Imunidade contra tumores

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Imunidade Tumoral
Introdução
Tumores são formados a partir do crescimento desregulado e monoclonal de células malignamente transformadas, que podem invadir e desorganizar tecidos, expressando antígenos que as distinguem das células normais. Uma das funções do sistema imunológico é reconhecer e destruir clones de células transformadas antes que eles se transformem em tumores e destruam os tumores depois de formados. Esse é o conceito de vigilância imunológica, proposto por Macfarlane Burnet na década de 1950. A letalidade de tumores malignos é determinada por sua atividade proliferativa desregulada, pela resistência das células tumorais à morte apoptótica e pela capacidade das células de invadir tecidos do hospedeiro e metastizar para locais distantes. A imunidade a tumores baseia-se nas propriedades antigênicas dessas células, que desencadeiam numa resposta imunológica do hospedeiro.
Importância do tema
Anticorpos que reconhecem antígenos associados a tumores podem auxiliar no diagnóstico patológico do câncer e facilitar o estadiamento do câncer in vivo e a detecção de um câncer recorrente.
Desenvolvimento
Causa da formação de tumores: O crescimento desregulado das células pode ocorrer de forma espontânea, com variações gênicas ou a partir de agentes carcinógenos, que podem ser de origem: 
-química: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos,aminas aromáticas;
-física : raio-x, raio ultravioleta;
-viral: HPV; - células transformadas expressam antígenos virais, que podem ser reconhecidos pelo sistema imune do hospedeiro;
 A origem do tumor pode indicar se o sistema imune do hospedeiro será capaz de conte-lo. 
Tipos de tumores:
-Carcinoma: câncer do endo ou ectoderma, com forte tendência de invadir tecidos vizinhos. Ex: pele ou camada epitelial dos órgãos, mama, pulmão;
-Sarcoma: Câncer do mesoderma. Ex: ossos, cartilagens, gorduras, músculos, vasos sanguíneos, tecidos moles;
-Leucemia: Células a normais na medula óssea que substituem células sanguíneas normais;
- linfomas: Tumores malignos que podem atingir glândulas linfáticas.
 
Características dos tumores:
Antígenos tumorais:
- Antígenos específicos de tumores: presentes apenas em células tumorais;
- Antígenos associados a tumores: pode se apresentar em células normais, mas se expressada em grande quantidade ou associada a outros marcadores pode identificar tumores. Exemplos de antígenos de diferenciação são: tirosinase, gp100 e MART-1, que são coexpressos por melanócitos e células de melanoma; e imunoglobulina de membrana celular encontrada em um clone específico de células B.;
 - Antígenos de transplantes associados a tumores: Antígeno T- presente em grande parte das células tumorais; Antígenos específicos de tumor (TSTA)- específico para cada tumor; Antígeno oncofetal (AFP e CEA)-antígeno de diferenciação presente no desevolvimento fetal, que normalmente não se apresenta na vida adulta, porém são expressos por células tumorais;
- Produtos de genes mutados: Oncogenes e genes supressores de tumor mutados produzem proteínas que diferem de proteínas celulares normais e são reconhecidos como antígenos tumorais;
 Muitos tumores expressam genes cujos produtos são necessários para a transformação maligna ou para a manutenção do fenótipo maligno. Esses genes são produzidos por mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de genes virais envolvendo proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor. Mas também, antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados aleatoriamente cujos produtos não estão relacionados ao fenótipo maligno. Exemplos desta classe de antígenos tumor-associados são o p21ras (expresso em diversos carcinomas); o produto p210 da translocação bcr-abl, encontrada na leucemia mieloide crônica (LMC) e o produto do gene supressor tumoral p53, encontrado em múltiplos tumores;
- Proteínas celulares não mutadas, anormalmente expressadas: Antígenos tumorais que ativam respostas imunológicas podem ser proteínas celulares normais que são expressas anormalmente em células tumorais. As proteínas quinase ciclina-dependente 4 (Cdk4) e betacatenina, encontradas no melanoma; a proteína HER-2/neu, encontrada no carcinoma de mama e outros cânceres; a proteína caspase 8, expressa em alguns carcinomas de células escamosas;
Tambem são encontradas proteínas normais produzidas exageradamente. O antígeno prostático específico (PSA) produzido pelo epitélio da próstata e exemplo. A grande quantidade dessa proteína indica a acelerada atividade do órgão. Uma causa desse aumento é o crescimento de um carcinoma. 
-Antígenos de câncer/testículo: são proteínas expressas nos gametas e trofoblastos e em muitos tipos de cânceres mas não em tecidos somáticos normais. Os antígenos testiculares tumorais são proteínas normalmente expressas durante o curso do desenvolvimento embrionário e no testículo do homem adulto. São anormalmente expressos em células cancerosas de indivíduos adultos.;
Antígenos câncer/testículo (CT) um grupo de antígenos tumorais de expressão gênica restrito às células germinativas masculinas do testículo e várias neoplasias malignas. Sua função nos tumores é desconhecida 
-Antígenos vírus oncogênicos-:Os produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais e provocam respostas específicas de células T que podem servir para erradicar os tumores. Os antígenos tumorais codificados por vírus não são exclusivos para cada tumor, e sim compartilhados por todos os tumores induzidos pelo mesmo tipo de vírus. São exemplos de proteínas oncovirais: antígenos do papilomavírus humano E6 (HPV-E6) e HPV-E7, encontrados no carcinoma cervical. O desenvolvimento de uma vacina composta por antígenos oriundos dos papilomavírus humanos (HPV) resultou em proteção contra a infecção pelo HPV e prevenção contra o desenvolvimento de câncer cervical;
Há tambem os tumores induzidos por vírus oncogênicos, que tendem a ganhar novos antígenos característicos dos patógenos indutores ou de outros retrovírus endógenos. Esses antígenos, embora codificados por genoma viral, não são parte de um vírus. Exemplo disto e a leucemia felina e tumores de Marek (encontradas nas celulas tumorais das galinhas). Ambas são tumores de celulas T induzidas por virus e de ocorrencia natural. 
-Antígenos oncofetais: São proteínas expressas em altos níveis nas células cancerosas em fetos de desenvolvimento normal, mas não em tecidos adultos. Acredita-se que os genes codificadores dessas proteínas são silenciados durante o desenvolvimento,sendo reativados em transformações malignas;
Algumas células tumorais, por exemplo, podem expressar os produtos de genes de desenvolvimento, que são desligados nas células adultas e são normalmente expressos no início da vida de um indivíduo. São chamadas de antígenos oncofetais. 
• Exemplos incluem tumores do trato gastrointestinal que produzem uma glicoproteína denominada antígeno carcinoembrionário (CEA), normalmente encontrada apenas no intestino fetal. Os níveis que estão além do normal são usados para predizer recorrência de tumores colo-retais (adenocarcinoma no cólon ou reto). A alfa-fetoproteína produzida pelas células do hepatoma é normalmente encontrada apenas no fígado fetal. Da mesma forma, o carcinoma de células escamosas pode possuir antígenos que costumam ser restritos ao fígado e a pele do feto. 
• Esses antígenos oncofetais são, de forma geral, maus imunógenos, e não levam ao estabelecimento de imunidade protetora. Porém, sua quantificação no sangue pode ser útil no diagnóstico e monitoramento da progressão do tumor. 
-Antígenos glicolipídicos e glicoproteicos alterados: A maioria dos tumores humanos e experimentais expressa níveis mais altos do que o normal ou formas anormais de glicoproteínas e glicolipídeos de superfícies, que podem ser marcadores diagnósticos e alvos para terapia. Essas moléculas incluem gangliosídeos, antígenos de tipos sanguíneos e mucinas;
-Antígenos de diferenciação tecido-específicos: tumores podem expressarmoléculas que estão presentes somente nas células normais de origem e não em células de outros tecidos.
Mecanismos: Resposta imunológica contra tumores
-Mecanismos do sistema imune contra células tumorais:
 Os tumores estimulam respostas imunológicas específicas, adaptativas, apesar das células tumorais derivarem do hospedeiro. Foi demonstrado que os mecanismos efetores tanto da imunidade natural como da imunidade adquirida destroem células tumorais. Estudos histopatológicos indicam que muitos tumores são circundados por infiltrados de células mononucleares compostos de linfócitos T, células natural killer e macrófagos, e que linfócitos e macrófagos ativados encontram-se presentes nos linfonodos, drenando os locais de crescimento tumoral. Respostas imunológicas contra tumores apresentam características que definem a imunidade adquirida, como especificidade e memória, mediada pelos linfócitos T, de onde vem a resposta mais eficaz contra tumores.
Resposta imunológica naturais a tumores: 
 - Células NK: primeira linhagem de defesa contra células tumorais, especialmente aquelas que têm expressão de moléculas MHC classe I reduzida e expressam ligantes para receptores ativadores das células NK. Auxiliam quando recrutadas por células T. Agem liberando citotoxinas, granzinas e perforinas. As células NK podem destruir células tumorais de modo independente do MHC. Em vez de se ligarem diretamente aos antígenos tumor-associados, as células NK podem ter como alvo células tumorais recobertas de anticorpo, por meio de reconhecimento e ligação à porção Fc do anticorpo;
As Células NK compõem cerca de 15% dos Linfócitos dos sangue periférico. 
•Essas células, tem a capacidade de matar células tumorais e infectadas por vírus. 
•São geralmente grandes, não fagocíticas e granulares 
•Surgem a partir da medula óssea e não precisa do timo para seu desenvolvimento 
•São encontradas principalmente nos órgãos linfóides secundários. 
Marcadores de Superfície 
•As células NK expressam antígenos: 
•CD56 no homem 
•CD2, CD10, CD95L como ligante do faz. 
•CD8 e Cd154 como função imunoregulatórias 
Mecanismos Efetores 
•A morte mediada pelas células NK se dá por meio de duas vias: -Via Intrínseca: Possui perforinas e duas proteínas (granulisina e NK-lisina) . •-Via Extrínseca: Envolve CD95L, perforinas, granulisina e NK-lisina A expressão dessas moléculas é aumentada pela exposição à IL-2 e à IL-12 
O que as células NK causam?As células NK produzem pequenas lesões na superfície das células-alvo. Através dos canais de perforina, as granzimas são injetadas nas células-alvo. O CD-95L ao se ligar com seu recepto(CD-95), pode induzir uma apoptose nas células-alvo. As células NK também secretam fragmentina que pode fragmentar o DNA e apoptose nas células-alvo.
 -Macrófagos: iniciam a resposta imune, pois apresentam o papel de célula apresentadora de antígenos (APC). Podem atuar como célula efetora mediando a lise do tumor. Eles são capazes de inibir (macrófagos M1) e de promover o crescimento e disseminação de cânceres ( macrófagos M2), dependendo do seu estado de ativação. A maneira como os macrófagos são ativados pelos tumores não é conhecida. .   Os fagócitos mononucleares (macrófagos), assim como as células NK, podem ter como alvo células tumorais recobertas com anticorpo, sendo que sua atividade citotóxica pode ser dependente da liberação de proteases destrutivas, citocinas (p. ex., fator de necrose tumoral [TNF]) e intermediários oxidativos reativos (O2-). 
Os tumores malignos podem inibir a ativação dos macrófagos.
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Resposta imunológica adquiridas a tumores:
 -Linfócitos T: é o pincipal mecanismo de defesa contra células tumorais, podem atuar diretamente sobre elas (CD8+) ou através da liberação de linfocitocinas, como IL-2, IFN-γ e TNF , pelas células CD4. Dependem de células apresentadoras de antígenos (APC), pois na maioria das vezes as células tumorais expressam apenas MHC classe I e não a classe II. 
	 -Células B: secretam anticorpos (principalmente IgG), que agem fixando complemento quanto promovendo a ADCC (citotoxidade mediada por anticorpo), e também funcionam como células apresentadoras de antígenos (APC).
-Mecanismos de escape das células tumorais:
 Há razões para a imunidade antitumoral não conseguir erradicar as células transformadas. Primeiro, as células tumorais derivam de células do hospedeiro, se parecendo com células normais em muitos aspectos, com isso, a maioria dos tumores tende a ser fracamente imunogênica. Segundo, o crescimento e disseminação rápidos do tumor podem superar a capacidade do sistema imunológico de controlar eficazmente um tumor. Terceiro,muitos tumores possuem mecanismos especializados para evadir as respostas imunológicas do hospedeiro, como as seguintes:
Mecanismos intrísecos de evasão imunológica por células tumorais:
 - Tumores podem perder a expressão de antígenos que provocam respostas imunológicas;
 -Antígenos tumorais podem estar inacessíveis ao sistema imunológico, por mascaramento antigênico, feito por moléculas de glicocálice, como mucopolissacarídeos contendo ácido siálico;
-Tumores podem não induzir respostas fortes das células T efetoras porque a maioria das células tumorais não expressa coestimuladores ou moléculas do MHC de classe II;
-Tumores podem engajar moléculas que inibem respostas imunológicas;
-Produtos secretados de células tumorais podem suprimir respostas imunológicas antitumorais,como o TGF-B, que é secretado em grandes quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação e as funções efetoras dos linfócitos e macrófagos;
Supressão celular extrínseca de imunidade antitumoral:
 -Macrófagos associados a tumores podem promover o crescimento tumoral e a invasividade pela alteração do microambiente tecidual e pela supressão das respostas de céluas T.
 -As células T reguladoras podem suprimir respostas das células T aos tumores;
-Células supressoras derivadas de mieloides (MDSC) são precursores mieloides recrutados da medula óssea e se acumulam em tecidos linfoides, sangue, ou tumores de animais portadores de tumor e pacientes de câncer e suprimem respostas antitumorais naturais e de células T e pode levá-las a apoptose;
 -Imunosseleção: através de mutações radômicas (variabilidade gênica ao acaso), o sistema imune não reconhece a célula tumoral como estranha e acaba selecionando-a;
 
-Imunoterapia para tumores:
A imunoterapia de tumores visa potencializar a fraca resposta imunológica aos tumores (imunidade ativa), ou administrar anticorpos ou céluas T específicas para tumor, uma forma de imunidade passiva. O sistema imunológico pode ser ativado por estímulos externos para destruir células tumorais e erradicar tumores eficazmente. Consiste no crescimento de células T antígenos-específicas amplificando resposta imunológica através de citocinas ou formação de conjugadas anticorpo-toxina contra o tumor.
Estimulação das respostas imunológicas ativas do hospedeiro aos tumores
 
 -Vacinação com antígenos tumorais: A imunização de indivíduos portadores de tumor com antígenos tumorais pode resultar em respostas imunológicas aumentadas contra o tumor;
-Aumento da imunidade do Hospedeiro contra tumores por meio de citocinas e coestimuladores: A imunidade contra tumores mediada por células pode ser aumentada pela expressão de citocinas e coestimuladores em células tumorais e pelo tratamento de indivíduos portadores de tumor com citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK;
- Bloqueamento das vias inibitórias para promover imunidade tumoral;
-Estimulação inespecífica do sistema imunológico: Respostas imunológicas a tumores podem ser estimuladas pela administração local de substâncias inflamatórias ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionam como ativadores policlonais de linfócitos;
Imunoterapiapassiva para tumores com células T e anticorpos
A imunoterapia passiva contra tumores é rápida, mas não é duradoura.Consiste na transferência de efetores imunológicos, incluindo células T e anticorpos específicos para tumor, em pacientes.
-Terapia celular adotiva: Imunoterapia celular adotiva é a transferência de células imunológicas cultivadas que tenham restividade antitumoral em um paciente portador de tumor;
-Efeito enxero-versus-leucemia: Em pacientes com leucemia, a administração de células T alorreativas juntamente com transplantes de células-tronco hematopoiéticas pode contribuir para a erradicação do tumor;
-Terapia com anticorpos tumorais: Anticorpos monoclonais específicos para tumor podem ser úteis na imunoterapia específica contra tumores;
-Imunização com células tumorais ou antígenos purificados: esse método consiste na injeção de DNA que codifica antígenos MHC estranhos no tumor para que esses aloantígenos induzam uma resposta imunológica. 
 - Imunoterapia adotiva: consiste na transferência de células T (Th ou Tc) singênicas tumor específicas. Esse tratamento exige tempo para que as células sejam erradicadas e as células T transferidas devem ser capazes de resistir ao sistema imune hospedeiro. A infusão de IL-2 após a transferência aumenta a eficácia dessas células T. Na presença de crescentes doses de IL-2 são formadas células LAK que são células que não são antígeno-específicas para o tumor, mas que exibem uma preferência acentuada pr essas células. 
 - Administração de anticorpos monoclonais; a ADCC (citotoxidade celular dependente de anticorpo) é o principal mecanismo efetor após a infusão de anticorpos; outra abordagem promissora é a associação anticorpo-agente citotóxico. 
O papel do sistema imunológico na promoção do crescimento tumoral
Embora grande parte da ênfase da imunologia tumoral tenha sido o papel do sistema imunológico na erradicação de tumores, está claro que o sistema imunológico também pode contribuir para o desenvolvimento de alguns tumores sólidos
Bibliografia
1. ABBAS A.K; LICHTMAN A.H; PILLAI.S. Imunologia celular e molecular. 7 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
2.Imunologia dos tumores. Departamento de Anatomia Patológica e Medicina Legal. Universidade Federal da Bahia.
3. REDMAN B.G;CHANG A. E. Tumor immunology. ACP Medicine. 2009;1-10