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Aula 7 - Dor e inflamação e Opióides

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Transcrição de Aula - Farmacologia 
 OPIÓIDES
 
	Antes de começarmos, vamos rever alguns conhecimentos fundamentais da fisiologia da dor e da inflamação. A dor é definida como uma modalidade sensorial normalmente relacionada à lesão. O que caracteriza a dor é o fato dela normalmente sinalizar uma lesão e ser reconhecida como uma experiência desagradável. Como ela começa e o que dá origem a dor e ao processo inflamatório? A origem de tudo é o estímulo lesivo. Uma vez que o estímulo lesivo é aplicado a uma estrutura do organismo, duas coisas acontecem: a primeira delas é o desencadeamento da reação inflamatória através da ativação do sistema imunológico.
 Basicamente, a primeira etapa do processo é a ativação pelo estímulo lesivo dos macrófagos residentes do tecido - como o tecido celular subcutâneo, parede de vísceras... Quando esses macrófagos são ativados eles começam a produzir hormônios locais, que são as citocinas. Duas citocinas são mais importantes: IL-1 e TNF alfa. As citocinas têm muita utilidade: funcionam como mediadores do processo inflamatório e são hormônios autócrinos, ou seja, também agem sobre as próprias células imunológicas, sobre os próprios macrófagos. Como mediadores do processo inflamatório, a IL-6 e o TNF alfa não só determinam alterações vasculares locais – como vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar, edema local – mas nas terminações nervosas locais induzem um ganho de sensibilidade, uma sensibilização. 
	Na intimidade do tecido celular subcutâneo temos terminações sensoriais que são sensíveis à deformação mecânica, a estímulo térmico (termorreceptores), a estímulos químicos (quimiorreceptores)... Temos também os chamados nociceptores. O que é um nociceptor? Nociceptor é uma terminação nervosa que é ativada apenas por estímulos potencialmente lesivos para o tecido, ou seja, não responde a estímulo de baixa intensidade. Os nociceptores não detectam pequenos estímulos de calor, pequenos estímulos mecânicos, por exemplo, não detectam tato nem pressão; só são sensíveis a estímulos muito intensos que são potencialmente lesivos ao tecido. Então quando o estímulo é suficientemente intenso ativa o nociceptor, que por sua vez gera potenciais elétricos que vão percorrer a chamada via nociceptiva e vão ser traduzidos como estímulos dolorosos à nível de consciência. 
	No meio do processo de reação inflamatória são liberadas substâncias que sensibilizam o nociceptor. Dessa forma, quanto maior a atividade inflamatória, maior à sensibilidade do nociceptor. Isso decorre da função direta das citocinas e também das prostaglandinas que são produzidas a partir do ácido aracdônico, que é um substrato da membrana celular, pelas células do sistema imunológico - macrófagos e polimorfonucleares. 
Normalmente os macrófagos e os polimorfonucleares não apresentam uma produção significativa de prostaglandinas, mas quando são ativados produzem citocinas – IL-1 e TNF alfa - que induzem a transcrição de uma enzima chamada de ciclooxigenase (COX). A COX é sintetizada e começa a produzir grandes quantidades de prostaglandinas. As prostaglandinas surgem como mediadores secundários do processo inflamatório, isso leva algum tempo para acontecer. 
Os primeiros sinalizadores do processo inflamatório são as citocinas, que são liberadas pelos macrófagos e pelos polimorfonucleares em 15 minutos, enquanto as prostaglandinas levam em torno de 3 horas para começarem a ser sintetizadas e liberadas na região lesada. A atuação da COX leva a produção de quantidades significativas de prostaglandinas, que possuem papel principal na mediação do processo inflamatório. Por isso, as prostaglandinas são consideradas os mediadores mais importantes, de uma maneira geral, da reação inflamatória, embora elas não sejam secretadas logo de cara, é preciso certo tempo para que elas apareçam. 
	Esse processo chama-se sensibilização primária. O resultado disso é hiperalgesia primária, ou seja, aumento da sensibilidade à dor na zona de lesão, na zona inflamada. Uma vez ativado o nociceptor, o que acontece? Os nociceptores são terminações do sistema de fibras finas amielínicas ou de pequena mielinização, que vão convergir para o grande dorsal (?), onde está o corpo celular do neurônio e vão entrar pelo corno dorsal espinhal. 
	Na sinapse espinhal, lá no corno dorsal, essas fibras nociceptivas periféricas fazem sinapse com neurônios que vão dar origem ao feixe espinotalâmico / espinoreticulares, que vão transmitir o estímulo ao tronco cerebral. A passagem do sinal nociceptivo entre a aferência periférica e neurônio central de transmissão não é livre. Sabemos hoje que essa sinapse sofre intensa modulação, ou seja, a capacidade do sinal ser transmitido não depende só dele, mas de como essa sinapse está receptiva a esse sinal.
	Existem 2 grandes mecanismos de modulação: um mecanismo de natureza periférica e um mecanismo de natureza central. Perifericamente, os aferentes não nociceptivos – tato e temperatura (estímulos mecânicos e estímulos térmicos) - provenientes da região lesada exercem uma influência inibitória sobre a sinapse nociceptiva. Esse equilíbrio chama-se teoria do controle local, na qual os aferentes não nociceptivos modulam inibitoriamente a passagem do sinal doloroso pela sinapse espinhal. Isso é meio instintivo. Se um cachorro machucar a pata o que ele faz? Ele começa a lamber a pata. 
Qualquer um de nós sabe que quando damos uma topada com o dedo mínimo, ao massagearmos no local há alívio da dor. Não adianta massagear o pé contralateral, massagear a mão... A aplicação de estímulos térmicos ou mecânicos tem que ser no local da dor, para que o estímulo não-nociceptivo convirja sobre o mesmo ponto do estímulo nociceptivo. É por isso quando o paciente tem uma dor por estiramento, por exemplo, você vai aplicar calor ou frio no local da dor, ou vai fazer massagem no local da dor. 
	Da mesma maneira que existe influência do sistema não-nociceptivo sobre a sinapse nociceptiva espinhal, existe também um controle descendente que controla a sensibilidade da sinapse espinhal. O sinal nociceptivo penetra pelo corno dorsal, ativa as sinapses no corno dorsal, chega aos neurônios espinotalâmicos / espinoreticulares, cujas fibras cruzam e ascendem pelo cordão anterolateral. No tronco cerebral, as fibras nociceptivas se separam em 2 grandes sistemas de projeção; um sistema de fibras chamado neoespinotalâmico vai direto para o tálamo lateral e daí para o córtex sensorial. Esse esquema de projeção direta é muito rápido e é desenvolvido por discriminação sensorial, ou seja, permite localizar origem, qualidade e duração do estímulo nociceptivo. 
Entretanto, a maior parte da informação nociceptiva trafega pelo tronco cerebral por outro sistema chamado paleoespinotalâmico, que é um sistema multisináptico (vai fazendo múltiplas sinapses pelo tronco cerebral) e que progride para a região do tálamo medial e daí se projeta para o cíngulo e do cíngulo para o córtex cerebral. Esse sistema de projeção está envolvido com ativação de tronco cerebral, produzindo reação de alerta; vocês sabem que dor produz reação de alerta. Se você estiver dormindo e alguém te beliscar você acorda; ou seja, a dor estimula o tronco cerebral, que uma vez ativado ativa o córtex cerebral. É por isso que um paciente com dor não consegue dormir adequadamente, porque a dor gera alerta. 
Ao mesmo tempo vocês sabem que a dor também provoca taquicardia, hipertensão, eventualmente causa reflexo de defecação, aceleração do trânsito gastrointestinal. Isso se deve a ativação das áreas neurovegetativas do tronco cerebral pelo sistema de projeção multisináptico. 
Por fim, a gente sabe que o que distingue a dor de um estímulo não doloroso é o seu caráter afetivo negativo, aversivo, que chamamos coloquialmente de sofrimento. A dor é diferenciada do estímulo não doloroso porque provoca sofrimento, porque é desagradável, provoca reação emocional que pode ser de raiva, luta, pânico, medo,ansiedade, depressão. Então, a dor está associada a uma experiência emocional, motivada pelo caráter afetivo aversivo, ou seja, pelo fato dela gerar sofrimento e representar uma ameaça a nossa integridade física, a nossa sobrevivência. Quanto mais desagradável for a dor, mais ela representa uma ameaça, mais sofrimento ela gera, maior a reação emocional. Os componentes da dor – afetivo, emocional, motivacional – são integrados pelas fibras do sistema multisináptico paleoespinotalâmico quando se projetam para o córtex frontal e sistema límbico. Então é uma reação mediada por córtex frontal e sistema límbico. 
	Vamos imaginar um objeto qualquer, um estimulador. Eu iria aquecer a ponta e ia colocar no braço de uma colega de vocês. Iria aquecer a 37 graus e tocar no braço dela de leve. O que ela sentiria? Sentiria um objeto morno tocando de leve sua pele. O que ela está discriminando? Tato e temperatura. Aumentaria a temperatura para 42 graus e ela sentiria um toque leve e mais quente, novamente discriminando tato e temperatura. Agora eu passo para 44 graus e aí? A mesma coisa, só que agora ela está sentindo bem quente. Aí passo para 45 graus e toco na pele dela. Muito provavelmente, ao encostar um objeto a 45 graus, que é geralmente o limiar de lesão, ela vai sentir dor e não vai mais dizer que está quente. Quando eu cheguei ao limiar de excitação térmico potencialmente lesivo, não ativei apenas termorreceptor e receptor tátil, eu ativei também nociceptor. E qual foi a informação que o nociceptor levou a consciência que fez com que ela chamasse de dor, puxasse o braço e se defendesse? Esse estímulo térmico agora é lesivo e por ser lesivo ameaça a integridade física e, portanto, agora é capaz de gerar a sensação desagradável e passar a ser chamado de dor. 
	Eu disse a vocês também que sabemos hoje que as várias sinapses ao longo do sistema nociceptivo sofrem uma modulação, ou seja, a transmissão do sinal nociceptivo não depende apenas das características do sinal original, mas depende da receptividade do sinal, o que está melhor estudado na sinapse espinhal. Sabemos hoje, por exemplo, que quando o sinal chega à medula espinhal, a ativação da terminação do aparelho nociceptivo na medula espinhal libera um mediador chamado de glutamato. Junto com o glutamato é liberado um co-mediador chamado de substância P; mas o mediador mais importante é o glutamato, pois é ele que vai transmitir o sinal excitatório do nervo periférico para o neurônio espinotalâmico. 
Quando o glutamato é liberado, ele ativa uma população de receptores chamados de AMPA, que são canais de sódio e são receptores fisiológicos funcionais. Quando estimulados produzem uma despolarização no neurônio espinotalâmico, deflagrando um potencial de ação, que vai então para o tronco cerebral, onde vai ser processado pelas duas vias. Mas acontece que no neurônio espinotalâmico existem 2 tipos de receptores de glutamato: o receptor AMPA (que está plenamente funcionante) e um receptor chamado NMDA. 
O receptor NMDA não é funcionante por uma razão simples: ele é um canal de cálcio que se encontra fisiologicamente bloqueado por um íon magnésio. Então quando o glutamato se liga ao receptor NMDA ele não consegue abrir o canal de cálcio porque o canal está bloqueado pelo íon magnésio. Quando é que se receptor se torna operacional, ou seja, quando é que ele responde? Ele responde quando o íon magnésio é expelido, possibilitando a abertura do canal e a entrada de cálcio. Mas quando é que o magnésio sai? Ele sai quando a membrana despolariza.
Então, na realidade, o receptor NMDA pode ser recrutado quando a membrana despolariza, mas como ela despolariza por 2 ou 3 milissegundos, isso não é tempo suficiente para que os receptores NMDA tenham uma participação significativa no processo. Porém, se o estímulo for persistente, ou seja, se passar a ter despolarizações uma atrás da outra e também liberar substância P em quantidades crescentes, haverá despolarizações mais duradouras nessas membranas, o que acaba recrutando os receptores NMDA. Eles podem ser recrutados por despolarizações repetidas, pelo fato da substância P produzir despolarização de pequena intensidade, mas de longa duração, ou porque há um acúmulo de despolarizações rápidas que estão recrutando receptores NMDA (Segundo o Katzung: há duas exigências para a abertura do canal do receptor NMDA: o glutamato tem que se ligar ao receptor e a membrana deve ser despolarizada para que o magnésio seja expelido e o cálcio possa entrar). 
O resultado disso é a amplificação da resposta do neurônio pós-sináptico, que passa a responder ao mesmo estímulo com uma despolarização maior, que é quantificada pelo aumento da freqüência de disparo de potenciais de ação. Esse fenômeno chama-se ???? (acho que ele disse “Wind up”), que consiste no aumento da freqüência de disparo do neurônio espinhal diante do recrutamento do receptor NMDA. Esse é o mecanismo que está por trás da sensibilização central que ocorre quando você estimula por um tempo mais prolongado o sistema nociceptivo. Então, temos uma sensibilização periférica de origem inflamatória e agora estamos vendo uma sensibilização central do sistema, resultado de uma ativação continuada e persistente.
	Sabemos que na medula espinhal, da mesma maneira que na periferia, temos tecido imune. Na periferia temos os macrófagos, que são estimulados quando o tecido é lesado e que disparam um processo inflamatório.
No SNC os macrófagos residentes são chamados de microglia e são sensíveis a vários neurotransmissores, incluindo glutamato e substância P. Então, quando começa a ter uma ativação mais persistente do aferente nociceptivo, glutamato e substância P que vão ativar o neurônio espinotalâmico também vão ativar a microglia. Uma vez ativada, a microglia age como macrófagos normais, produzindo citocinas - IL-1 e TNF alfa - que vão induzir a síntese de COX e conseqüentemente aumentar a produção de prostaglandinas. Essas citocinas e prostaglandinas geradas pela ativação da microglia vão agir nos neurônios, aumentando a resposta dos mesmos, aumentando a liberação de glutamato e acelerando o recrutamento dos receptores NMDA, portanto contribuindo para amplificar a resposta espinhal, ou seja, para aumentar a sensibilização espinhal. Isso é a hiperalgesia secundária, que consiste no aumento de sensibilidade a dor fora da zona de lesão, ou seja, na periferia da zona lesada e é resultado do ganho de sensibilidade na sinapse espinhal e não ganho de sensibilidade na terminação periférica.
	Além disso, sabemos que o tronco cerebral controla a sensibilidade da sinapse espinhal também, o que é chamado de Mecanismo de Neuromodulação. Quando o sinal nociceptivo chega ao tronco cerebral, além de ser projetado para o córtex parietal e frontal, ativa também um sistema descendente na medula espinhal e exerce atividade inibitória e excitatória (facilitadora) sobre a sinapse nociceptiva espinhal.
Quando o estímulo nociceptivo chega ao tronco cerebral, o sistema facilitador é rapidamente ativado e isso vai facilitar a ativação da sinapse nociceptiva. Alguns segundos depois, o sistema inibitório é ativado e vai inibir essa sinapse, impondo um patamar de excitação, modulando a excitação. Esse mecanismo pode inibir a passagem do sinal nociceptivo. Se eu estimular artificialmente esse sistema eu posso até bloquear as sinapses nociceptivas e produzir analgesia. Porém esse não é o objetivo fisiológico do sistema. O sistema inibitório descendente funciona apenas modulando e colocando um patamar, um limite de excitação na sinapse espinhal. Podemos ativar esse sistema inibitório de duas maneiras: através de eletroestimulação, produzindo analgesia, ou farmacologicamente, usando drogas que ativam esse sistema ou que reproduzem na sinapse espinhal o efeito do neurotransmissor, inibindo a sinapse. Algumas drogas fazem isso, sendo que as principais delas são os opióides. 
Vamos entrar na farmacologia das drogas analgésicas e antiinflamatórias. Quais são as drogas que nós dispomos em medicinaque podem ser usados como analgésicos? Podemos dividir os analgésicos em dois grandes grupos: 1- medicamentos que são primariamente analgésicos e 2- adjuvantes, que embora possam eventualmente em determinadas situações ter uma atividade analgésica, na maioria das vezes, o principal papel deles é funcionar como adjuvante de uma droga analgésica. Vamos nos concentrar no primeiro grupo, no qual se encaixa os opióides e os analgésicos antiinflamatórios. O foco da nossa aula de hoje são os opióides. 
 Os opióides se caracterizam por produzir analgesia potente, são os analgésicos mais potentes de todos, tão potentes que podem ser usados até para produzir anestesia (ausência completa de sensibilidade). Em doses mais baixas eles são muito seletivos para bloquear a nociceptção, mas em doses mais altas eles têm um potencial inclusive de suprimir a sensibilidade de uma maneira geral. Em virtude desse efeito geral, eles também deprimem consciência, têm efeito hipnótico. Em doses terapêuticas analgésicas, normalmente esse efeito hipnótico transparece em sonolência, mas se eu aumentar a dose posso provocar sono, sono profundo e até coma. São drogas que potencialmente podem deprimir a consciência e até aboli-la. 
Além disso, o uso crônico desses medicamentos pode gerar um estado de dependência física e química, além do vício, que é uma forma de dependência psíquica extrema. 
Os opióides também podem produzir depressão do tronco cerebral, sendo capazes, portanto, de produzir depressão respiratória. Devido à capacidade do opióide de deprimir o tronco cerebral, produzir potencialmente depressão respiratória e de levar ao vício quando usado cronicamente, sua prescrição sofre grande limitações. Há uma legislação específica para a prescrição desses medicamentos. Para prescrevê-los usamos um receituário especial que deve ser adquirido na secretaria de saúde. 
Originalmente os opióides derivam de um produto chamado ópio, que é o extrato de uma planta chamada papoula. Quando a flor se forma, abaixo dela há uma estrutura que a fixa. Quando a flor cai, a estrutura abaixo dela é uma cápsula de semente. O látex branco que sai dessa estrutura é rico em alcalóides. Extrai-se esse material com álcool e concentra formando uma pasta, que é a pasta de ópio. Essa pasta pode ser novamente solubilizada em álcool, passando a ser chamada de láudano. Todo ópio é o extrato da seiva da papoula; láudano é o extrato solubilizado em álcool. 
O uso do ópio com objetivo de produzir analgesia, sonolência e outros efeitos é muito antigo. Ele fica um tempo falando da história do uso do ópio...
O princípio ativo do ópio é um alcalóide. Na realidade existem dois alcalóides com atividade analgésica: a morfina (mais potente) e a codeína. Na molécula da morfina, vemos um anel piperidina e um anel piril. A estrutura fenilpiperidina é que é responsável pela atividade opióide da morfina. 
Existem os chamados derivados da fenilpiperidina, como a meperidina. A partir da molécula da morfina tentou-se mudar suas propriedades mudando sua molécula, através da colocação de radicais, como o metil. Isso deu origem a uma série de derivados. O primeiro deles foi a heroína, que é a diacetilmorfina. O fato de tirar as hidroxilas e colocar o radical acetato aumenta a lipossolubilidade da molécula. Ao aumentar a lipossolubilidade, há aumento da velocidade de distribuição para o SNC, já que ela passa livremente para o SNC, fazendo com que ela vença a BHE mais rápido do que a morfina. Mas é claro que o acesso ao fígado também é mais rápido, sendo a heroína detoxificada mais rápido do que a morfina, tendo uma ação mais curta. Enquanto a ação da morfina dura de 4 a 6 horas, a ação da heroína dura cerda de 1 hora e meia, duas horas. 
Logo perceberam que a heroína não tinha vantagem nenhuma sobre a morfina, pelo contrário; como ela é uma droga de meia-vida mais curta, ela provocava efeito mais rápido e era mais propensa a provocar dependência. Hoje o uso da heroína é proibido no mundo todo como recomendação da OMS e é utilizada apenas clandestinamente. 
A oxicodona e a hidromorfona são derivados também pela alteração da molécula de morfina e são tão potentes quanto ela; a diferença está na meia vida. A oxicodona e a hidromorfona existem no Brasil em formas de liberações programadas.
Na realidade a droga mais importante é a morfina. Do ponto de vista de emprego intra-hospitalar, depois da morfina o fentanil é bem utilizado. Difenoxilato e loperamida são 2 derivados da fenilpeperidina extremamente hidrossolúveis e por isso têm enorme dificuldade de atravessar a BHE. Então vocês me perguntam, para que serve um opióide que não ultrapassa a BHE? Nós vamos ver ainda que os opióides também têm outros efeitos, como por exemplo, no tubo gastrointestinal, induzindo parada do trânsito, ou seja, constipação. Então a loperamida e difenoxilato são usados basicamente como drogas constipantes.
Como o opióide age? O que determina o efeito hipnótico, analgésico, depressor do tronco cerebral? Basicamente, quase totalidade dos efeitos opióides se deve pela capacidade que eles têm de ativar receptores específicos, e que por isso são chamados de receptores opióides. É claro que nesse momento cabe a pergunta: “Se a morfina é o agente ativo do ópio e deriva de um vegetal, como é possível existir no cérebro animal, especialmente no cérebro humano, receptores para morfina? Não tem lógica. Normalmente o receptor existe como um sítio de reconhecimento de um neurotransmissor, e não de uma substância exógena”. É claro, o raciocínio é esse. Nós já vimos que os receptores colinérgicos dividem-se em receptores muscarínicos e nicotínicos. Os receptores muscarínicos são assim chamados porque é ativado pela muscarina, que é produzida por um cogumelo. Os nicotínicos são ativados pela nicotina que é produzida pela planta do tabaco. Só que nós sabemos que esses receptores embora possam se ligar e responder a muscarina e a nicotina, não são específicos para nenhuma dessas substâncias e sim para acetilcolina, que é um neurotransmissor. O fato de o nome continuar é uma questão de tradição. Isso se aplica também ao caso dos opióides. 
Os receptores de opióides são receptores para um ligante endógeno, para um neurotransmissor. Porém quando eles foram descobertos não se tinha nenhum indício de quem seria esse ligante, esse neurotransmissor. Essa descoberta só foi feita no final da década de 60, início de 70, quando se isolou um pequeno peptídeo no cérebro de animais com propriedade ligante do receptor opióide da morfina e chamou a esse peptídeo de encefalina. Na verdade eram 2 peptídeos: um chamado metionina-encefalina e outro chamado de leucina-encefalina. Verificou-se que esses pentapeptídeos eram produzidos e liberados em neurônios e interagia com receptores opióides, apresentado o mesmo efeito da morfina (ou o contrário, a morfina exercia os mesmos efeitos que essas encefalinas).
Três meses depois, um grupo nos EUA resolveu procurar esses peptídeos em outros locais do SNC e descobriu que a estrutura desses pentapeptídeos existia também em um hormônio da hipófise, chamado beta-lipotropina, que é um hormônio que estimula o metabolismo lipídico. Verificou-se que essa sequência (a do pentapeptídeo) estava situada em uma subsequência do hormônio que tinha 31 aminoácidos; eles separaram essa região do hormônio contendo 31 aminoácidos e que continha a sequência terminal da metionina-encefalina, testaram e verificaram que ela era mais potente ainda que a encefalina para ativar o receptor opióide e chamaram esse novo peptídeo de morfina endógena ou endorfina. Como esse peptídeo deriva do hormônio beta-lipotropina, foi denominado beta-endorfina por causa de sua origem. 
No início pensou-se que a beta-endorfina fosse mais importante que a encefalina e hoje se sabe que não é verdade; até porque a endorfina só existe praticamente em uma área do hipotálamo ou é liberada em determinadas situações, enquanto a encefalina está muito mais “espalhada”. 
Alguns anos depois, outro peptídeo opióide foi identificadoe recebeu o nome de dinorfina. Então, na verdade, sabemos hoje que existe um sistema opióide endógeno, que pode utilizar 3 transmissores diferentes: as encefalinas, as dinorfinas e as beta-endorfinas. Toda vez que você tem um sistema com mais de um transmissor, você também tem mais de um receptor. Há pelo menos 3 tipos de receptores opióides. 	Os sistemas opióides são inibitórios, concorrem com GABA. Sabemos que o sistema Gabaérgico é um sistema inibitório do SNC, que regula inibitoriamente as sinapses do SNC, se opondo a ação do glutamato. Os sistemas opióides têm papel semelhante ao sistema gabaérgico, são sistemas inibitórios que controlam a passagem do sinal na sinapse excitatória. Eles estão envolvidos, por exemplo, na modulação da nocicepção, da reação inflamatória, do SNA e controle hormonal. Então o papel que esses mediadores opióides exercem no SNC é muito importante; eles interferem com vários mecanismos importantes para a manutenção da homeostasia orgânica. Conseqüentemente, quando eu uso uma droga que mimetiza opióides endógenos e ativa esse sistema, vou provocar alterações na nocicepção, na reação inflamatória, na atividade do sistema límbico, no SNA e no controle hormonal, especialmente de hormônios hipofisários.
Como disse a vocês, existem vários tipos de receptores opióides, sendo 3 deles mais importantes: receptor mu, receptor delta e receptor kapa. O receptor mu é o mais importante e existem 3 variantes dele (receptores mu1, mu2, mu3). A grande maioria dos efeitos farmacológicos e fisiológicos da ativação do sistema opióide está ligada ao receptor mu. Há o receptor delta, que está mais localizado no sistema límbico. O receptor kapa é encontrado principalmente em neurônios periféricos do trato espinhal. 
Esses receptores são normalmente acoplados a uma adenil ciclase, exercendo efeito inibitório sobre essa enzima, ou são acoplados via proteína G a um canal de potássio ou a canal de cálcio. Podem produzir inibição, portanto, aumentando a condutância ao potássio ou inibindo condutância ao cálcio. Quer seja através da inibição da adenil ciclase, quer seja através da abertura do canal de potássio ou fechamento do canal de cálcio, o resultado disso é uma diminuição da excitabilidade neuronal; é um efeito inibitório sobre o processo de neurotransmissão - esse é o efeito principal do opióide no SNC. 
	Dependendo de como eles se ligam ao receptor, os opióides podem ser classificados quanto à eficácia e quanto à capacidade de ligação ao receptor. É válido lembrar que eficácia é a propriedade que uma substância, o agonista, tem de se ligar a um receptor e ativá-lo. Aqueles que produzem uma ativação máxima são chamados de agonistas totais, os que produzem uma ativação apenas parcial são chamados de agonistas parciais. Já aqueles que ligam mas não propiciam uma ativação são chamados de antagonistas. 
Os opióides agonistas totais são: morfina, heroína, meperidina, codeína, metadona... Há também os agonistas parciais, também chamados de agonistas-antagonistas porque quando se ligam ao receptor não produzem ativação máxima, produzem uma ativação que vai de 0,1 a 0,9, mas nunca 1. Dentro dos agonistas parciais, aqueles que produzem uma ativação maior (0,6 – 0,7 – 0,8 – 0,9) têm comportamento prático de agonista, ou seja, exercem efeito quase igual ao agonistas totais. Já aqueles que têm uma eficácia muito baixa (0,1 – 0,2 – 0,3) praticamente não exercem nenhum efeito e se comportam como se fossem antagonistas, por isso são chamados também de agonistas-antagonistas. Como existe mais de um tipo de receptor, você pode ter um opióide que seja um agonista parcial potente para o receptor kapa e um agonista parcial muito fraco para o receptor mu. É o caso da nalorfina, que é um agonista kapa parcial potente (0,8) e um agonista parcial muito fraco para o receptor mu (0,2). Então para os efeitos que são dependentes do receptor mu a nalorfina se comporta como antagonista, e para os efeitos que são dependentes do receptor kapa ela se comporta como agonista. Tanto ela como a buprenorfina e a nalbufina estão em processo de desaparecimento. 
A naloxona é um antagonista puro e é usada para reverter os efeitos dos agonistas opióides no caso de intoxicação.
Uma outra forma de classificarmos os opióides é por afinidade, que consiste em maior ou menor facilidade de se ligar ao receptor (não de ativá-los, mas de ligar-se a eles). Então, diferenças de afinidade vão condicionar diferenças de potência química. Uma droga de alta afinidade vai produzir efeito máximo em uma dose baixa. Já uma droga que tem afinidade pequena vai produzir efeito máximo também, só quem numa dose muito maior. Dessa forma, há opióides de baixa potência – codeína e tramadol – e os opióides de alta potência – morfina, metadona, fentanil. Os opióides de baixa potência podem oferecer efeito analgésico moderado com menos efeito colateral. É claro que se a dor for muito intensa, os de baixa potência não são muito eficazes porque você tem que aumentar muito a dose e isso leva ao aumento dos efeitos colaterais. O principal emprego dos opióides de baixa potência é potencializar antiinflamatórios, ou seja, potencializar a resposta a analgésicos antiinflamatórios. 
Quais são os efeitos desses medicamentos opióides no organismo? Deprimem a consciência, aumentam a inibição das sinapses corticais. Pode variar de efeito puramente ansiolítico, passando por sedação, sono superficial, sono profundo e coma - tudo dependendo da dose que está sendo utilizada. Normalmente em dose analgésica o efeito na consciência é eventualmente sonolência; porém em dose alta pode levar ao coma. Isso se deve a capacidade que eles têm de deprimir a formação reticular, que controla o nível de alerta. Um dos riscos de intoxicação aguda por opióides é abolir a consciência e entrar em estado de coma. 
O segundo grande efeito dos opióides é a depressão da nocicepção, ou seja, a redução da dor. Essas drogas produzem uma analgesia intensa dose-dependente, ou seja, quanto maior a dose, mais intensa é a analgesia. Potencialmente podem chegar à analgesia cirúrgica, ou seja, a abolição completa da sensibilidade. 
A que se deve esse poderoso efeito analgésico? O mais importante mecanismo é o da analgesia supra-espinhal, que resulta da ativação do sistema analgésico central. O sistema analgésico central é aquele que eu descrevi para vocês, que é um sistema inibidor descendente, chamado coloquialmente de sistema analgésico central. A ativação desse sistema inibitório descendente do tronco cerebral vai inibir a passagem do sinal na sinapse espinhal e na sinapse reticular, diminuindo nossa capacidade de sentir dor. 
Como já vimos, há dois sistemas de projeção espinhal: um que é “sinapse espinhal – sinapse talâmica – sinapse cortical”, e outro que é multisináptico, que pode ter centenas de sinapses no caminho até o córtex frontal. Sabemos também que o sistema opióide endógeno é um sistema inibitório que age inibindo sinapses. Então, onde vocês acham que a inibição vai ser prioritária e mais intensa: no sistema que só tem 1 ou 2 sinapses ou no sistema multisináptico? No multisináptico, onde temos centenas de sinapses e que está envolvido com a ativação do tronco cerebral, com a ativação do sistema límbico e com o reconhecimento do caráter afetivo desagradável da dor e com a subseqüente reação emocional. É por isso que em dose baixa, quando não há grande depressão da consciência, a redução da dor transparece principalmente por uma maior tolerância a dor, descrita como uma menor sensação de sofrimento, em que há depressão mais intensa do sistema afetivo-motivacional do que do sistema neurossensorial.
É claro que se eu usar uma dose alta eu vou comprometer os dois sistemas, vou deprimir a consciência e vou ter uma analgesia não só por reduzir o componente aversivo, mas também por incapacidade de reconhecimento de sinal do córtex sensorial. 
O segundo mecanismo é o da analgesia espinhal, que ocorre devido à ativação de mecanismos sinapse-inbitórios diretamente na sinapse espinhal.Lá na sinapse espinhal existe grande quantidade de receptores opióides. Então quando eu dou opióides, eles podem saturar esses receptores e inibir diretamente a sinapse espinhal. Normalmente nas doses que usamos por via oral, intravenosa e subcutânea, esse mecanismo tem pouca importância. Porém em circunstâncias especiais, esse mecanismo pode ser predominante, como quando administramos diretamente opióides no SNC por via intratecal. 
Quando injetamos opióides diretamente na medula espinhal ou no ventrículo, eles vão atingir altas concentrações nas sinapses nociceptivas e vão produzir efeito direto. A administração espinhal – subaracnóide – de opióides vai saturar os receptores opióides espinhais e vai produzir uma analgesia muito potente e uma ação espinhal direta praticamente sem efeito supra-espinhal, e por isso com menor efeito depressor da consciência. Essa técnica de administração foi desenvolvida na década de 80 e foi revolucionada na medida em que abriu uma nova possibilidade de manejo da dor na doença terminal e da dor pós-operatória. Hoje, praticamente todo paciente cirúrgico que passa por pós-operatórios muito dolorosos é submetido à administração de opióide espinhal para que não sinta dor. Mesmo a cesárea, que não é uma cirurgia de grande porte, é uma cirurgia com um pós-operatório muito doloroso e por isso administra-se um pouco de opióide espinhal. 
Há também evidências de que possa haver um efeito analgésico por ação periférica direta, mas isso não tem importância no efeito convencional. 
Então, o principal mecanismo do efeito analgésico é uma ação supra-espinhal, ativando o sistema inibidor e elevando o limiar do sistema nociceptivo espinhal, dificultando a ativação do mesmo e, com isso, reduzindo a dor. Dependendo da dose, pode também ter uma ação direta inibindo a passagem do sinal nociceptivo para o sistema de projeção espinotalâmica. 
Começaram a surgir evidências de que há receptores opióides no nervo periférico, nas terminações nociceptivas. Nós hoje sabemos que as terminações nociceptivas são ricas em receptores opióides, especialmente receptores mu. A grande pergunta é: “Se tem receptor tem que ter neurotransmissor, certo? De onde vem esse neurotransmissor?” Em 2002, surgiram evidências de que a ponte do opióide ligando no receptor é o sistema imunológico. Mostrou-se que o linfócito e o macrófago, quando ativados durante o processo inflamatório, não produzem apenas IL-1, TNF alfa e prostaglandinas. Eles mais tardiamente produzem grande quantidade de dinorfina e encefalina. Essas substâncias liberadas pelo linfócito e pelo macrófago vão reagir com esses receptores na superfície do nociceptor, inibindo-o. Ou seja, o opióide endógeno liberado pelo sistema imunológico tem um papel antiinflamatório, inibindo o processo inflamatório. 
Em conseqüência disso, começaram a surgir trabalhos questionando o uso de opióides em pós-operatórios, pois a inibição da reação inflamatória no pós-operatório pode interferir na cicatrização e predispor a infecção. Até o momento não há consenso nisso, mas se colocarmos numa balança o efeito analgésico tem mais peso. 
O fato de você ter receptor opióide na periferia sugere a possibilidade de que se desenvolvam opióides que não atravessam a BHE, mas que possam se ligar a esses receptores periféricos e que tenham uma potente ação antiinflamatória e analgésica local. 
Além disso, o que os opióides fazem? Causam depressão do SNC de uma maneira geral, deprimindo o tronco cerebral. Esse efeito aparece já nas doses analgésicas, só que de forma discreta. 
Inicialmente observamos aumento de tolerância ao gás carbônico. Existem mecanismos de controle que fazem com que o disparo do centro respiratório seja regular. Um desses mecanismos é a resposta ao CO2. Quando você expira e elimina CO2, o CO2 arterial cai e permanece abaixo de 40. Quando o C02 chega a 41, a zona quimiorreceptora é ativada, estimula o centro respiratório, que por sua vez ativa uma expiração. Então, normalmente nós mantemos uma ritmicidade de 16 a 20 irpm graças à resposta ao gás carbônico. 
O que faz o opióide? Ele reduz a resposta ao gás carbônico. Então o primeiro sinal de depressão respiratória do opióide é uma retenção de CO2, que começa a subir. À medida que o CO2 começa a se elevar, o que está acontecendo com a ativação do centro expiratório? Está sendo feita a intervalos maiores. Então a freqüência respiratória vai caindo e causando bradipnéia. Enquanto você mantém a FR de cerca de 10 irpm não chega a gerar hipoventilação. Porém quando a FR cai abaixo de 10 irpm, começa a haver hipoventilação, ou seja, o volume-minuto fica abaixo do mínimo necessário para hematose e aí começa a desenvolver hipoxemia e hipercapnia. Então a depressão respiratória só é perigosa quando a FR cai abaixo de 10 irpm. Se você não fizer nada ou aumentar a dose de opióides, essa bradipnéia aumenta até a chegar 0 irpm, que é apnéia. Então opióides potencialmente podem gerar paradas respiratórias. Os primeiros sinais são retenção de gás carbônico e redução da FR. O extremo é apnéia por ausência de resposta ao gás carbônico. 
Um outro problema é a depressão do centro da tosse. O opióide é o mais potente depressor do centro da tosse. A codeína é um opióide cuja dose antitussígena é cerca de um terço da dose analgésica, conseguindo uma boa depressão do centro da tosse sem comprometer o centro respiratório. O maior emprego da codeína é como depressor do centro da tosse.
Ao contrário dos outros efeitos depressores, o centro do vômito é estimulado pelos opióides, produzindo vômito e até hiperemese. Se você não tomar cuidado com a administração e entrar com uma dose alta, o paciente pode começar a vomitar seriamente. Felizmente para nós esse efeito tem tolerância rápida, ou seja, em 3 a 5 dias ele desaparece. O segredo para minimizarmos isso é a infusão lenta e programada do opióide. 
Os opióides, ainda, deprimem o sistema simpático, reduzindo a resposta cardiocirculatória no estresse. Isso é um efeito muito importante do opióide. Por deprimir as áreas simpáticas do tronco cerebral, a resposta reflexa ao estresse é diminuída em presença de opióides. Por exemplo, em situações de estresse há taquicardia normalmente, porém se você estiver sobre uso de opióides não haverá taquicardia. 	Ao mesmo tempo, os opióides estimulam o centro vagal. Então em uso de opióides você vai ter tendência a bradicardia por 2 mecanismos: redução da resposta simpática e aumento da atividade vagal – parassimpática; isso ocorre simultaneamente. Isso gera o risco de hipotensão postural, já que você deprime o simpático, que é o responsável pelo ajustamento rápido do aparelho cardiocirculatório às variações de decúbito e de volume. Então, as variações de volume e de decúbito são compensadas pelo reflexo simpático. Se esse reflexo está deprimido, você passa por uma instabilidade hemodinâmica maior. 
A única droga que é exceção a isso é a meperidina. Ela é o único opióide que não dá bradicardia, pelo contrário, ela causa taquicardia. Ela tem uma ação atropínica no coração. (Segundo o Katzung: “a meperidina exerce efeitos antimuscarínicos significativos, que podem constituir uma contra-indicação se a taquicardia for um problema”).
Quando se utiliza o opióide por um tempo mais longo (várias vezes por dia ao longo de determinado período de tempo), o que se observa é que à medida que o tempo passa você vai precisando aumentar a dose para manter o mesmo efeito. Isso se chama tolerância. A tolerância ao opióide se dá principalmente por uma adaptação do SNC à presença do opióide. Portanto, é um ajuste neuroquímico do SNC, e não um ajuste metabólico. A tolerância não se dá por uma maior velocidade de metabolismo hepático, nem por uma mudança na distribuição. Ela se dá porque mecanismos de compensação começam a se estabelecer no SNC e vão diminuindo a eficácia do opióide. Isso envolve 2 mecanismos diferentes: um deles consiste na perda de resposta do receptor, que reduz a produção do neurotransmissor, e outro consiste no desenvolvimentode circuitos de compensação (circuitos excitatórios compensatórios são ativados). Isso justifica a tendência que se tem de aumentar a dose ao longo do tempo. Essa tendência a aumentar a dose não é infinita, pois tanto o mecanismo de ajuste do receptor quanto os mecanismos de compensação sinápticos são limitados. Então ela é mais intensa no primeiro mês e tende com o passar do tempo a estabilizar.
Existe outro problema que é a dependência. A manutenção do efeito opióide fica cada vez mais dependente de opióide externo, porque eu passo a ter uma deficiência do opióide endógeno. Num determinado momento, se parar de dar o opióide exógeno ocorre uma excitação psicomotora chamada de Síndrome de Abstinência (isso ocorre porque para a produção de neurotransmissor, os receptores estão todos sensíveis e o sistema inibitório entre em falência e a excitação fica livre). A dependência física se caracteriza, então, pela existência de crise de abstinência quando há interrupção da administração de opióides abruptamente. Então nunca se pode interromper o uso de opióides abruptamente após a administração por períodos superiores a 10-15 dias. Isso pode ser fatal; o paciente pode ter crise hipertensiva e morrer. 
Já vício e toxicomania são coisas diferentes do que foi descrito. O vício/toxicomania é caracterizado por um impulso obsessivo compulsivo descontrolado de busca e uso de opióides com o objetivo de alcançar seus efeitos “agradáveis”. Que efeitos agradáveis são esses? Podem ser desde efeitos ansiolíticos e sedativos ao efeito euforizante, que se caracteriza por uma profunda sensação de bem estar. 
Nem todos nós sentimos euforia quando usamos opióides. Pelo contrário, muitos sentem disforia. Os jovens sentem muito mais euforia. Muitos, ainda, não sentem nada. Esses efeitos ansiolíticos e euforizantes são mais pronunciados em indivíduos que têm algum distúrbio psicopatológico, como síndrome do pânico, depressão, fobias, personalidade psicopática. Esses indivíduos quando tomam opióides têm suas sensações e emoções desagradáveis diminuídas. É por isso que se deve ter um cuidado redobrado da administração de opióides quando se identifica um perfil psicopatológico favorável a toxicomania. E qual seria esse perfil? Por exemplo, os usuários de drogas. Eles têm tudo para experimentar a euforia proporcionada pelos opióides. O alcoólatra e o tabagista pesado também se encaixam nesse perfil. Porque esses indivíduos têm maior tendência de desenvolver vício? Porque o fato dele ser alcoólatra, usar maconha ou ser tabagista pesado revela uma fragilidade psicológica. 
FIM DO ÁUDIO. ABAIXO SEGUEM ANOTAÇÕES DO FINAL DA AULA.
Efeitos dos Opióides
Euforia / Disforia
Diminuição da tosse
Aumento dos episódios de vômitos
Inibição simpática e estimulação vagal – Bradicardia e Hipotensão Postural (exceção: meperidina – possui efeito atropínico, produzindo taquicardia). 
Outros Efeitos:
No sistema endócrino: - Diminui ACTH, FSH, LH
 - Aumenta prolactina
Estimula liberação de histamina – Broncoespasmo e hipotensão (morfina – mobiliza histamina dos mastócitos)
Na musculatura lisa: - Contração do ureter, de canais biliares e do tubo digestivo (espasmo intestinal - constipação)
OBS.: Para reverter espasmo do ureter e dos canais biliares utilizam-se bloqueadores de cálcio.
Efeitos Adversos:
Sedação, confusão mental
Retenção urinária
Constipação
Náusea e vômito
Depressão respiratória (em doses elevadas)
Hipotensão postural
Tolerância
Dependência e toxicomania
Indicações:
Dor intensa de caráter agudo – Pós-operatória, visceral, politraumatizado
Dor neoplásica
Dor crônica não-neoplásica (ex.: artrite)
IAM – Aliviar a dor e reduzir a resposta simpática reflexa, que é prejudicial nesses casos já que provoca taquicardia e aumento do consumo de oxigênio em um coração já debilitado
Insuficiência ventricular esquerda
Anestesia geral (fentanil e derivados)
Diarréia (não-infecciosa)
Contra-indicações (relativas):
Colecistite calculosa – hipovolemia
Pacientes Idosos
Modo de utilização – Que opióide usar?
Morfina tem preferência
Em anestesia – fentanil e derivados
Meperidina – controle agudo da dor
Metadona é alternativa à morfina no tratamento crônico e tem baixo custo
Na dor: via oral
 - Dor moderada: Codeína ( 30 a 60 mg / 6 horas)
 Tramadol (50 a 100 mg / 8 a 12 horas)
 - Dor intensa: - Neoplásica: Morfina (5 a 10 mg / 6 horas), metadona
 - Não-neoplásica: Oxicodona (10 a 20 mg / 12 horas), metadona (5 a 10 mg / 12 horas)
Cuidados: 
Vigilância
Não exceder a dose recomendada
Uso prolongado = risco de dependência
Risco de vício 
Titule a dose venosa – injete lentamente
Tenha naloxona sempre à mão (para reverter os efeitos em caso de intoxicação)
Só utilize a via intravenosa quando houver recurso para tratar a depressão respiratória
Na administração espinhal cuidado com a depressão respiratória tardia

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