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Apostila de Imunologia Clínica 2013

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24
Imunologia Clínica
Gurupi – TO
2013
Disciplina de Imunologia Clínica
Prof. Dr. Marcus Teixeira Marcolino 
Cursos de Medicina, Enfermagem e Farmácia do Centro Universitário UnirG.
Avaliações: 2 –duas- (uma escrita e outra oral, conteúdo acumulativo)
Bibliografia básica:
Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Celular & Molecular. 7a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2012. 
Abbas AK, Lichtman AH. Imunologia Básica . 3a ed. Rio de Janeiro (RJ): Elsevier, 2009.
Parslow TG, Stites D, Terr AI, Imboden JB. Imunologia Médica. 10a ed. Rio de Janeiro (RJ): Guanabara Koogan; 2004. 
Apostila de imunologia
 
Revistas científicas:
 
Conteúdo Programático :
MODULO I
Componentes do sistema imunológico: inata e adquirido
MODULO II
Indução antigênica e imunização
MODULO III
Anticorpos, soros e vacinas*
MODULO IV
Sistema complemento
MODULO V*
Manutenção da homeostase - regulação da resposta imune.
células, citocinas, MHC e tolerância
P1 – Escrita.
MODULO VI
Imunodeficiência
MODULO VII
Doenças imunes
MODULO VIII
Tumores e atuação imune frente as bactérias, fungos e vírus.
MODULO IX
Transplantes e imunossupressores 
P2 - ORAL
Imunologia
(Latin: immunis – livre de), Livre de impostos.
Grego: logos - Estudo de; entender algo.
Definição Clássica: Ciência que estuda os mecanismos de defesa do corpo e suas disfunções.
Definição Contemporânea: Ciência que estuda os mecanismos de manutenção da homeostase (integridade do nosso corpo)
O que o Sistema Imune reconhece?
Microorganismos
Parasitas
Estruturas próprias alteradas
Estruturas constitutivas
Substâncias de animais, plantas e insetos
Componentes de alimentos
Transplantes
 
Origem e Localização das Células do Sistema Imunológico
Os 5 principais tipos de Patógenos
Menos de 1% destes seres são patogênicos ao homem
Hábito de vida dos Patógenos
Vias de infecção
Resposta contra Medicamentos ou Alimentos Tolerância
 
A evolução da resposta Imune – filogenia
Células do Sistema Imune estimuladas pelo Antígeno e dinâmica da recuperação da homeostase.
 
A diferenciação de células do Sistema Imune depende de fatores solúveis (Citocinas Hematopoiéticas) 
Quais as razões de estudar a imunologia?
DOENÇAS INFECCIOSAS
Entender os mecanismos de Resistência/Susceptibilidade
Desenvolvimento de vacinas eficientes
RESPOSTAS IMUNES ABERRANTES
Alergias
Doenças Autoimunes
Rejeição a Transplantes
Imunodeficiências
MANIPULAÇÃO DO SISTEMA IMUNE
Imunoestimulação
Imunossupressão
DESENVOLVIMENTO DE IMUNOREAGENTES 
Imunidade inata.
A imunidade inata deve compreender quatro tipos de barreiras de defesa: anatômica, fisiológica, fagocítica e inflamatória.
Resumo das defesas inespecífica do hospedeiro.
	Tipo
	Mecanismo
	Barreiras anatômicas
	
	Pele
	Barreira mecânica retarda a entrada de microrganismos. Ambiente ácido (pH 3-5) retarda o crescimento dos microrganismos
	Membrana da mucosa
	Flora normal compete com os microrganismos pelos sítios de ligação e nutrientes. Muco aprisiona os micróbios estranhos. Os cílios expelem os microrganismos para fora do corpo
	Barreiras fisiológicas
	
	Temperatura
	A temperatura normal do corpo inibe o crescimento de alguns patógenos. A resposta febril inibe o crescimento de outros
	pH baixo
	A acidez do conteúdo estomacal mata a maioria dos microrganismos ingeridos
	Mediadores químicos
	A lisozima rompe a parede celular da bactéria. O interferon induz um estado antiviral em células não infetadas
O complemento lisa os microrganismo ou facilita a fagocitose
	Barreiras Fagocíticas/Endocíticas
	Várias células internalizam (endocitose) e degradam as macromoléculas estranhas. As células especializadas (monócitos sanguíneos, neutrófilos e macrófagos tissulares) internalizam (fagocitose), matam e digerem os microrganismos. 
	Barreiras inflamatórias
	O dano e a infecção tissulares induzem vazamento de fluido vascular contendo proteínas séricas com atividade antibacteriana e influxo de células fagocíticas nas áreas afetadas 
Barreiras anatômicas.
As barreiras mecânicas contra a infecção contribuem para a imunidade inata ao inibir a fixação e a penetração de agentes infecciosos.
A pele intacta e as mucosas constituem a primeira linha de defesa contra infecção. A pele sem lesão, que consiste numa camada externa queratinizada de células mortas e camadas sucessivas da epiderme, é praticamente impenetrável para todos os microrganismos, exceto a alguns. O epitélio mucoso contido também é praticamente impenetrável impedindo a entrada de micróbios.
As células epiteliais da mucosa são recobertas por muco. As bactérias e outras partículas são retidas no muco viscoso e removidas por outros mecanismos. Por exemplo.
O batimento dos cílios das células epiteliais no trato respiratório remove os microrganismos contaminantes que foram retidos no muco. Esse mecanismo pode ser danificado por poluentes do ar, tabagismo e alcoolismo, que podem predispor o individuo a infecções oportunas do trato respiratório.
A tosse e o espirro desalojam e ajudam a expelir a camada de muco
A descamação de células que transportam micróbios atua como processo mecânico de limpeza.
A ação de “lavagem” da saliva, lágrimas, suor, urina e outros líquidos corporais ajudam a remover os microrganismos do organismo.
O vômito, o peristaltismo, a diarréia e outros processos também eliminam microrganismos patogênicos. Entretanto, essas funções também podem atuar como veículos de disseminação de doenças.
Barreiras Fisiológicas
Os fatores fisiológicos contribuem para a imunidade inata
Temperatura corporal. Alguns microrganismos não infectam os seres humanos, visto que crescem inadequadamente a 37°C.
A tensão de oxigênio, que eleva nos lobos superiores dos pulmões favorece o crescimento de aeróbicos obrigatórios.
Equilíbrio hormonal, um aumento dos corticosteróides diminui a resposta inflamatória e baixa a resistência à infecção. Consequentemente as pessoas que recebem esse tipo de medicamento para controlar doenças auto-imune ou a rejeição de enxertos apresentam maior susceptibilidade a agentes infecciosos.
Idade. As pessoas muito jovens (≤ a 3 anos) ou muito idosas (≥ a 75 anos) mostram-se muito mais susceptíveis à infecção, visto que sua resposta imune e inadequada.
Barreiras Fagocíticas
A fagocitose refere-se ao processo pelo qual substancias particuladas, como as bactérias, são ingeridas por uma célula e destruídas. A fagocitose é uma forma de endocitose. A outra forma é a pinocitose, refere-se à internalização de líquidos e solutos. 
A fagocitose requer:
A energia obtida através do metabolismo de glicose
A síntese de membrana celular adicional
Um sistema ativo de proteínas contráteis no citoplasma
Sistema de sinalização ou complemento.
Os tipos celulares
Tipos de células fagocíticas. Apesar de os neutrófilos, os monócitos e os macrófagos não serem as únicas células, são as mais importantes.
Os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares, PMN) são granulócitos que circulam no sangue e migra rapidamente em resposta a invasão local de microrganismos.
Os monócitos também circulam no sangue, porem em números bem menores do que os neutrófilos. Migram para os tecidos, onde se diferenciam em macrófagos, que residem em todos os tecidos do corpo. Por exemplo:
As células de Kupffer são macrófagos no fígado
Os histiócitos são macrófagos no tecido conjuntivo.
Movimentos das células fagocíticas.
Movimento amebóide. As células migram através dos vasos sanguíneos em ambas as direções, e através dos tecidos. O processo de migração a partir dos capilares é denominado de diapedese.
Quimiotaxia. As células deslocam-se em direção a outras células ou microrganismos por corrente citoplasmática em resposta a agentes químicos denominados quimiotaxinas. Dois constituintes bacterianos são de particular importância nesse processo.
A endotoxina lipopolissacarídio encontrada na membrana externa das bactérias Gram-negativa ativa a cascata do complemento, produzindo a quimiotaxina potente C5a.
As bactérias iniciam a tradução do RNAm com N-formilmetionina (o que nãoocorre com as células eucarióticas). As células fagocíticas possuem um receptor que reage com peptídeos bloqueados na extremidade N-terminal com esse aminoácido, determinando o movimento em direção a fonte do sinal (bactéria).Bactéria
Vacúolo digestivo
Eliminação dos corpos residuais
Fagolisossoma
Fagossoma
Destruição intracelular no interior do fagolisossoma
O conteúdo dos grânulos lisossomais é importante na degradação do material ingerido e na destruição dos microrganismos.
Os mecanismos de destruição que não dependem do oxigênio resultam do conteúdo dos grânulos lisossomais. Existem dois tipos de grânulos nos neutrófilos.
Grânulos primários – contêm muitas enzimas hidroliticas, mieloperoxidase, lisozima e proteínas básicas ricas em arginina
Grânulos secundários (específicos) contêm fosfatase alcalina, lactoferrinas e lisozimas.
Nos macrófagos, embora apresentem um conjunto semelhante de enzimas os grânulos lisossomais não são divididos dessa forma.
Os conteúdos dos grânulos destroem as partículas estranhas primariamente por mecanismos enzimáticos.
Enzimas hidrolíticas - ex. fosfatase, fosfolipase e glicosidase, essas enzimas são capazes de digerir componentes de membranas de algumas bactérias.
As defensinas, que são peptídeos básicos com grande quantidade de arginina, esses peptídeos matam as bactérias ao interagir com a membrana celular microbiana.
A atividade da óxido nítrico-sintetase é estimulada nas células fagocíticas pela a ação sinérgica do interferon - (IFN-) e do fator de necrose tumoral (TNF). A enzima combina o oxigênio com o nitrogênio guanidino da L-arginina, produzindo óxido nítrico, que é tóxico para parasitas, fungos, células tumorais e algumas bactérias. 
A destruição intracelular oxigênio dependente, é um subproduto do surto respiratório que acompanha a fagocitose nos seguintes eventos:
O consumo de oxigênio aumenta.
A ativação da derivação de hexose monofosfato (HMPS) é estimulada.
A produção de peróxido de hidrogênio (H2O2) aumenta. H2O2 é um potente agente oxidante que mata os micróbios ao desnaturar enzimas essenciais e proteína de transporte na membrana citoplasmática.
Ocorre produção de ânion superóxido. Esse é o oxigênio molecular que captou um elétron adicional.
O ânion superóxido é extremamente tóxico para as bactérias e os tecidos, porem e muito instável. É rapidamente convertido em H2O2 pela superóxido dismutase. O H2O2 é degradado pela catalase.
Ocorre a produção de oxigênio “singlet”. Nesse caso um dos elétrons deslocou-se para um orbital de maior energia.
Ocorre a produção de radicais hidroxilas. Os radicais são agentes oxidantes altamente instáveis, que reagem com a maioria das moléculas orgânicas com as quais entra em contato.
Exocitose. Os grânulos secundários liberam inicialmente seu conteúdo no fagossoma, em geral antes da separação completa do vacúolo. Os conteúdos dos grânulos são parcialmente expelidos no espaço intersticial.
Inflamação e destruição tecidual. Quando a exocitose é acelerada, e os conteúdos dos grânulos primários são também liberados no espaço extracelular, podem ocorrer inflamação e destruição tecidual, como no caso das doenças por imunocomplexos, como a doença do soro. 
Barreiras inflamatórias
A lesão tissular causada por um ferimento ou por um microrganismo patogênico induz a uma complexa seqüência de eventos conhecidos, coletivamente, como resposta inflamatória.
No primeiro século d.C. médico romano Celsus, descreveu os quatro sinais cardinais da inflamação, como rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), calor (aquecimento) e dolor (dor). Um século depois um quinto sinal foi adicionado por um medico Galeno, o functio laesa (perda de função).
MECANISMOS EFETORES DA INFLAMAÇÃO
Restabelecer barreiras lesadas
Inativação de toxinas e venenos
Reconhecimento do patógeno
Reduzir a viabilidade/Destruição do patógeno
Remoção de células e tecidos lesados
Reparação tissular
Indução da Resposta Imune Adaptativa
Os sinais cardinais de inflamação refletem os três principais eventos de uma resposta inflamatória.
Vasodilatação – aumento no diâmetro dos vasos sanguíneos.
Aumento da permeabilidade capilar – facilita um influxo de fluidos e de células dos capilares dilatados para dentro dos tecidos.
Influxo de fagócitos – a emigração de fagócitos é uma série complexa de eventos, incluindo a aderência das células às paredes do endotélio dos vasos sanguíneos (marginação), seguida pela sua emigração entre as células endoteliais para dentro do tecido (diapese ou extravasamento) e, finalmente, sua migração através do tecido para o sítio da resposta inflamatória (quimiotaxia).
Obs. Conforme as células fagocíticas se acumulam no local e iniciam a fagocitose das bactérias, elas liberam enzimas líticas que podem prejudicar as células saudáveis próximas. O acúmulo de células mortas, materiais digeridos e fluidos forma um substância denominada de pus.
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
 Natureza Química
LIPÍDEOS
Prostaglandinas, Leucotrienos
PEPTÍDEOS EXPRESSOS NA MEMBRANA/SECRETADOS
Citocinas, Quimiocinas
AMINAS VASOATIVAS
Histamina, Serotonina
PEPTÍDEOS GERADOS CLIVAGEM ENZIMÁTICA
C3a, C5a, Bradicinina, Fibrinopeptídeos
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
VASOATIVOS/ ↑ PERMEABILIDADE VASCULAR
Prostaglandinas, PAF (fator de agregação plaquetária), Histamina, Serotonina, C3a, C5a
MIGRAÇÃO CELULAR
Citocinas, Quimiocinas, PAF
INDUÇÃO DE ATIVIDADE EFETORA
Interferons, Leucotrienos, TNFs
HEMATOPOIESE
GM-CSF, M-CSF
INDUÇÃO DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
IL-6
FEBRE
IL-1, TNF-, IL-8
INDUÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES
IL-1, TNF-
Fatores humorais contribuem para a imunidade inespecífica.
Anticorpo e complemento. O soro normal é capaz de destruir e lisar algumas bactérias Gram-negativas. Essa propriedade provavelmente resulta da ação combinada do anticorpo e do complemento, ambos presentes no soro normal.
Fatores humorais não anticorpos.
Os fatores quimiotáticos atraem os fagócitos; a quimioitaxina C5a é um produto de clivagem extremamente importante de C5, que é gerado durante a ativação do complemento.
A properdina esta envolvida na ativação de complemento 
Os IFN são proteínas que não são antivirais, mas induzem um estado antiviral em outras células que se encontram na área. A sua produção é induzida por infecção viral o por injeção de polinucletídeos sintéticos.
Tipo I
O IFN- é secretado por macrófagos e outros leucócitos.
O IFN- e secretado por fibroblastos
Tipo II – também denominado IFN imune ou IFN-, é secretado pelas células T após estimulação com o antígeno especifico contra o qual o linfócito foi sensibilizado.
Efeitos protetores dos IFN
Os IFN reagem com receptores na membrana citoplasmática e ativam determinados genes celulares, induzindo as células a produzir proteínas antivirais que interferem na tradução do RNAm viral.
Os IFN bloqueiam a tradução viral através de dois processos mediados por enzimas.
A proteína quinase transfere um grupo fosfato do ATP para um fator de iniciação necessário para a síntese de proteína. Essa fosforilação inativa o fator de iniciação, resultando em inibição da síntese de proteínas virais.
A oligonucleotídeo - polimerase sintetiza adenina trinucleotideo, que ativa um endonuclease envolvida especificamente na clivagem do RNAm viral, impedindo, assim, a síntese de proteínas virais.
Outras ações protetoras dos IFN incluem:
Potencialização da atividade das células T
Ativação dos macrófagos
Aumento da expressão de moléculas MHC nas membranas celulares
 Aumento da ação citotóxica das células destruidoras naturais (NK).
Células linfocíticas na imunidade inespecífica.
Certas células linfocíticas são citotóxicas contra uma variedade de alvos na ausência de qualquer exposição previa ao antígeno estranho.
As células destruidoras naturais (NK) são linfócitos granulares que parecem atuar na vigilância imune, o processo que livra o corpo das células pré-cancerosas.
Fonte e localização
As células NK são linfócitos citotóxicos de ocorrência natural, que já existem no organismo ao nascimento. Não são induzidas por agressão imunológica, embora seu númeroe sua atividade possam aumentar na presença de várias linfocinas [p.ex. interleucina -2 (IL-2)].
As células NK originam-se de precursores da medula óssea que pertencem a uma linhagem distinta daquela das células T e B.
Funções
As células NK são citotóxicas para células tumorais autólogas infectadas por vírus.
Elas desempenhariam um papel na resistência a algumas infecções bacterianas, fúngicas e parasitárias e participariam na regulação da resposta imune através da secreção de linfocinas, como IL-2.
As células NK constituem as principais células linfocíticas responsáveis pela citotoxidade celular anticorpo dependente. 
As células NK não possuem especificidade antigênica e não adquirem memórias imunológica após exposição a célula infectada por vírus ou a células tumorais.
Modo de ação.
As células NK matam seus alvos ao perfurar a membrana celular, produzindo poros. As moléculas responsáveis pela formação de poros são denominadas perforinas.
Após contato celular intimo, as perforinas são liberadas dos grânulos no interior da célula. A seguir, a célula destruidora libera-se de seu alvo e procura outros alvos potenciais.
As perforinas inserem-se na membrana celular alvo e sofrem polimerização (na presença de íons cálcio), formando canais de poliperforina no interior da membrana citoplasmática da célula alvo.
O resultado consiste em despolarização, fluxo anormal de íons e extravasamento de metabólitos essenciais do citoplasma.
A membrana das células NK contém uma proteína (denominada proctectina) que se ligam as perforinas e impede a sua inserção e polimerização na própria membrana da célula NK. Por conseguinte as células NK são poupadas.
Ocorre também a liberação de enzimas granulares e proteínas tóxicas, quando a célula NK sofre desgranulação.
As células NK e LAK
Células assassinas naturais ou células NK são também conhecidas como grandes linfócitos granulares ou células LGL (do Inglês Large Granular Lymphocytes) porque se assemelham com linfócitos em sua morfologia, exceto pelo fato de serem um pouco maiores e terem numerosos grânulos.
Células NK podem ser identificadas pela presença dos marcadores de superfície CD56 e CD16 e pela falta de CD3. Células NK são capazes de matar células-alvo infectadas por vírus ou malignas, mas são relativamente ineficientes nessa tarefa. Entretanto, ao serem expostas a IL-2 e IFN-gama, células NK tornam-se células assassinas ativadas por linfocina ou LAK (do Inglês Lymphokine-Activated Killer), que são capazes de matar células malignas. 
Exposição continuada a IL-2 e IFN-gama habilita células LAK a matar células transformadas e malignas. Terapia com células LAK é uma abordagem para o tratamento de malignidades.


Como células NK e LAK distinguem uma célula normal de uma célula infectada por vírus ou maligna? 
Células NK e LAK têm dois tipos de receptores em sua superfície – um receptor ativador de função assassina ou receptor KAR (do Inglês Killer Activacting Receptor) e um receptor inibidor de função assassina ou receptor KIR (do Inglês Killer Inhibiting Receptor). Quando KAR encontra o seu ligante, um ligante ativador de função assassina (KAL) na célula-alvo a célula NK ou LAK, é capaz de matar o alvo. Entretanto, se o KIR também se liga a este ligante então a morte é inibida mesmo que KAR se ligue a KAL. Os ligantes para KIR são moléculas de MHC classe I. Assim, se uma célula-alvo expressa moléculas de MHC classe I esta não vai ser morta por células NK ou LAK mesmo que o alvo também tenha um KAL que não pode se ligar a KAR.
Células normais constitutivamente expressam moléculas de MHC classe I na sua superfície, entretanto, células infectadas por vírus e células malignas têm diminuída a expressão de MHC classe I. Dessa forma, células NK e LAK matam seletivamente células infectadas por vírus e células malignas, deixando livres as células normais.
Imunógenos e Imunizações
A imunogenicidade refere-se à capacidade inerente de uma substância (imunógeno) de induzir uma resposta imune. A resposta imune caracteriza-se pela indução de linfócitos B para a produção de imunoglobulinas (anticorpos) e a ativação dos linfócitos T, induzindo respostas especificas que levam a secreção de linfocinas. A antigenicidade refere-se à capacidade de uma substância denominada (antígeno) de induzir a resposta imune e reagir com os receptores de antígenos produzidos pelas células B (anticorpos) e pelas células T (receptores de antígenos em sua superfície). A imunogenicidade e a antigenicidade são termos utilizados quase como sinônimos na discussão da resposta imune.
O grau de imunogenicidade de uma molécula é influenciado por diversos fatores.
Procedência estranha. O antígeno deve ser estranho ao hospedeiro com o qual estabelece contato. Quanto maior a distância filogenética entre a fonte do antígeno e o animal que esta sendo imunizado, maior a probabilidade de sucesso da imunização. Assim, o soro eqüino é mais imunogênico para seres humanos do que soro de primatas, como os babuínos.
Complexidade química. A complexidade de uma molécula contribui sobremaneira para sua imunogenicidade. A diversidade química permite a formação de numerosas estruturas diferentes, denominadas epítopos, que são as unidades contra as quais os anticorpos são dirigidos. Quanto mais variada a composição de epítopos de um antígeno, maior a probabilidade de um individuo responder a um ou mais de seus epítopos.
As proteínas são os mais potentes Imunógenos, uma vez que são constituídas por 20 ou mais aa. Distintos, podendo incluir, assim, numerosos epítopos distintos. Os conjugados de proteínas com outras moléculas orgânicas (glicoproteínas) são todos bons antígenos.
Os polissacarídeos são, em sua maioria, antígenos fracos, podendo ser até mesmo não - antígeno. Como os polissacarídeos são frequentemente constituídos por apenas alguns monossacarídeos, não possuem diversidade química suficiente para uma imunogenicidade completa.
Os ácidos nucléicos em sua forma pura são considerados não imunogênicos. Entretanto, quando combinados com proteínas básicas, os ácidos nucléicos podem atuar como imunógenos.
Tamanho do antígeno. O tamanho de uma molécula é importante na determinação de sua capacidade de induzir uma resposta imune. Em geral, quando maior a molécula, melhor o imunógeno, visto que o tamanho fornece a oportunidade de maior complexidade molecular (uma população de epítopos mais diversificada).
Capacidade de degradação. As moléculas que não são biodegradáveis, como partículas de polistireno ou asbesto, não são imunogênicas, visto que não podem se processadas por células fagocíticas do hospedeiro.
Via de imunização. Como regra geral, as vias subcutânea ou intramuscular de injeção de antígenos são as melhores para induzir uma resposta humoral. As injeções intravenosas podem impedir ou minimizar a resposta imune.
Natureza do hospedeiro. Os animais imaturos ou aqueles com aspecto limitado de resposta a antígenos, em virtude de sua constituição genética, podem não responder a certos antígenos, especialmente aos antígenos mais fracos, como os polissacarídeos.
Dose de antígeno. É razoável esperar que o antígeno em doses mínimas possa não desencadear uma resposta imune, porém é também verdade que as doses excessivamente grandes ou repetidas de antígeno podem comprometer a resposta imune. Isso é particularmente o caso dos antígenos polissacarídeos.
Nomenclatura dos antígenos. Os antígenos recebem muitos nomes, de acordo com a sua origem (como antígeno capsular, antígeno de grupos sanguíneos, antígenos de transplante) ou composição química. Os nomes funcionais dos antígenos, como antígenos T – dependentes ou T – independentes, e sua descrição como superantígenos são talvez mais úteis para explicar o papel que desempenham na reposta imune.
Antígenos T dependentes e T independentes. Embora a maioria dos antígenos possa depender, em certo grau, do auxilio das células T para desencadear uma resposta imune, os antígenos que possuem um componente protéico são protótipos dos antígenos T dependentes (TD), o que significaque a célula B que na verdade sintetiza o anticorpo não pode fazê-lo efetivamente na ausência do auxílio dos linfócitos T. esse auxílio é feito através das citoxinas secretadas pela célula T após o seu contato com o antígeno. Ao contrário, os polissacarídeos e outras moléculas com numero limitado de sítios determinantes estimulam a produção de anticorpos pelas células B sem a cooperação das células T e, portanto, são antígenos T independentes (TI). Os antígenos TI ocorrem em duas formas, TI 1 e TI 2.
Os TI 1, como o polissacarídeo bacteriano, funcionam como mitógenos e ativam numerosas células B (são ativadores policlonais de células B), incluindo até mesmo aquelas que não estão comprometidas na produção de anticorpo contra o antígeno TI 1.
Os TI 2 apresentam múltiplas repetições de seus epítopos e estabelecem ligações cruzadas com numerosos receptores de antígeno na superfície das células B, induzindo, assim, a proliferação dessa população especifica de células B. os antígenos TI podem ser convertidos num estado t dependente através de seu acoplamento a um antígeno T dependente já existente.
Uma vantagem dessa propriedade é que as injeções de reforço de um antígeno T dependente estimulam um reforço pronunciado nos níveis de anticorpos, constituindo a resposta anamnéstica, enquanto as injeções de reforço de antígenos TI carecem dessa ação.
Superantígeno. Essas moléculas singulares são mitógenos extremamente potentes das células T, que talvez devessem ser mais corretamente denominadas supermitógenos.
Antígeno heterófilo. Algumas vezes utilizado como sinônimo de antígeno heterogenético, por ser amplamente distribuído por toda a árvore filogenética. Esses antígenos constituem a base das reações sorológicas cruzadas, que ocorrem quando um anticorpo contra determinado antígeno reage inesperadamente contra um antígeno aparentemente não relacionado, o qual na verdade, contém os mesmos epítopos compartilhados.
Os Imunógenos e antígenos possuem aglomerados peculiares de grupos químicos que atuam como sítios de estimulação de células B e T na molécula. Esses sítios, mencionados anteriormente, são denominados epítopos.
Um epítopo (também conhecido como determinante antigênico) refere-se à porção de um antígeno com o qual reagem os anticorpos e os receptores de células T.
Estrutura
Tamanho. Os epítopos consistem em quatro ou cinco aa. de uma proteína ou numa área de tamanho igual à de um polissacarídeo. Representam os sítios com os quais os anticorpos se combinam.
Configuração. Os epítopos podem ser lineares ou de configuração 
Sitio. Alguns sítios de ligação de anticorpos encontram-se na superfície do antígeno, enquanto outros são internos. Os epítopos internos são expostos apenas quando o antígeno foi parcialmente degradado in vivo por macrófagos de processamento de antígenos.
Função.
Os epítopos determinam a especificidade da molécula de antígeno. Os antígenos que compartilham um ou mais epítopos idênticos ou semelhantes são considerados antígenos de reação cruzada.
Todos os epítopos de um antígeno não são igualmente eficazes na estimulação da resposta imune.
Valência de um antígeno. Os antígenos são multivalentes, isto é, uma molécula de antígeno possui certo número de diferentes epítopos. Cada molécula de anticorpo reage com um único epítopo; consequentemente, um antígeno desencadeia a produção de numerosas moléculas de anticorpos, cada uma com sua própria especificidade. A valência de um antígeno e igual ao número total de epítopos apresentado pelo antígeno.
Adjuvantes. Pode ocorrer estimulação inespecífica da resposta imune com o uso de adjuvantes. Os mecanismos pelos quais os adjuvantes exercem seus efeitos biológicos são múltiplos.
Os adjuvantes podem atuar como depósitos e prolongar o período de exposição ao imunógeno através da liberação de pequenas quantidades do antígeno no ambiente fisiológico do animal. Isso equivale a uma serie de pequenas injeções de reforço.
Alguns adjuvantes podem ampliar a proliferação das células de processamento do antígeno, enquanto outros amplificam a proliferação de células imunologicamente reativas, as células B e T.
Imunização 
Tipos de imunização. Os agentes utilizados para imunização podem ser divididos em duas categorias, baseando-se no tipo de imunidade que induzem.
A imunização ativa (imunoprofilaxia) utiliza vacinas (microrganismos mortos ou atenuados ou seus produtos) para iniciar a imunidade.
As próprias células do individuo imunizado contribuem para imunidade. A imunização só é completa quando essas células estiverem totalmente ativas.
A imunidade é de longa duração e facilmente reativada por injeções de reforço do antígeno.
Essa reativação é relativamente isenta de riscos, como a doença do soro.
É ativada tanto a imunidade de células B quanto a imunidade de células T.
A imunização ativa é um procedimento profilático.
Perigos da imunização ativa
As reações adversas a vacinas podem decorrer de alergia a determinado componente da vacina (p.ex. proteínas de ovo encontradas nas vacinas contra sarampo, influenza e a caxumba, preparadas a partir de vírus desenvolvidos em embriões de galinha) ou no preservativo da vacina.
As vacinas que contem patógenos vivos atenuados nunca devem ser administradas a indivíduos imunocomprometidos. Isso pode ser um erro potencialmente fatal, visto que esses indivíduos são incapazes de controlar ate mesmo os microrganismos atenuados podendo resultar em doenças clinicas.
Imunização ativa (Imunoprofilaxia) é rotina para crianças e adultos na maioria dos países, e podem ser com base em vacinas bacterianas e virais.
Vacinas Bacterianas.
Vacina com bacilo de Calmette-Guérin (BCG) é uma cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis, utilizada para vacinação contra tuberculose humana na maior parte do mundo.
Vacinas virais
Vacina contra rubéola contém vírus atenuados de um único tipo antigênico crescido em culturas de tecido animal ou em células diplóides humanas
A vacina contra o vírus da influenza consiste em vírus inteiros da influenza tipo A e tipo B ou vírus fragmentados cultivados em embriões de galinha e inativados com formol ou propiolactona. A composição da vacina e ajustada anualmente pra incluir o deslocamento e desvio antigênico dos vírus influenza.
A vacina do sarampo é uma vacina de vírus atenuado de uma única forma antigênica preparada em embriões de galinha.
A vacina contra a hepatite A é um produto recentemente disponível, que consiste em vírus inativado. Trata-se de um pinacovírus, que está, portanto relacionado ao poliovírus, cuja vacina inativada tem sido bem sucedida.
A vacina anti-rábica é disponível em duas formas: as preparações de vírus mortos são utilizadas em seres humanos, enquanto os agentes virais vivos atenuados são utilizados para imunização de animais domésticos. Existem duas vacinas humanas. Uma delas é preparada em embriões de pato e possui alguns efeitos colaterais, enquanto a outra consiste em vírus preparados em células diplóides humanas, que é mais segura.
A imunização passiva consiste na injeção de anticorpos de um animal doador no individuo a ser imunizado.
Esse processo confere imunidade humoral (de anticorpos), mas não imunidade de células T.
Esse tipo de imunidade atua imediatamente após a injeção, porem dura apenas o tempo de sobrevida in vivo dos anticorpos, que é de cerca de 3 semanas para a forma mais protetora de imunoglobulina (IgG).
Existe o risco de causar anafilaxia ou doença do soro ao reativar a imunidade passiva com anti-soros de animais inferiores.
A imunização passiva pode ser profilática ou terapêutica, porém tem menos sucesso como terapia. Dependendo do conteúdo e da pureza desses anti soros, as preparações podem ser denominadas antitoxinas, imunoglobulinas ou imunoglobulinas especificas, quando desenvolvida contra um patógeno especifico.
Vias de administração
As injeções pelas vias subcutâneas ou intramusculares são as mais comuns para a imunização tanto ativa quanto passiva.
Utiliza-se a administração oral para imunização com a vacina antipoliomielite oral (Vacina Sabin),visto que consiste numa cepa atenuada de um vírus que se reproduz nas células do trato intestinal.
A imunidade de grupo é ilustrada pela vacina antipoliomielite oral, visto que os indivíduos imunizados eliminam o vírus, que pode se disseminar para outras pessoas, imunizando-as.
A imunização intranasal estimula uma resposta imune que imita a resposta induzida por exposição natural a patógenos transportados pelo ar.
Imunoterapia. Não é administrada rotineiramente. É utilizada em circunstâncias especificas, como: 1 – exposição de um paciente a determinado agente passível de ser particularmente perigoso, ou 2 – como esquema terapêutico a longo prazo em indivíduos com deficiência de anticorpos.
As antitoxinas consistem em anticorpos neutralizantes contra a toxina (anti-soro), que são específicos contra determinada toxina. São produzidos por imunização de voluntários humanos, cavalos ou vacas. A eficácia da antitoxina esta relacionada com a meia vida dos anticorpos in vivo.
A antitoxina botulínica é uma polivalente, preparada contra três tipos (tipos A, B e E), produzida pos Clostidium botulinum.
A antitoxina diftérica é preparada em cavalos pela injeção de toxóide de Corynebacterium diphtheriae
A antitoxina tetânica consiste em imunoglobulina (IG), derivada de seres humanos, especifica para a toxina de Clostridium tetani. Existe também uma antitoxina derivada de animais, porem o seu uso não é preferido devido ao risco de doença do soro.
Imunoglobulinas
As imunoglobulinas (Ig) ou anticorpos (Ac) são glicoproteínas presentes na fração gama globulínica do soro.
A concentração de imunoglobulinas no organismo é dividida entre os compartimentos intravascular e extravascular (primariamente linfático). Diariamente, há uma troca de 25% da concentração de anticorpos, uma vez que os tecidos são banhados em proteínas plasmáticas.
As imunoglobulinas são produzidas pelos linfócitos B (célula B) ou pelos plasmócitos em resposta a exposição a determinado imunógeno. Por conseguinte, as imunoglobulinas fazem parte da resposta imune adaptativa (especificamente, a imunidade humoral). Reagem com o epítopo correspondente do antígeno que induziu a sua produção.
Estrutura geral das imunoglobulinas. A unidade estrutural básica da Ig é constituída de quatro cadeias polipeptídica ligadas de forma covalente por pontes de dissulfeto. A estrutura monomérica de quatro cadeias da Ig é composta por duas cadeias polipeptídicas pesadas (H) idênticas e duas cadeias polipeptídicas leves (L) idênticas.
As cadeias pesadas (H) possuem peso molecular de 50 a 75 quilodaltons (kDa), o que corresponde a cerca de duas vezes o peso molecular das cadeias L. As cadeias H contem cerca de 400 aminoácidos, ou seja, duas vezes o número de aa. existentes na cadeias L.
As diferenças de aminoácidos na porção carboxi-terminal das cadeias H permitem a identificação de cinco isótipos de cadeia H antigenicamente distintos, que formam a base das cinco classes de moléculas de Ig.
As cadeias L são compostas por cerca de 200 aa. Essas cadeias são de dois tipos - ou - com base nas suas diferenças estruturais (antigênica).
Todas as classes de Ig possuem ambas as cadeias e . Entretanto uma determinada molécula de Ig irá conter duas cadeias idênticas ou duas cadeias idênticas, as nunca uma cadeia combinada com uma cadeia .
Propriedades das imunoglobulinas humanas.
	
	IgG
	IgA
	IgM
	IgD
	IgE
	Cadeia H
	
	
	
	
	
	Subclasses de cadeia H
	1 2 3 4
	1 2
	-
	-
	-
	Concentração sérica (mg/dl)
	1200
	200
	120
	3
	0,05
	Meia vida sérica (dias)
	21
	6
	10
	3
	2
As pontes de dissulfeto (-S-S-) mantêm unidas as quatro cadeias polipeptídicas nas moléculas de imunoglobulinas. Existem dois tipos de pontes de dissulfeto.
As ligações intercadeia ocorrem entre cadeias H (H-H), entre cadeias H e L (H-L) e entre cadeias L (L-L).
As pontes dissulfeto entre cadeias pesadas ocorrem primariamente na região da dobradiça da molécula de Ig
Apenas uma ponte dissulfeto conecta as cadeias H e L.
Cada cadeia H e cada cadeia L possuem uma região variável (V) e uma ou mais regiões constantes (C). A região V exibe ampla variação na sua composição de aminoácidos, enquanto a região C demonstra uma seqüência muito mais uniforme (constante) de aa.
Cada cadeia de Ig consiste numa série de regiões globulares ou domínios estabilizados por pontes dissulfeto
Os domínios consistem em cerca de 110 resíduos de aminoácidos.
Cada cadeia H possui quatro ou cinco domínios: um domínio na região variável (VH) e três ou quatro na região constante (CH1, CH2, CH3 e CH4).
Cada cadeia L possui dois domínios: uma região variável (VL) e o outro na região constante (CL).
O parátopo é a área da molécula de imunoglobulina que interage especificamente com o epítopo do antígeno. É formado por uma porção muito pequena da molécula de Ig. A estrutura dobrada das cadeias polipeptídicas faz com que as regiões variáveis dos domínios VH e VL fiquem em estreita proximidade. Esse dobramento cria uma estrutura tridimensional que é complementar ao epítopo.
A região dobradiça é a porção da cadeia H entre os domínios CH1 e CH2. Sua seqüência é exclusiva para cada tipo e subclasse de imunoglobulina. A IgM e a IgE não possuem uma região de dobradiça, mas apresentam um domínio CH adicional. A região da dobradiça é altamente flexível e permite o movimento dos braços Fab um em relação ao outro.
Fragmentos Fab e Fc. Os estudos sobre a estrutura das Ig utilizam enzimas proteolíticas para degradar essas moléculas em fragmentos definíveis.
A papaína cliva a unidade básica monomérica na região da dobradiça em três fragmentos de tamanho aproximado.
Dois fragmentos Fab (fragmento de ligação de antígeno) contêm cada um, uma cadeia L inteira e a metade amino-terminal da cadeia H. um fragmento Fab é monovalente, isto é, possui apenas um sítio de ligação de antígeno.
Um fragmento Fc (fragmento cristalizável) é constituído pela porção carboxi terminal da cadeia H. as duas cadeias pesadas são mantidas unidas por pontes dissulfeto.
Região da dobradiça
Porção Fab
Porção Fc
Estrutura e função das imunoglobulinas específicas.
Variação isotípica. As imunoglobulinas são divididas em cinco classes (isótipos), com base em certas diferenças estruturais. Cada classe também exibe certas propriedades biológicas e químicas peculiares.
A IgG é a principal Ig encontrada no soro humano. Trata-se do principal anticorpo produzido na resposta imune secundária. A maior parte da IgG sérica consiste em IgG1.
Na circulação sangüínea representa cerca de 80% da imunoglobulina total circulante. A IgG está também presente nos espaços tissulares. Passa facilmente pela placenta. A IgG é responsável pela neutralização de vírus e toxinas bacterianas, facilitando a fagocitose e lisando (destruindo) as bactérias.
A estrutura. A IgG é um monômero, constituído por pares idênticos de cadeias H e L ligadas por pontes dissulfeto. Foram identificadas quatro subclasses de IgG, baseando-se em diferenças nas cadeias H: as subclasses IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4, que correspondem as cadeias H 1, 2, 3 e 4.
Função. A IgG é a única Ig que atravessa a placenta; por conseguinte, a IgG materna é responsável pela maior parte da proteção do recém nascido durante os primeiros meses de vida. (a IgG secretora no colostro protege o trato gastrintestinal do recém nascido). 
A IgA é encontrada em duas formas: uma no soro (IgA sérica) e a outra presente em várias secreções corporais (IgA secretora[sIgA]). A subclasse que predomina nas secreções é a sIgA2.
É a segunda imunoglobulina mais abundante no sangue. A IgA é a imunoglobulina predominante nas secreções dos tratos gastrointestinal e respiratório, como também no colostro e leite humanos. A IgA promove imunidade mucosa local contra vírus e limita o crescimento bacteriano nas superfícies mucosas. A IgA também funciona no trato gastrointestinal e mostra uma resistência maior a enzimas proteolítica que outras classes de anticorpos.
Estrutura. A molécula de sIgA consiste em duas unidades monoméricas, com uma cadeia J e um componente secretor.O componente secretor é um polipeptídeo sintetizado pelas células epiteliais exócrinas, que permite o transporte da IgA dimérica através dos tecidos mucosos para as secreções.
As células epiteliais possuem um receptor de Ig sérica, denominado receptor poli-Ig. Esse receptor exibe uma afinidade muito alta pelo dímero de IgA, embora outras imunoglobulinas poliméricas possam reagir.
Após a ligação da IgA, o complexo receptor-IgA é internalizado por endocitose, transportado através do citoplasma celular e liberado nas secreções externas.
O componente secretor parece proteger a IgA das proteases dos mamíferos.
A IgM possui uma estrutura pentamérica, que consiste em cinco unidades monoméricas ligadas por uma cadeia J e por pontes dissulfeto no fragmento Fc. É facilmente dissociada por agentes redutores, produzindo cinco unidades monoméricas.
A IgM, a maior imunoglobulina, está confinada principalmente na corrente sangüínea e é menos capaz de passar através das paredes capilares. A IgM não atravessa a barreira placentária, a IgM tem uma alta afinidade, ou seja, uma grande habilidade em unir-se firmemente com antígeno. A IgM é particularmente eficaz nas lises de microorganismos mediadas por complemento.
A IgM é o primeiro anticorpo produzido por linfócitos B imunologicamente comprometido. A IgM monomérica aparece na membrana das células B (seguida, pouco depois, da IgD), antes de um encontro com o seu epítopo homólogo.
A IgM é o anticorpo predominante na resposta imune primária à maioria dos antígenos. A IgM também é o anticorpo predominante produzido pelo feto. A presença de níveis elevados de IgM no sangue do cordão umbilical de um recém nascido pode indicar que o feto foi infectado antes do nascimento.
A IgM constitui o principal anticorpo produzido contra antígenos timo - independentes.
A IgM é a imunoglobulina mais eficiente na ativação do complemento, visto que possui a maior quantidade de unidade CH necessárias para essa função, em comparação com as outras imunoglobulinas. A IgM intensifica acentuadamente o processo de fagocitose ao desencadear a ativação do complemento e a deposição de C3b sobre a superfície das células alvo, onde se encontram os anticorpos IgM.
A IgD representa menos de 1% do reservatório total de imunoglobulinas. Ocorre em grandes quantidades na membrana das células B e pode estar envolvida como receptor de antígenos na ativação das células B.
A IgE é encontrada em quantidades extremamente pequenas no soro normal. Está associada a doenças atópicas (ex. asmas e anafilaxia).
A IgE é homocitotrópica, isto é, possui afinidade por células (“citotrópicas”) da mesma espécie que a produziu (homo). Essa afinidade é particularmente forte em relação aos mastócitos teciduais e basófilos sanguíneos.
Ao se combinarem com alérgenos, os anticorpos IgE desencadeiam a liberação de histamina e outros mediadores da doença tópica pela células. A IgE também pode ser importante na imunidade contra certos helmintos parasitas.
Transferência transplacentária das imunoglobulinas
A IgG materna (porém não a IgM ou IgA) é transportada através da placenta a partir da 16ª semana. Isto reflete o transporte passivo, o qual aumenta progressivamente com a gestação e é proporcional a concentração de IgG materna. Também reflete o transporte ativo, o qual tende a normalizar a concentração IgG neonatal, sugerindo que valores maternos baixos estimulam e que altos valores maternos inibem o transporte. Em termos completos, os níveis de IgG no cordão umbilical podem ser iguais, ou mesmo mais altos que os níveis maternos. Os recém-nascidos prematuros têm níveis de IgG mais baixos que os à termo. Os anticorpos IgG passivamente adquiridos são responsáveis pela proteção dos recém nascidos e crianças menores contra doenças virais e bacterianas.
A transferência de anticorpos IgG da mãe para o feto através da placenta fornece uma porção da experiência imunológica materna para o recém-nascido. Esta experiência é diferente em áreas onde os agentes infecciosos circulam em níveis altos na população e os adultos são imunes naturalmente, comparada com áreas onde a circulação de agentes infecciosos é limitada e os adultos têm baixos níveis de imunidade. 
Em países em desenvolvimento, a transferência passiva ocorre para anticorpos para a difteria, sarampo, pólio e rubéola. Também os anticorpos para o tétano induzidos através da imunização materna pelo toxóide tetânico atravessa facilmente a barreira placentária, promovendo proteção contra o tétano para o recém-nascido. Nos países desenvolvidos, onde as mulheres em idade fértil podem ter baixos níveis de anticorpos para pólio e difteria, a transferência desses anticorpos não são do tipo IgG, como é normalmente o caso de patógenos gram-negativos, como a Escherichia coli e Salmonella, o feto não recebe anticorpos da mãe e o neonato não é passivamente protegido contra essas infecções.
Níveis de imunoglobulinas em sangue de cordão e na circulação no primeiro ano de vida.
Condições associadas a uma redução do transporte de anticorpos da classe IgG através da placenta.
	Prematuridade
	Baixo peso ao nascimento
	Gemelaridade
	Hipergamaglobulinemia materna
	Infecção placentária por malária
	Infecção materna pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
	Níveis maternos elevados de anticorpos contra a mesma especificidade antigênica
Desenvolvimento normal das imunoglubulinas sangüíneas
A síntese da imunoglobulina começa antes do nascimento. A IgM tem se mostrado presente na 10ª semana, a IgG na 12ª semana e a IgA na 30ª semana de gestação. A maior parte dos anticorpos sintetizados pelo feto é IgM. Não obstante, o feto cresce em meio estéril e a produção de imunoglobulinas pelo feto saudável é extremamente limitado até o nascimento. Em alguns fetos a síntese de imunoglobulina pode ser retardada ou pode não ocorrer.
No primeiro ano de vida os níveis de imunoglobulina aumentam rapidamente sob a influência das provocações antigênicas do meio ambiente (infecções) e através do contato com antígenos de vacinas. A um ano de idade, os valores das concentrações de IgG, IgM e IgA são aproximadamente 60%, 100% e 30%, respectivamente, daqueles nos adultos.
O recém-nascido é capaz de responder a inúmeros antígenos, porém em nível mais reduzido que o adulto. Existe pouca ou não resposta a antígenos polissacarídicos. A ineficiência relativa da resposta imunológica humoral do feto e recém-nascido reflete a imaturidade na produção de anticorpos pelas células B e células plasmáticas e baixa cooperação células T - células B.
Os recém-nascidos prematuros e crianças menores para a idade gestacional respondem a imunização tão bem como os recém-nascidos à termo de uma idade pós-natal similar.
O desenvolvimento normal dos níveis de imunoglobulina sangüínea
Resposta específica por classe
A imunização e infecção natural induzem a produção de anticorpos das classes IgG, IgM e IgA. Durante a infecção aguda o anticorpo IgM normalmente aparece dentro dos primeiros dias após o início dos sintomas e alcança seu pico de concentração em torno de 7 a 10 dias. A IgM gradualmente declina para níveis não detectáveis durante os próximos meses com resolução da infecção. Então, a presença de anticorpo IgM no sangue indica uma infecção atual ou recente, embora existam exceções para esta regra.
Na infecção natural ou após a imunização, o anticorpo IgG sangüíneo aparece simultaneamente com a IgM, ou dentro de um ou dois dias após. A IgG aumenta sua concentração rapidamente depois disso. O anticorpo IgG normalmente persiste por anos em níveis baixos, os quais são detectáveis com testes adequados de sensibilidade suficiente. Diante de uma reinfecção ou revacinação, ocorre uma resposta de reforço.
Resposta imunológica primária verso secundária
Na primeira introdução de um antígeno no corpo, a resposta de anticorpo leva 10 dias para se desenvolver. Esse período é denominado tempo de retardo, ou fase de retardo. As células linfóides encontram o antígeno, dividem-se rapidamente para formar um clone de células com reatividadesimilar, diferenciam-se e iniciam a síntese de anticorpo. Os níveis de anticorpos se elevam abruptamente, alcançam um platô e então declinam.
A resposta de anticorpo seguinte ao primeiro (primário) encontro com o antígeno difere do contato seguinte (secundário). A resposta primária tem uma fase de retardo maior, alcança um platô mais baixo e declina mais rapidamente que a resposta secundária. Uma proporção de pessoas imunizadas com uma vacina morta (toxóide tetânico, por exemplo) será “preparada”, porém não mostrará uma resposta de anticorpo. Diante de re-exposição ao antígeno, ocorre uma resposta acelerada com um período de retardo mais curto, um platô mais alto e níveis de anticorpos persistentes.
O principal componente da resposta imunológica primária é a IgM, enquanto que a IgG é a principal classe de imunoglubulina representada na resposta imunológica secundária. 
Maturação da resposta imunológica – atividade de anticorpos
A resposta imunológica é caracterizada não apenas pela quantidade de anticorpos produzidos, porém também pela qualidade do anticorpo. Uma das medidas de qualidade é à força da união entre um local de combinação simples do antígeno e do anticorpo. Esta propriedade é denominada afinidade do anticorpo e a soma de todas as forças das ligações é denominada avidez do anticorpo. A avidez do anticorpo amadurece durante a resposta imunológica. O anticorpo de alta afinidade com grande capacidade de produção é muito mais eficaz na neutralização de viroses ou toxinas bacterianas que os anticorpos de baixa afinidade.
Surgimento temporal de classes diferentes de anticorpos seguintes a imunização primária com vacina oral viva contra poliomielite
Sistema complemento
O sistema complemento desempenha um importante papel na defesa do hospedeiro e nos processos inflamatórios. O complemento é constituído por uma complexa serie de pelo menos 20 proteínas que, em condições normais, são funcionalmente inativas no plasma. Uma vez ativado, o sistema complemento passa a constituir parte das defesas imunes inatas do organismo.
Cascata do complemento. O complemento é ativado sequencialmente em cascata, assim, cada proteína ativa a proteína que a sucede diretamente na seqüência.
A ativação da cascata do complemento possui efeitos fisiológicos disseminados. Provoca lise dos eritrócitos nas anemias hemolíticas, sensibiliza partículas estranhas à fagocitose e induz a liberação de histamina pelos mastócitos.
Síntese. O fígado constitui o principal local de síntese das proteínas do complemento; os macrófagos e os fibroblastos teciduais também são capazes de sintetizar algumas proteínas do complemento.
A inflamação aumenta a síntese dos componentes do complemento, presumivelmente através da ação interleucina – 1 (IL-1) e do interferon – gama.
Nomenclatura das proteínas do complemento
Os nove principais componentes do complemento são designados pela letra “C” seguida por um número de identificação de 1-9. Os números indicam a ordem pela qual são ativados os componentes, a exceção do componente C4, que é ativado fora da ordem numérica, antes do C2.
Os peptídeos clivados de cadeias peptídicas fragmentadas são designados por letras minúsculas.
Se houver proteólise adicional, resultando em perda de atividade do fragmento, acrescenta-se a letra “i” para indicar inativação.
Coloca-se uma barra horizontal sobre o número de um componente para indicar que a proteína do complemento encontra-se num estado ativado.
Os componentes da via alternativa são designados por letras maiúsculas (p. ex. fator B
Propriedades dos componentes do complemento
	Componente
	Concentração sérica (g/ml)
	Produtos de ativação
	Via clássica
	
	
	C1q
	70
	
	C1r
	50
	C1r
	C1s
	50
	C1s
	C4
	500
	C4a, C4b
	C2
	25
	C2a, C2b
	C3
	1200
	C3a, C3b
	Via alternativa
	
	
	Fator B
	200
	Ba, Bb
	Fator D
	1-5
	D
	Properdina
	25
	
	Via (comum) de ataque da membrana
	
	
	C5
	75
	C5a, C5b
	C6
	60
	
	C7
	55
	
	C8
	55
	
	C9
	60
	
Genética. Foi constatado que as proteínas do complemento apresentam, em sua maioria, variantes genéticas polimórficas. A maioria das variantes é especificada por genes autossômicos co-dominantes.
Os genes para varias proteínas do complemento (p.ex. fator B, C2, C4) localizam-se no complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no cromossomo humano 6, numa região denominada de classe III.
Nos seres humanos, foram observadas deficiências congênitas de cada uma das proteínas componentes, a exceção do fator B (da via alternativa).
Os indivíduos heterozigotos têm aproximadamente metade da quantidade normal da proteína em questão e, em geral, não sofrem qualquer efeito prejudicial.
Muitos dos indivíduos portadores de deficiência homozigota apresentam doenças por imunocomplexos ou aumento da suscetibilidade a infecções bacterianas.
A ativação do sistema complemento da origem a uma ampla variedade de atividades biológicas. Essas atividades podem ser agrupadas em três funções principais.
 Função opsônica. Ocorre opsonização quando componentes ativados do complemento recobrem microorganismos patogênicos ou imunocomplexos, facilitando o processo de fagocitose.
Função inflamatória. A ativação do sistema complemento resulta na liberação de histamina pelos mastócitos e basófilos e também estimula a resposta inflamatória.
Função citotóxica. No estágio final da cascata do complemento, as membranas das células – alvo (p.ex. bactérias e eritrócitos) é atacada, com conseqüente destruição das células.
Vias de ativação do complemento. A ativação dos componentes do complemento ocorre numa seqüência em cascata, em que cada componente ativa a sua proteína sucessora na cascata.
Pode ocorrer ativação do complemento por duas vias: a via clássica e a via alternativa. Ambas as vias podem ser divididas em três fases:
Fase de iniciação. Essa fase consiste num evento de reconhecimento, que desencadeia a cascata do complemento. A via clássica e a via alternativa diferem nessa fase
Fase de amplificação. Durante essa fase, a ativação dos primeiros componentes culmina na ativação de C3, que é um componente crítico. À semelhança da fase de iniciação, ambas as vias também diferem durante essa fase.
Fase de ataque da membrana. Essa fase culmina na lise das células alvo. As vias clássicas e alternativas compartilham um via final comum durante essa fase
Comparação entre a via clássica e a alternativa
	Via clássica 
	Via alternativa
	Imunidade adaptativa especifica
	Imunidade inata não específica
	Iniciada por anticorpo, geralmente ligado ao antígeno.
	Iniciada por paredes celulares bacterianas
	Exige a interação de todos os nove componentes principais do complemento
	Não necessita dos componentes do complemento C1, C4 e C2.
	Três fases:
Fase de iniciação (diferentes em ambas)
Fase de amplificação (diferentes em ambas)
Fase de ataque a membrana (via comum final)
	Três fases:
Fase de iniciação
Fase de amplificação
Fase de ataque a membrana
A via clássica é ativada através de complexo antígeno – anticorpo.
Classicamente, o complexo antígeno – anticorpo é designado por EA, em que E refere-se ao antígeno (eritrócito nas primeiras observações históricas) e A, ao anticorpo.
O E pode ser substituído por outro antígeno, e o EA pode não representar um complexo antígeno – anticorpo, mas uma célula bacteriana recoberta por anticorpo, uma célula tumoral ou um linfócito.
Os componentes do complemento ligam-se ao EA numa seqüência ordenada para formar um complexo macromolecular, EAC142356789. Os números estão dispostos na ordem em que os componentes se ligam ao complexo
Ocorre ativação após a ligação do componente do complemento C1 a um sítio no fragmento Fc da imunoglobulina. O sítio é o domínio CH2na IgG ou CH3 IgM.
As moléculas de IgG e IgM nativas não interagem com C1q e não ativam a cascata do complemento. O local de interação é obstruído e, portanto, não esta disponível nas moléculas de imunoglobulinas não complexadas. Quando o anticorpo reage (forma um complexo) com determinado antígeno, a estrutura terciária da molécula modifica-se, expondoo sitio C1q reativo na cadeia pesada. Nesse momento, a cascata do complemento pode ser iniciada.
A IgG (principalmente IgG1 e IgG3) e a IgM constituem as imunoglobulinas mais eficientes para reagir com o complemento.
Apenas uma molécula de IgM pentamérica é necessária, enquanto há necessidade de pelo menos duas moléculas adjacentes da IgG monomérica. Entretanto a densidade do anticorpo (isto é, o número de moléculas em estreita proximidade) representa um fator limitante na ativação do complemento pela IgG. Estima-se que seja necessária a presença de 1000 moléculas de IgG numa membrana para que duas delas estejam em proximidade suficiente estreita para ativar o C1q.
IgG4, IgA, IgD e IgE não ativam a via clássica da cascata do complemento em sua configuração nativa. A IgG2 liga-se fracamente ao complemento.
Em laboratório, foi constatado que as imunoglobulinas agregadas e desnaturadas também ativam o complemento.
Visão geral das vias de ativação do complemento. A via clássica é iniciada através da ligação do C1 aos complexos AE. A via alternativa é iniciada através da ligação do C3b as superfícies de ativação, tais como paredes celulares bacterianas. A via da lectina e iniciada pela ligação da proteína sérica MBL (lectina ligadora de manose) a superfície do patógeno. A via alternativa utiliza alguns componentes (ou fatores) que são únicos, enquanto que as vias clássicas e da lectina possuem componentes comuns após o componente C1. Todas as vias geram as C3 e C5 convertases e o C5b ligado, que é convertido em um complexo de ataque a membrana (MAC) através de uma seqüência comum de reações terminais. A hidrolise de C3 é o principal passo na amplificação de todas as vias, gerando grande quantidade de C3b, que forma parte da C5 convertase. O C3b também funciona como opsonina.
A via Alternativa é considerada um sistema de defesa primitivo; trata-se de um mecanismo de derivação que prescinde dos componentes C1, C4 e C2.
A ativação por produtos bacterianos possui imensa importância biológica: representa o mecanismo primitivo de defesa pelo qual o organismo pode ativar processos inflamatórios e opsonizar patógenos para a sua destruição fagocítica.
As substancias capazes de ativar o complemento pela via alternativa incluem:
Polissacarídeos de origem microbiana
Lipopolissacarídios de bactérias Gram-negativas (p.ex. endotoxinas).
Ácidos teicóicos de bactérias Gram-positivas (p.ex. moléculas de adesão de alguns patógenos)
“Zymosan” das paredes celulares de Levedura. 
(Zymosan é um polissacarídeo derivado da parede do fungo Saccharomyces cerevisiae, uma substância indutora de fenômenos flogísticos sistêmicos, largamente empregada em estudos farmacológicos)
Componentes de superfície de alguns parasitas animais (p.ex. larvas de Schistosoma mansoni )
Ocorre ativação por imunoglobulinas quando anticorpos que são incapazes de interagir com C1q em seu estado nativo são agregados, seja por meios químicos ou por aquecimento leve. A importância biológica dessa via de ativação ainda não foi esclarecida.
O evento de reconhecimento inicial para ativação da via alternativa é a presença de C3, especificamente C3b, que está continuamente presente em quantidades muito pequenas no soro normal.
Fator B (pró - ativador de C3)
O C3b protegido, ligado à superfície, interage com o fator B, formando C3bB, um complexo magnésio dependente.
O fator B e análogo ao C2 da via clássica.
O fator D é uma serina protease que se assemelha ao C1s
A properdina (P) é uma proteína que estabiliza o complexo C3bBb
Muitos dos componentes do sistema complemento são enzimas, assim sendo, o potencial de auto - amplificação é enorme.
A via de ataque da membrana (via comum). A convergência das vias clássicas e alternativas ocorre no ponto de ativação de C5.
A ativação da via de ataque da membrana é iniciada pela C5 – convertase.
Existem cinco componentes nessa parte da via.
A C5-convertase cliva o C5 num fragmento menor C5a e num maior C5b
A C5a, uma anafilatoxina e fator quimiotático, é liberado no meio líquido circundante.
O C5b é o primeiro componente do complexo de ataque da membrana. Assim, trata-se do receptor de C6 e C7 que inicia a organização dos componentes terminais, C8 e C9.
 O C5b instável liga-se ao C6, formando um complexo C5b6 estável. A seguir, o C5b6 liga-se ao C7, formando o complexo tri-molecular metastável C5b67, que ataca a membrana das células alvo sem produzir qualquer lesão.
A formação do complexo de ataque da membrana (MAC) C8 e C9 começa quando C8 liga-se ao complexo C5b67 fixado na membrana, formando C5b678. A adição do C9 ao complexo forma o C5b6789, o MAC.
O C9 compartilha uma grande homologia de aa. com a molécula de perforina.
Conseqüências biológicas da ativação do complemento
Produtos de clivagem de C3 e C5 são anafilatoxinas. Eles liberam histamina e outras substâncias vasoativas dos basófilos e mastócitos, aumentando a permeabilidade capilar.
C3b, iC3b, C4b promovem a aderência imune e opsonização, liga complexos antígenos anticorpo a membranas dos macrófagos e neutrófilos, potencializando a fagocitose; liga também complexo a eritrócitos, facilitando a sua remoção pelo fígado e pelo baço.
C5a apresenta quimiotaxia e quimiocinese, atrai células fagocíticas para locais de inflamação e aumenta sua atividade global.
C8 e C9 promovem lesões de membrana, formam-se canais transmembranas, permitindo o fluxo de constituintes citoplasmáticos. O que provoca lise de bactérias e outras células.
A ausência de C8 é acompanhada de aumento na incidência e/ou gravidade de infecções causadas por Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae.
A interação do sistema complemento com outros sistemas constitui uma característica comum da cascata do complemento.
A ativação do complemento, a geração de cininas, a coagulação sanguínea e a fibrinólise são todas, processos fisiológicos que ocorrem através da ativação seqüencial de enzimas a maneira de uma cascata. Essas cascatas interagem umas com as outras, compartilhando alguns ativadores, inibidores e receptores de membrana celular.
Deficiências do Complemento
Já foram descritos vários casos de déficits do complemento para quase todos os componentes desse sistema. Normalmente esses indivíduos sofrem infecções freqüentes e/ou enfermidades associadas à imunocomplexos. O déficit se transmite com caráter autossômico recessivo. Os indivíduos heterozigóticos são fáceis de identificar porque seu soro contém aproximadamente metade dos níveis normais do componente em questão. A única exceção a este modelo é o déficit de C1, que é herdado por um modelo autossômico dominante. Em geral, a situação clínica dos pacientes com déficits genéticos do complemento reflete o papel biológico e a importância de seus distintos componentes in vivo. Surpreendentemente, alguns indivíduos toleram os déficits de complemento muito melhor que outros.
A via clássica é necessária para manter os imunocomplexos em solução e facilitar sua eliminação. Disto, a manifestação mais comum nos déficits dos componentes da via clássica é a presença de enfermidades associadas à imunocomplexos. A importância da via alternativa como mecanismo de defesa inespecífico do organismo contra a infecção por microorganismos reflete o caráter excepcional do déficit destes componentes. Não existe nenhum indivíduo com déficit de fator B e só se conhece um com déficit parcial de fator D. O déficit de properdina é herdado de forma recessiva ao cromossomo X, só ocorrendo em homens. Sua maior aplicação clínica consiste nas infecções freqüentes.
O déficit na fase lítica provoca infecções recorrentes por Neisseria, seguramente pela capacidade deste microorganismo sobreviver ao sistema imune como parasita intracelular em macrófagos.
O déficit dos componentes reguladores é raro e leva ao consumo dos componentes do complemento. No déficit que determina o consumo de C3 os pacientes sofrem infecções bacterianas repetidas por ausência de opsonização.
Tabela sobre Deficiências do Complemento
	Componente
	Sintomatologia
	Via ClássicaC1q
	Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
	C1r
	LES, glomerulonefrite, infecções repetidas
	C1s
	LES (Lúpus eritematoso sistemático)
	C4a
	Enfermidades por imunocomplexos, infecções repetidas
	C4b
	Infecções repetidas
	C2
	LES. Mais de 90% assintomático
	Via Alternativa
	
	Fator D
	Infecções repetidas das vias respiratórias
	Properdina
	Meningite
	C3
	Infecções repetidas, enfermidades por imunocomplexos.
	Fase Lítica
	
	C5
	Infecções repetidas por Neisseria, LES
	C6
	Infecções repetidas por Neisseria, LES
	C7
	Infecções repetidas por Neisseria, LES
	C8
	Infecções repetidas por Neisseria, LES
	C9
	Assintomático
	Reguladores
	
	C1-inibidor
	Angioedema hereditário. LES. Níveis baixos de C2 e C4
	Fator I
	Infecções repetidas. Valores baixos de C3 e fator B
	Fator H
	Meningite
	CR1
	Não-genético. Problemas associados a imunocomplexos
	CR3
	Infecções repetidas. Déficit de LFA-1 e gp150,95
	DAF
	Não-genético. Hemoglobinúria paroxística noturna
Questões:
No departamento de pediatria, foi identificada uma criança que só era capaz de sintetizar uma classe de imunoglobulina. Essa imunoglobulina tinha quatro domínios C em sua cadeia H e era um potente ativador da cascata do complemento. Esses fatos identificam a imunoglobulina como sendo? Por quê?
O paciente apresenta anorexia, mal estar, pálpebras inturmescidas e dor abdominal. Os dados laboratoriais significativos incluem proteinúria acentuada e presença de uma proteína peculiar, o fator nefrídico C3 (C3NeF), no soro do paciente. O C3NeF e um anticorpo contra:
C3bBb
Antígeno glomerulares
C5b6789
C3a
C3b
SISTEMA COMPLEMENTO: ATIVAÇÃO, REGULAÇÃO E DEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS E ADQUIRIDAS (Xerox)
Porque o SC na via clássica é dependente de Ca++ e Mg?
O que é alça de amplificação?
O que é subversão imune? Explique.
O que pode ativar a via alternativa?
Respostas.
Questão 1:
Resposta - IgM
A IgM é a primeira globulina produzida na resposta imune. Trata-se de um pentâmero de moléculas de Ig, tendo, tendo, cada uma, aproximadamente 190.000 dáltons. A molécula possui cinco domínios em sua cadeia pesada, um domínio variável e quatro domínios constantes. Não há nenhuma região de dobradiça. O domínio pesado constante 2 assume a função da região da dobradiça ausente, conferindo flexibilidade a molécula. A IgM é a imunoglobulina mais ativa no processo de ativação da cascata do complemento, devido a presença de cinco fragmentos Fc. O C1q liga-se ao domínio Ch2 e ativa C1r, dando inicio a ativação da esterase, que culmina na geração dos produtos da via clássica de ativação do complemento.
Questão 2: resposta A
O fator nefrídico C3 (C3NeF) é um componente patológico da via alternativa do complemento, encontrado na circulação de pacientes com glomerulonefrite mesangiocapilar. O C3NeF é um anticorpo dirigido contra o complexo C3bBb, resultando em doenças nefrótica significativa, acompanhada de hipocomplementeria acentuada. Anticorpos contra antígenos glomerulares são observados na doença de Goodpasture ( o antígeno específico é o colágeno tipo IV). 
O Sistema da Resposta Imune e Sua Regulação
Hematopoese: é o desenvolvimento de células do sangue a partir da medula óssea.
Células mielóides. Uma célula tronco (primordial) indiferenciada dá origem à célula precursora mielóide. As células precursoras mielóides diferenciam-se em células progenitoras das linhagens celulares eritrocíticas, granulocítica e monocíticas. Dessas, a linhagem monocítica que inclui monócitos e macrófagos esta diretamente envolvida na resposta imune adaptativa.
Células linfóides. A célula tronco indiferenciada também dá origem a célula precursora linfóide. A célula precursora, por sua vez, diferencia-se em três tipos diferentes de linfócitos. Ambos os linfócitos T e B contribuem para os aspectos adaptativos da resposta imune. Um terceiro tipo de linfócitos, a célula destruidora natural (NK), contribui para o lado inato (não adaptativo) da reposta imune.
Macrófagos
Desenvolvimento. Os monócitos são encontrados predominantemente no sangue, e os macrófagos encontram-se primariamente nos tecidos. Vários moduladores químicos auxiliam na conversão da célula precursora mielóide em monócitos e macrófagos. Dignos de nota entre esses estão o fator estimulante de colônias de granulócitos e monócitos (FEC-GM), o fator estimulante de colônias de monócitos (FEC-M), e a interleucina 3 (IL-3), que auxiliam na produção e maturação de células monocíticas.
O FEC-GM é produzido por células do estroma da medula óssea, linfócitos e outras células, para promover a produção de monócitos a partir da medula óssea.
O FEC-M liberado dessas mesmas células, células endoteliais e epiteliais e linfócitos estimula também a produção de monócitos.
A IL-3 derivada de linfócitos também estimula a medula óssea a produzir monócitos e outras células sanguíneas, explicando, assim, a sua descrição como FEC de múltiplas linhagens.
Marcadores de macrófagos. Moléculas de superfície dos macrófagos e produtos secretados por eles - as monocinas - regulam as funções dos macrófagos.
Moléculas de superfície.
As proteínas do MHC das classes I e II auxiliam na apresentação de epítopos a diferentes subgrupos de linfócitos T. Isso é apresentado adiante, após uma descrição das diferentes categorias de células T.
Os receptores 1 e 3 do complemento (CR1 e 3) ligam-se ao componente do complemento C3b de varias formas. O CR3 também age como uma integrina e liga-se ao antígeno funcional leucocitico 1 (LFA 1) nas células T.
Receptores para a porção Fc da imunoglobulina G também são encontrados na superfície dos macrófagos.
Monocinas
A interleucina 1 (IL-1) derivada dos macrófagos existe sob duas formas moleculares, IL1 alfa e IL1 beta, que diferem ligeiramente em tamanho, mas tem atividades idênticas. Essas atividades incluem a estimulação tanto de células T quanto de células B, síntese de imunoglobulinas, ativação de outros macrófagos, sensibilização de células à IL2 e ao interferon (IFN) e contribuição para a febre e para a resposta inflamatória. A IL1 também é conhecida como pirógeno endógeno.
O fator de necrose tumoral (FNT-) tem função muito semelhante a IL-1, mas a sua fonte principal são as células T auxiliares (células Th), mas do que o macrófago.
A interleucina 8 (IL-8) é quimiotática para neutrófilos e células T, e é secretada por macrófagos ativados e outras células. As citocinas quimiotáticas são agora chamadas quimiocinas, e a maioria compartilha cisteínas emparelhadas em um relacionamento comum entre si. A atração de células T para o macrófago acentua as interações celulares necessárias para uma resposta imune eficiente.
 A interleucina 12 (IL-12) promove a indução de células Th1, mas inibe as células Th2. Agindo sinergicamente com a IL-2 produzida pelas células Th1, a IL-12 acentua a imunidade mediada por células, através da acentuação da diferenciação de células T citotóxicas e do estimulo a proliferação de células NK.
Fator de crescimento de linfócitos T = IL-2
O interferon (IFN) existe sob 3 formas moleculares: alfa, beta e gama. Macrófagos e outros leucócitos são a fontes da primeira delas. O IFN alfa e beta ativam células do hospedeiro a um estado antiviral, através da indução de enzimas que inibem a síntese protéica necessária para a replicação viral. Além disso, a expressão do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) da classe I nas células do hospedeiro é acentuada, e a células NK são ativadas, assim como células T e outros macrófagos.
Outros produtos secretados
Oito diferentes proteínas do sistema complemento são secretadas pelos macrófagos
Numerosas outras proteínas são secretadas pelos macrófagos, incluindo fatores de coagulação sanguínea, prostaglandina, transferina e eritropoetina.
Função dos macrófagos
Os macrófagos apresentam certos epítopos em conjunto com proteínas do MHC da classe II. Isso é efetivado através de endocitose regular pelo macrófago, pela degradação do antígeno no fagolisossomo e pela preservação de seus epítopos. O epítopo é acoplado à proteína doMHC da classe II e transportado para a superfície da célula, onde ocorre o contato com o receptor da célula T.
Outros epítopos são apresentados com proteínas do MHC da classe I. Nessa circunstancia, os antígenos são parasitas intracelulares que são degradados nos proteassomos dos macrófagos, mais do que nos fagolisossomos. Peptídeos únicos aos proteassomo dos macrófagos permitem o acoplamento do epítopo a transportadores especiais associados com as moléculas processadoras de antígenos (TAP) 1 e 2, que carreiam o epítopo e a proteína do MHC I para a superfície da célula e protegem os epítopos da destruição pelos fagócitos.
A fagocitose de sustâncias estranhas que entram nos organismos é uma propriedade das células fagocíticas. Através da ação de enzimas lisossômicas e da geração de formas tóxicas de oxigênio, os fagócitos destroem microorganismos vivos, que são então digeridos. A preservação dos epítopos antigênicos, que são então distribuídos na membrana celular, é o inicia a resposta imune.
As monocinas são secretadas pelos macrófagos.
 
Dentro do sistema hematopoético, fagócitos mononucleares são as células que apresentam maior variação funcional e fenotípica. Por exemplo, macrófagos alveolares geram ATP utilizando a via aeróbica enquanto os peritoneais utilizam a via anaeróbica. Osteoclasto e microglia são células morfologicamente tão diferentes que nem parece que ambos derivam dos monócitos. Esta plasticidade funcional é que gera a alta heterogeneidade do sistema macrofágico. 
Esta heterogeneidade é adquirida em parte, durante a migração dos monócitos da corrente circulatória aos tecidos, onde são influenciados pelo micro-ambiente tecidual. É dentro desta ótica que as células dendríticas se encaixam. 
No entanto, ainda não estão esclarecidas quais são as condições fisiológicas para que um monócito, ao migrar para o tecido, se transforme em macrófago ou célula dendrítica.
O sistema Linfóide. O sistema linfóide consiste em linfócitos e em órgãos e tecidos nos quais essas células se originam se diferenciam e amadurecem. O precursor linfóide é a fonte das células linfóides, que residem em tecidos especiais, assim como circulam através do sangue.
Tecidos linfóides primários e secundários
Os tecidos linfóides primários são o Timo e a Medula Óssea. As células tronco precursoras do sistema linfóide originam-se no saco vitelino, passam através do fígado e do baço e amadurecem no timo e na medula óssea dos mamíferos.
Os órgãos linfóides secundários (periféricos) são os linfonodos, o baço, os tecidos linfóides difusos e os folículos linfóides. Na maturação, os tecidos linfóides primários semeiam os tecidos secundários com linfóides.
Circulação das células linfáticas.
Os linfócitos maduros se ligam a células endoteliais especializadas nas vênulas pos capilares dos linfonodos ou nos seios marginais do baço.
Essas células deixam então as vênulas e deslocam-se para o interior do córtex profundo dos linfonodos ou para a polpa branca do baço, onde permanecem por 10 a 20 horas antes de partirem por meio dos linfáticos eferentes.
Após viajarem nos canais linfáticos, os linfócitos finalmente chegam ao ducto torácico e são devolvidos ao sangue periférico.
A vênula endotelial alta (HEV) é uma seção especializada da veia pós-capilar.
Linfócitos recirculantes interagem com as células da HEV e migram através delas, em um processo denominado emperipólese (penetração de um linfócito em outra célula e movimentos no interior desta).
Existem moléculas de adesão especializadas (camadas integrinas, seletinas, ou, mais genericamente, adesinas) na superfície dos linfócitos e das células endoteliais da HEV. Elas permitem “pontaria” seletiva e emigração de células para o interior de tecidos linfóides particulares, ou de tecidos no qual uma infecção esteja se processando. Alguns linfócitos apontam para tecidos linfóides associados ao intestino (GALT) e outros para diferentes tecidos linfóides associados a mucosas (MALT).
As integrinas são compostas de dois peptídeos: o alfa, que existe sob pelo menos 15 variedades, e o beta, que existe sob sete ou mais formas. Essa heterogeneidade permite as diferentes integrinas ligarem-se a varias moléculas diferentes nas paredes dos vasos sanguíneos, incluindo as moléculas de adesão intercelular 1 e 2 (ICAM 1 e ICAM 2), a moléculas de adesão vascular (V-CAM), o colágeno e o fibrinogênio.
As seletinas atuam como integrinas, mas se ligam a moléculas diferentes, especialmente carboidratos e mucinas nas paredes dos vasos sanguíneos.
1 a 2% do banco de linfócitos disponível recircula a cada hora, fornecendo, assim, uma ampla oportunidade de encontrar moléculas estranhas.
Há duas facetas linfocíticas principais do sistema de resposta imune – o sistema de células T (tímicas) e o sistema de células B (bursais).
O sistema de células T controla o ramo mediado por células (celular) do sistema imune.
As células imunocompetentes produzidas no timo são chamadas Linfócitos T (células T). As células T vivem por meses ou anos.
As células epiteliais do timo produzem hormônios tímicos solúveis, pequenos peptídeos que regulam a diferenciação e a maturação das células T. os hormônios tímicos incluem a timosina, a timopoetina e o fator humoral tímico.
Tanto a seleção positiva quanto a negativa de células T ocorre no timo. As células T que reconhecem antígenos próprios são eliminadas (seleção negativa) para evitar reações auto-imunes autodestrutivas posteriores. Essas células morrem através do processo denominado apoptose, um evento programado no quais os passos que levam a morte celular ocorre em uma ordem ajustada. As células T que reconhecem marcadores de MHC próprios são expandidas (seleção positiva), porque elas serão necessárias para respostas subseqüentes a antígenos que exigem associação com proteínas de MHC.
A seleção de células T com marcadores de CD específicos também ocorrem no Timo.
O sistema de células B controla o ramo humoral (de anticorpo) do sistema imune.
A descoberta da necessidade de células B no braço imunoglobulínico do sistema imune resultou da observação de que um órgão linfóide de galinhas conhecido como bursa de Fabricius desempenhava um papel na produção de anticorpos circulantes. As células imunocompetentes que se desenvolvem na bursa são chamadas linfócitos B (células B). A maioria das células B tem um tempo de vida mais curto do que as células T, e sobrevive por apenas cinco a sete dias.
Os mamíferos não possuem uma bursa, mas tem um equivalente funcional na medula óssea.
Um terceiro grupo de células linfóides, as células NK, também são derivadas da célula tronco linfocíticas. Essas células são habilitadas em sua primeira exposição para eliminar célula estranhas (não próprias) e células do hospedeiro (próprias) que expressam antígenos de agentes infecciosos em sua superfície.
Os linfonodos e o baço mostram uma divisão anatômica entre os dois ramos do sistema imune.
As regiões células B dependentes dos linfonodos são os locais de produção de anticorpos. Esses locais anatômicos (folículos) são encontrados na área cortical dos linfonodos. Os folículos primários contem linfócitos B pequenos, enquanto os folículos secundários, que se desenvolvem após estimulação antigênica, contem muitos linfócitos grandes, em processo de divisão, e plasmócitos.
As regiões timo dependentes dos linfonodos são as áreas paracorticais, também denominadas região justamedular.
Baço. As células B estão localizadas na polpa branca do baço. As células T envolvem as artérias trabeculares antes da entrada desses vasos nessa região.
Características Gerais das Células T
Marcadores de superfície das células 
As moléculas na membrana da célula T, que funcionam na aceitação do epítopo, são as proteínas CD (antígeno de superfície de diferenciação) e os receptores de células T (TCR) para antígeno.
Antígenos CD (grupo de diferenciação). À medida que um timócito amadurece, ele adquire certos antígenos CD em sua membrana e perdem outros, finalmente permitindo uma identificação de subgrupos de células T pela

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