Opióides e Opiáceos: Estrutura e Efeitos

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OPIÓIDES
O ópio é retirado do “leite” da semente verde da papoula, que contém diversos alcalóides. Desses, as duas principais classes são os isoquinolínicos (papaverina) e os derivados de fenantreno (morfina, codeína, e tabeína). Atualmente, o termo opióides é usado para se referir a moléculas endógenas e o termo opiáceo é usado para se referir a fármacos, no entanto, é comum o uso do termo opióide para se referir aos compostos endógenos e exógenos. 
Os sistemas opióides (vias que contém opióides como neurotransmissor) estão no plexo mioentérico, na formação reticular, na medula espinhal e no sistema límbico. 
OPIÁCEOS
Os opiáceos podem ser classificados em sintéticos, semissintéticos ou naturais, de acordo com sua origem. A codeína e a morfina, por serem naturais, podem causar sintomas relacionados a degranulação de mastócitos e a liberação de histamina (prurido, tosse...). Por isso, se dá preferência ao uso dos sintéticos: nalbufina, naloxona (Narcan), metadona, propoxifeno, tramal (cloridrato de tramadol), alfentanil, fentanil, sulfentanil e remifentanil; e de semissintéticos: buprenorfina e oxicodona. Além da classificação quanto a origem, os opiáceos podem ser classificados quanto a estrutura em fenantrenos, fenilpiperidinas, fenileplilaminas, benzomorfanos e morfinanos; e quanto a potência em fracos (codeína, tramadol e propoxifeno) e fortes (morfina, oxicodona, metadona, fentanil, sulfentanil e remifentanil). 
A morfina, principal alcalóide retirado da papoula, apresenta dois radicais hidroxila e um carbono terciário que permitem a reação com diversas moléculas, daí os diversos derivados. A reação com acetato, usando-se éter e acetona, produz heroína (diacetil morfina), composto mais lipossolúvel que a morfina (4,5 vezes mais). Essa característica explica a ação mais rápida sobre o SNC e a mais rápida degradação pelo sistema microssomal hepático em comparação com a morfina. Apesar dessas características, o único país que usa a heroína como analgésico é a Inglaterra. 
O metabolismo de 1º passagem da morfina é intenso, 20% da dose absorvida é metabolizada no fígado na administração por via oral. Codeína, hidrocodona e oxicodona são exemplos de derivados da morfina. A terceira tem boa biodisponibilidade por via oral e eleva o humor, porém tem o maior poder de adição. As vias de administração são praticamente todas (mucosa oral e nasal, IV, IM, SC...) e dependem das características dos fármacos. Dentre essas características temos a lipossolubilidade, que também altera a farmacodinâmica. A loperamida (Emosec) não penetra na BHE e por isso não age no SNC. A morfina pode passar a barreira placentária e agir no bebê, que então pode nascer dependente (o mesmo ocorre com a heroína). A metabolização dos opiáceos é hepática (conjugação) e a eliminação é renal.
Com relação ao uso de opiáceos fracos, algumas considerações devem ser feita. A associação de codeína com AINEs, como é feita no Tylex (codeína 7,5 mg + paracetamol), deve ser avaliada. Nesse caso, a dose de codeína presente no fármaco é insuficiente para causar efeito, funcionando apenas como placebo. Por essa razão, esse fármaco foi proibido em certos países, o que não é o caso do Brasil. O propoxifeno foi uma tentativa de se fazer um fármaco que causasse menos dependência e efeitos colaterais que os opiáceos convencionais, contudo, as modificações moleculares feitas foram tantas que a potência da molécula criada é menor que a da dipirona. O tramadol tem tido as suas doses terapêuticas aumentadas pela resistência que tem se desenvolvido a esse fármaco. Isso é visto no aumento das doses das formulações farmacêuticas do mercado.
Os efeitos dos opiáceos englobam náusea, vômito, constipação, sedação, disforia/euforia, depressão respiratória, miose, supressão do reflexo da tosse, analgesia, obnubilação, sonolência, hipnose, alteração do humor e efeitos recompensadores. A depressão respiratória é consequência da desensibilização dos quimiorreceptores bulbares ao CO2. Os vômitos gerados podem ser em jatos, desencadeados por estímulos vestibulares. A depressão da consciência que ocorre na administração dos opiáceos segue a seguinte sequência: depressão afetiva (ansiólise), sedação, hipnose e coma (ocorrer principalmente na administração de alfentanil, fentanil, sulfentanil e remifentanil). A analgesia é referida ou como supressão da dor ou como alteração da percepção da mesma (aumento da tolerância) e se dá a nível supra-espinhal (ativação do sistema inibidor descendente), espinhal (inibição da nociocepção) e periférico.
Os efeitos adversos dos opióides envolvem efeitos agudos (retenção urinária, vômitos, náuseas, depressão respiratória, sedação), sendo que alguns podem sumir após as primeiras doses e são chamados de efeito de primeira dose (vômito, depressão respiratória e sedação, por exemplo), e os efeitos crônicos: constipação, euforia, dependência, tolerância. A dependência é física ou/e psicológica (toxicomania). A desintoxicação de viciados em heroína é feita com o uso de metadona, que depois é retirado. Esse processo diminui a síndrome de abstinência, que é marcada por sudorese, diarreia, forte dor abdominal (semelhante a um abdome agudo), ansiedade, agitação, entre outros sintomas. A tolerância pode ser aguda ou crônica (clássica). A primeira é mediada pela fosforilação dos receptores por proteínas quinase, como a PKC, e pela interiorização mediada por endocitose, mecanismo este que só ocorre nos receptores  e  A tolerância crônica está associado ao aumento compensatório da atividade da adenilil ciclase, causado pelos baixos dos níveis de cAMP associados ao uso dos opiáceos (estimulação dos receptores . Hipotensão postural pode ocorrer pela alteração do balanço simpático-parassimpático a favor do segundo.
O uso de morfina após o parto é feito mesmo com a sua passagem para o leito. Isso porque as doses passadas são tão pequenas que são irrelevantes do ponto de vista clínico. O uso de opióides em pacientes com edema agudo de pulmão parece paradoxal, já que nessas situações o paciente está dispneico. No entanto, a desensibilização dos quimiorreceptores causado por essas drogas diminui a angústia respiratória, porque torna o bulbo menos responsivo aos altos níveis de dióxido de carbono decorrentes do edema pulmonar. Dores fisiológicas são mais bem tratadas com AINEs.
A associação de opiáceos a outros depressores do SNC, como álcool e benzodiazepínicos, pode potencializar os efeitos do primeiro. Essa características as vezes é explorada na prática clínica para a obtenção de em maior efeito. Os opiáceos são contraindicados em pacientes com trauma encefálico, porque, devido a sua ação no SNC, esses fármacos podem mascarar o real estado do SNC. Grávidas e pacientes com DPOC não devem usar opiáceos, e os nefropatas e hepatopatas tem uma contraindicação relativa.
OBS: Fentanil é usado em anestesia geral, meperidina é usado na dor aguda (altos risco de vício), metadona tem a maior meia-vida (menor risco de vício), codeína e tramal são utilizados em associação a AINEs.
OBS: Um pequeno nível de dependência pode ser encontrado em atletas que tem liberação maciça de opióides durante as atividades físicas.
OBS: Efeitos sobre o sistema endócrino como diminuição do ACTH, FSH e do LH e aumento da prolactina podem ocorrer. Assim como liberação de histamina (broncoespasmo e hipotensão) e espasmos ureterais, nos ductos biliares e no tubo digestivo (efeito sobre a musculatura lisa).
RECEPTORES
	Efeitos
	
	(Delta)
	(Kappa)
	Analgesia: 
 Supra medular
 Medular
 Periférica
	
+++
++
++
	
-
++
-
	
-
+
++
	Depressão respiratória
	+++
	++
	-
	Sedação
	++
	-
	++
	Miose
	++
	-
	+
	Redução da motilidade do Trato Gastro Intestinal
	++
	++
	+
	Euforia
	+++
	-
	-
	Disforia
	-
	-
	+++
	Dependência física
	+++
	-
	+
Os agonistas dos receptores  são a -endorfina e a encefalina, os antagonistas são naloxona e naltrexona; o agonista dos receptores é a dinorfinae os antagonistas são a naloxona e naltrexona; o agonista do receptor  é a encefalina e o antagonista é a naltrexona. Dentre os antagonistas (naloxona, naloprexona e nalorvina), o único antagonista com atividade intrínseca igual a zero é a naloxona, sendo o composto usado para reverter a intoxicação aguda (apenas a aguda, em pacientes viciados pode causar abstinência). O uso desses compostos em viciados é contraindicado porque pode desencadear síndrome de abstinência. A codeína e o propoxifeno são agonistas de baixa potência, a oxicodona, a morfina, a heroína, a metadona, sulfentanil, dentre outros, são agonistas de alta potência. A pentazonina e a buprenorfina funcionam ou como agonistas ou como antagonistas, dependendo do receptor.
OBS: Mecanismo de ação- A ativação dos receptores causa aumento das correntes de potássio e hiperpolariza a célula (abre os canais de potássio, o que aumenta o efluxo do íon e torna o interior da célula mais negativo). Ocorre também a diminuição dos níveis intracelulares de cálcio, o que dificulta liberação de neurotransmissores. As duas ações são inibitórias.
ANALGESIA
Os opióides são mais eficientes em diminuir a dor crônica e difusa, do que a dor aguda e localizada ou a dor neuropática, mas com o aumento das doses estas duas modalidades podem ser suprimidas. Isso pode ser bem compreendido em uma análise do sistema de analgesia endógeno que envolve a liberação de opióides que agem principalmente na transmissão das fibras C (dor crônica).
O sistema de autoanalgesia é constituído por três componentes principais: (1) um complexo inibitório da dor localizado nos cornos dorsais da medula espinhal, (2) núcleos magno e paragigantocelular da rafe mediana localizado na ponte, (3) área cinzenta periaquedutal e periventricular do mesencéfalo. Várias substâncias estão envolvidas no sistema de analgesia, principalmente a encefalina e a serotonina. Muitas fibras nervosas que se originam nos núcleos periventriculares e na área cinzenta periaquedutal secretam encefalina nas suas terminações nervosas que alcançam os núcleos magno e paragigantocelular da rafe. Destes núcleos partem fibras (funículo dorsolateral) que se dirigem para os cornos dorsais da medula espinhal, onde secretam serotonina e estimulam os neurônios locais a secretarem encefalina. Acredita-se que a encefalina cause inibição pré-sináptica das fibras da dor quando estas fazem sinapse nos cornos dorsais. A inibição pré-sináptica é provavelmente realizada pelo bloqueio de canais de cálcio nos terminais, provocando a diminuição da entrada de cálcio e, consequentemente, a quantidade de neurotransmissor liberado diminui. A encefalina também age no neurônio de segunda ordem impedindo a abertura dos canais de Ca++ ativados pelo glutamato. O bloqueio parece durar períodos prolongados porque, após a ativação deste sistema, a analgesia dura vários minutos até horas. A noradrenalina liberada por fibras provenientes do locus coereleus é capaz de ativar receptores α2 pré-sinápticos e também diminuir a liberação de glutamato.
Sempre que uma informação dolorosa trafega pela via espinotalâmica, aferências chegam até a substância cinzenta periaquedutal, podendo ativar a via de analgesia endógena. Porém, normalmente, essa ativação não é suficiente para impedir a passagem do estímulo nocioceptivo para o neurônio de segunda ordem, pois, se assim o fizesse não sentiríamos dor. Nesse contexto, é possível supor que sentiríamos dor com uma intensidade muito maior caso essa via fosse bloqueada (usando, por exemplo, naloxona, um antagonista opióide). Por outro lado, a substância cinzenta periaquedutal recebe muitas aferências excitatórias provenientes principalmente do hipotálamo e, sendo o hipotálamo a via de saída das eferências do sistema límbico, é possível entender o porquê da grande influência (positiva ou negativa) que o estado emocional do indivíduo exerce sobre a intensidade da dor percebida.
Outro sistema de analgesia envolve estímulos não nocioceptivos que entram na medula ou por meio de fibras Aα ou por meio de fibras Aβ (se dirigem para a coluna dorsal). Estas aferências fazem sinapse com a substância cinzenta e podem diminuir a propagação de estímulos transmitidos pelas fibras C (teoria da comporta).