito colinérgico).
Xerostomia: boca seca (efeito anticolinérgico)
Analgesia: fica sem dor ou tem alívio muito grande da dor.
Náuseas e vômitos
Inibe o reflexo da tosse: se associado às náuseas e vômitos, o indivíduo pode fazer uma bronco aspiração e ir a óbito.
Liberação da histamina: a histamina é um vasodilatador. O ópio ligado ao mastócito faz o mastócito liberar histamina, podendo causar prurido ou queda de pressão.
Depressão do centro respiratório: pode levar a morte. A morfina causa desligamento central, portanto, o indivíduo se acalma, mas ainda continua com falta de ar.
Diminui peristaltismo: pode causar constipação intestinal
Diminui liberação de hormônios hipotalâmicos.
Fechamento do esfíncter de Oddi.
Vias
Podem ser de todos os tipos: Oral; Inalatória; Injetável; Transcutânea...
Usos
São usados para aliviar a dor como pré-anestésicos, antidiarreicos, para diminuir a tosse e para cólicas menstrual, biliar, renal ou uretral. Podem ser usados para aliviar a dor em queimados, pacientes com câncer, que sofreram alguma dor mecânica como um tiro, um corte, etc. Mas estas drogas são também usadas para fins não médicos, no caso de dependentes químicos.
Efeitos adversos/toxicológicos dos opióides
A dependência a essa droga leva à tolerância de receptor e local onde ela se liga, passando a não fazer mais efeito.
O uso de opióides associados a outras drogas é para evitar a dependência. 
Antídoto
Em casos de overdose de opióides, o antagonista dos opióides chama-se Naloxona (Narcan®).
ANESTÉSICOS LOCAIS
Os anestésicos locais bloqueiam o início e a propagação dos potenciais de ação, impedindo o aumento do influxo de Na+ dependente de voltagem. Esse impedimento da condução elétrica é momentâneo, e aos poucos vai voltando a funcionar.
A cocaína é um anestésico vasoconstrictor e é extraída da planta Erytroxylon coca. É o único anestésico vasoconstrictor, todos os outros são vasodilatadores e precisam estar associados à outra droga vasoconstrictora.
Drogas
Cocaína
Lidocaína
Prilocaína
Bupivacaína
Citocaína
Enlacaína
Usadas principalmente por dentistas e médicos de emergência.
Mecanismo de ação
O anestésico local injetado precisa agir em um neurônio mielinizado (que é rápido).
O anestésico local (AL) em sua forma original é lipossolúvel e instável. Ele não pode ser injetado nessa forma; apenas na forma estável e hidrossolúvel. Para isso, o AL tem que ser associado ao ácido clorídrico (HCl). Quando isso acontece, ele passa a ser chamado de cloridrato de ... (qualquer um deles). Somente quando o AL está associado ao HCl (e, portanto, estável e hidrossolúvel), ele está pronto para ser comercializado.
Porém, na forma de AL+ HCl ele não terá efeito em dores mecânicas e térmicas, já que o anestésico local ficou hidrossolúvel e a bainha de mielina é gordura, ou seja, lipossolúvel. Assim, o anestésico não ultrapassa a bainha de mielina e não age no nervo.
Quem vai solucionar esse problema é o bicarbonato (HCO3-) do tecido, que vai reagir com o ácido clorídrico (HCl), deixando o anestésico em sua forma livre e, portanto, lipossolúvel, agora podendo passar pela bainha de mielina e agir no nervo, onde vai impedir o influxo de Na+ pela membrana, impedindo assim que ocorra a despolarização, levando ao bloqueio da condução elétrica.
Em um tecido inflamado:
Em um foco inflamatório existe muita produção de H+, que consome o bicarbonato do tecido. Assim, não o tem para se ligar ao HCl que está associado ao AL. O AL Continua hidrossolúvel e não faz sua ação no nervo. Por esse motivo, não se deve usar anestésico local em foco inflamatório, pois precisa ter bicarbonato no tecido. Dá anti-inflamatório, espera passar a inflamação e depois faz o procedimento.
Associação
Todos os AL, exceto a cocaína, são vasodilatadores. Por esse motivo, o AL muitas vezes é dado com vasoconstrictor para cortar o efeito vasodilatador do AL.
Anestésico local sozinho: por ser um vasodilatador, ele interage com o vaso e faz com que esse vaso se dilate, e isso não gera um bom efeito, porque o anestésico vai embora na corrente sanguínea e portanto fica menos tempo no local que deveria fazer efeito.
Anestésico local associado ao vasoconstrictor: com o vasoconstrictor atuando, esse anestésico interage com o vaso sanguíneo, contraindo-o. Assim, deixando o anestésico mais tempo no local, aumentando sua eficácia. 
Técnicas de uso dos anestésicos
Infiltração: coloca o AL no tecido, encharcando-o e agindo nos neurônios ali presentes. Ele vai causar anestesia local, permitindo cortar ou costurar a área.
Bloqueio: direciona o anestésico para além da área que se quer mexer. Por exemplo, vai extrair um dente e anestesia toda a região da mandíbula.
Anestesia venosa: em extremidade isolada do resto do corpo para impedir que chegue ao coração (onde diminuiria a frequência cardíaca, levando à parada cardíaca).
Riscos
Cardiovascular, se chegar à corrente sanguínea, pois o anestésico irá agir no coração.
SNC, se chegar à corrente sanguínea, causando os efeitos da cocaína, podendo evoluir para a convulsão.
Antídoto
Antagonista para anestésico local: Diazepan.
Dose Máxima Recomendada
Deve sempre existir uma DMR (Dose Máxima Recomendada) de anestésico local, pois se ultrapassá-la pode causar euforia, retardo mental, parada cardíaca e convulsão.
Exemplo:
Lidocaína com vasoconstrictor: 10mg/kg
Lidocaína sem vasoconstrictor: 5mg/kg
Apresentação da lidocaína: ampolas de 0,5%, 1%, 2%
Uma mulher de 50Kg irá precisar de um anestésico local para uma cirurgia abdominal, temos lidocaína sem vasoconstrictor a 1%, quantos mL deverão ser administrados? 
	50kg x 5mg/kg = 250mg
Lidocaína a 1%: 1g = 1000mg
	1000mg – 100mL
250mg – x mL
1000x = 25000
X = 25000/1000
X = 25mL